當胎兒由于胎盤(pán)的營(yíng)養和氧氣供應不足而無(wú)法正常生長(cháng)時(shí)，就會(huì )發(fā)生胎兒生長(cháng)受限（FGR）。出生時(shí)患有FGR的兒童面臨終生不良神經(jīng)發(fā)育結果的高風(fēng)險，例如腦癱、行為問(wèn)題以及學(xué)習和注意力困難。不幸的是，沒(méi)有治療方法可以保護FGR新生兒免受這些不良神經(jīng)系統結果的影響。FGR新生兒大腦中普遍存在慢性炎癥和血管破壞，因此針對性治療可能是神經(jīng)保護的關(guān)鍵。通過(guò)干細胞療法進(jìn)行組織修復和再生已成為針對面臨神經(jīng)損傷和長(cháng)期殘疾風(fēng)險的FGR嬰兒的潛在臨床干預措施。

這篇綜述討論了用于治療神經(jīng)系統疾病的干細胞療法的研究進(jìn)展，以及如何將其擴展用于FGR新生兒。將重點(diǎn)介紹在FGR動(dòng)物模型中使用干細胞療法的領(lǐng)先臨床前研究，以及開(kāi)發(fā)未來(lái)臨床試驗需要采取的近期步驟。

胎兒生長(cháng)受限的原因

FGR的病因很復雜，病理生理過(guò)程的表現有幾個(gè)潛在的來(lái)源，包括母體（高血壓、子癇前期、營(yíng)養不良）、胎盤(pán)（導致氧化應激的胎盤(pán)功能障礙）、胎兒（多胎妊娠、染色體異常）和遺傳。胎盤(pán)功能受損可導致胎兒長(cháng)期缺氧、供氧不足或母體激素向胎兒循環(huán)的異常轉移。這些對胎兒的生長(cháng)和發(fā)展具有重要影響。

FGR可大致分為兩類(lèi)：早發(fā)型，發(fā)生在受孕后32周之前（對稱(chēng)FGR）；晚發(fā)型，發(fā)生在妊娠晚期（不對稱(chēng)FGR）。胎兒循環(huán)再分配與遲發(fā)性FGR相關(guān)，并且是與外周器官相比，組合心室輸出優(yōu)先重新分配到大腦和心臟的結果。這種“大腦保留”效應，稱(chēng)為不對稱(chēng)FGR，是最常見(jiàn)的生長(cháng)受限形式，影響所有FGR嬰兒的70%-80%。早發(fā)型或對稱(chēng)性FGR的特點(diǎn)是整個(gè)妊娠期整體生長(cháng)受限，占FGR胎兒的20%-25%。

大腦保留被認為是FGR情況下的一種保護機制，但它并不能完全保護大腦免受與FGR相關(guān)的不良神經(jīng)結果的影響。然而，最近的證據對這一理論提出了質(zhì)疑，多項研究表明，不對稱(chēng)FGR嬰兒的神經(jīng)發(fā)育結果比對稱(chēng)FGR新生兒更差。雖然FGR新生兒的腦損傷嚴重程度各不相同，顯然這些嬰兒仍然迫切需要神經(jīng)保護。

傳統療法干預目前受到限制

隨著(zhù)FGR胎兒相關(guān)妊娠臨床管理的改善，整體醫療護理提高了FGR新生兒的存活率。然而，伴隨著(zhù)生存率提高的是更大的殘疾負擔、長(cháng)期醫療護理以及與FGR相關(guān)的必要支持的普遍增加。這些神經(jīng)系統疾病的治療范圍在很大程度上受到限制，但在過(guò)去十年中，干細胞療法因其在治療和逆轉神經(jīng)系統疾病方面的潛力而引起了人們的興趣。干細胞/祖細胞表現出獨特的功能特征，使其對未來(lái)的臨床治療具有吸引力，例如通過(guò)增強受損組織周?chē)姆只驮鲋衬芰亩寗?dòng)修復，以及通過(guò)發(fā)揮有效的旁分泌免疫調節作用，潛在地擴散慢性炎癥。

最近的研究表明，移植的干細胞具有遷移到受損區域的先天能力，并在帕金森病、阿爾茨海默病 (AD)、脊髓損傷、腦癱和缺血性中風(fēng)模型中承擔神經(jīng)元的功能。

截至今日，已有超過(guò)230項使用干細胞方法治療神經(jīng)系統疾病的臨床研究已注冊 (Clinicaltrials.gov)。雖然迄今為止尚未開(kāi)展干細胞應用的FGR新生兒臨床試驗，但臨床前試驗正在不斷涌現。在這篇綜述中，我們將討論目前針對FGR新生兒的可用臨床療法，并報告用于治療FGR的臨床前組織再生干細胞療法的進(jìn)展。

如何保護FGR大腦？

針對炎癥和神經(jīng)血管單元來(lái)保護FGR大腦

為了實(shí)現這些未來(lái)的研究，確定FGR新生兒腦損傷的治療目標機制非常重要。最近的動(dòng)物研究揭示了介導FGR新生兒大腦細胞損傷的多種機制（圖1）。這些包括興奮毒性、氧化應激、壞死和凋亡變性、神經(jīng)炎癥和血腦屏障（BBB）破壞。神經(jīng)炎癥正在成為介導FGR中大腦異常發(fā)育的關(guān)鍵機制之一，涵蓋許多過(guò)程，包括小膠質(zhì)細胞數量增加、星形膠質(zhì)細胞增生、促炎細胞因子產(chǎn)生增加、抗炎細胞因子產(chǎn)生減少、趨化因子釋放和白細胞浸潤。最近的一項人體研究表明，有證據表明炎癥事件與FGR嬰兒異常神經(jīng)系統結果相關(guān)。FGR新生兒在2周齡時(shí)血液中促炎細胞因子升高，這一發(fā)現與2歲時(shí)的不良神經(jīng)發(fā)育結果相關(guān)。

最近的研究還使用實(shí)驗模型（包括嚙齒動(dòng)物、綿羊和豬）證明了炎癥在FGR中的作用。FGR新生兒的大腦在出生后第1天就出現明顯的促炎癥狀態(tài)，在自發(fā)性FGR的臨床前豬模型中，這種狀態(tài)至少持續到第4天。這種促炎癥狀態(tài)不利于FGR大腦中神經(jīng)元和白質(zhì)的發(fā)育。動(dòng)物研究表明，在某些大腦區域（例如頂葉皮層）普遍存在炎癥的地方，FGR新生兒大腦中成熟和未成熟的神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞群都會(huì )受到負面影響，導致細胞破壞和損失，以及神經(jīng)元上促炎細胞因子表達的增加。進(jìn)一步的研究表明，針對炎癥通路的治療（如布洛芬和褪黑素）可減輕大型動(dòng)物模型中與FGR相關(guān)的神經(jīng)病理學(xué)，但還需要進(jìn)行長(cháng)期的安全性和有效性研究。這些研究強調了針對出生后炎癥的潛力，從而減少或消除FGR新生兒持續的神經(jīng)發(fā)育問(wèn)題。

炎癥可能是導致神經(jīng)病理情況下神經(jīng)血管單元（NVU）功能障礙的關(guān)鍵介質(zhì)。NVU是中樞神經(jīng)系統的一個(gè)多細胞區，是大腦與血液（BBB）之間的屏障。組成NVU的細胞包括血管內皮細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞（星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞）、神經(jīng)元、周細胞和基底膜。NVU在保護大腦免受有毒物質(zhì)進(jìn)入方面起著(zhù)至關(guān)重要的作用，而有毒物質(zhì)會(huì )對大腦產(chǎn)生長(cháng)期的病理影響。在FGR新生兒的大腦中，內皮細胞數量明顯減少，星形膠質(zhì)細胞末梢與血管之間的相互作用消失。使用抗炎藥物（布洛芬、褪黑素）治療不僅可減輕炎癥反應，還可減少NVU破壞，使神經(jīng)膠質(zhì)血管相互作用正?；?，這表明大腦微環(huán)境是健康的。這些研究表明，FGR中NVU的破壞可能會(huì )加劇早期神經(jīng)炎癥反應，因此早期針對炎癥通路和NVU的治療方法可能會(huì )保護FGR新生兒。

干細胞治療神經(jīng)系統疾病

在過(guò)去的二十年中，對體內存在的干細胞群的生物學(xué)認識顯著(zhù)增加。在此期間，已在治療神經(jīng)系統疾病的背景下鑒定了幾種干細胞群，例如源自胚胎干細胞 (ESC) 和誘導多能干細胞 (iPSC) 編程的干細胞群。這包括神經(jīng)干細胞（NSC）。間充質(zhì)干細胞（MSC）、羊膜上皮細胞（AEC）和內皮祖細胞（EPC）也在神經(jīng)系統疾病治療中進(jìn)行了研究。這些群體已成功從胎兒（胎盤(pán)、臍帶血[UCB]）和成人（脂肪、牙髓、骨髓、腦）組織中分離出來(lái)。此外，Yamanaka等人的iPSC的出現和開(kāi)發(fā)為干細胞作為研究神經(jīng)元穩態(tài)和神經(jīng)疾病發(fā)展的遺傳基礎的代理奠定了基礎，同時(shí)也引起了人們對干細胞在臨床組織修復和再生治療中潛在大規模應用的興趣。

迄今為止，這些干細胞治療的臨床前和臨床應用旨在通過(guò)使用神經(jīng)干細胞重新增殖星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞來(lái)修復神經(jīng)損傷，通過(guò)驅動(dòng)血管生成/血管生成來(lái)恢復EPC的血流，并通過(guò)MSC和AEC的有效免疫調節和旁分泌作用消除慢性炎癥。

干細胞技術(shù)與FGR的臨床試驗

目前還沒(méi)有臨床試驗研究干細胞治療對FGR新生兒神經(jīng)保護的潛力。不過(guò)，目前有幾項注冊的試驗與鄰近的新生兒神經(jīng)發(fā)育和心血管疾病有關(guān)，如HIE和早產(chǎn)新生兒。此外，對23名HIE新生兒進(jìn)行的自體UCB細胞I期臨床試驗（NCT00593242）結果顯示，嬰兒存活率提高，神經(jīng)發(fā)育結果改善，存活期長(cháng)達1歲。此外，HIE通常在出生時(shí)急性發(fā)作，與FGR嬰兒出生前后的慢性腦重塑形成鮮明對比。

FGR臨床前試驗中的干細胞遞送

除了缺乏FGR嬰兒的臨床試驗外，臨床前動(dòng)物模型研究也有限，迄今為止發(fā)表的研究?jì)H有3篇（表1）。這些研究，包括FGR大鼠模型和2項大型動(dòng)物研究，顯示出有希望的神經(jīng)保護結果，報告了大腦干細胞治療后的多區室益處。

干細胞移植治療FGR的時(shí)機和方法

雖然FGR是一種慢性疾病，但它并不是全面缺血，隨著(zhù)時(shí)間的推移，區域腦血流的 分布會(huì )出現差異，導致從妊娠27周開(kāi)始的不良腦事件，并在產(chǎn)后持續存在。這一時(shí)期由于腦血管脆弱，NVU極易受損，但神經(jīng)系統可塑性強，膠質(zhì)細胞和NSC細胞增殖 ，突觸生成旺盛，髓鞘化加速。

例如，目前正在研究宮內臍靜脈輸送間充質(zhì)干細胞，以治療先天性疾病。然而，如上所述，FGR早產(chǎn)兒檢測能力有限，這表明要滿(mǎn)足目前的臨床能力，產(chǎn)后干細胞療法仍是最容易獲得的方法。但這并非沒(méi)有益處，因為研究表明，子宮內生長(cháng)過(guò)程的改變可在產(chǎn)后進(jìn)行修正，改善FGR的結果，許多神經(jīng)可塑性可維持至出生后2年，包括NVU的早產(chǎn)。無(wú)論如何，對FGR胎兒、新生兒和嬰兒的炎癥事件和NVU破壞的時(shí)空剖析將為最佳治療時(shí)機提供明確信息。

臨床FGR治療開(kāi)發(fā)中的另一個(gè)考慮因素是干細胞輸送方法。目前還沒(méi)有研究直接比較臨床前FGR或嬰兒神經(jīng)系統疾病的分娩方法，靜脈 (IV) 分娩目前被認為是最有利的，因為其侵入性低且治療新生兒FGR結果顯示有效。然而，對于新生兒模型中系統干細胞遞送的脫靶歸巢和隔離的研究很少。這是值得關(guān)注的，因為靜脈注射與周?chē)鞴賲R集相關(guān)，例如在肺部，導致神經(jīng)功效降低，并可能與肺部并發(fā)癥相關(guān)。干細胞遞送的其他方法包括高度靶向的腦實(shí)質(zhì)內遞送，該方法已使用MSC成功治療了小鼠新生兒缺氧缺血性腦損傷，以及鼻內遞送，該方法是微創(chuàng )的，并且由于良好的新生大鼠HIE和中風(fēng)結局而近年來(lái)受到歡迎。

結論

總之，FGR引起的神經(jīng)功能損傷是一種慢性疾病，會(huì )導致嚴重的長(cháng)期損傷，目前幾乎沒(méi)有治療方法。隨著(zhù)我們對干細胞群生物學(xué)的了解不斷加深，再加上在神經(jīng)元和血管結構再生以及減少炎癥方面令人鼓舞且成功的臨床前研究的進(jìn)展，用于出生后不久的FGR新生兒的細胞療法的進(jìn)展無(wú)疑值得進(jìn)一步研究。

從現有證據來(lái)看，神經(jīng)干細胞作為FGR的神經(jīng)保護劑提供了最大的潛力，甚至可能刺激對其他炎癥和NVU神經(jīng)系統疾病的多細胞方法的進(jìn)一步研究。

參考資料：Kirat Chand and others, Stem Cell Therapy for Neuroprotection in the Growth-Restricted Newborn, Stem Cells Translational Medicine, Volume 11, Issue 4, April 2022, Pages 372–382, https://doi.org/10.1093/stcltm/szac005

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