近年來(lái)，間充質(zhì)干細胞（MSCs）在臨床應用中備受關(guān)注。研究表明，MSCs及其衍生物可作為良好的藥物遞送載體，將治療性成分精準輸送至病灶區域。目前，MSCs已被廣泛應用于神經(jīng)分化、炎癥調控以及多種腫瘤模型的治療研究中，包括黑色素瘤、結腸癌、胰腺癌、乳腺癌和肝細胞癌等疾病領(lǐng)域。

嵌合抗原受體（CAR）技術(shù)已在T細胞、自然殺傷細胞、樹(shù)突狀細胞和巨噬細胞等多種免疫細胞中廣泛應用。盡管CAR療法展現出顯著(zhù)療效，但仍面臨細胞持久性不足、細胞因子釋放綜合征以及細胞功能障礙等挑戰。

值得關(guān)注的是，最新研究發(fā)現MSCs能夠有效增強CAR療法的功能，并有助于克服上述局限性，從而提高細胞治療的整體效果。例如，Sirpilla團隊開(kāi)發(fā)了靶向E-鈣粘蛋白的CAR-MSCs，在增強炎癥部位免疫抑制效果的同時(shí)，成功保持了干細胞的表型特性和實(shí)驗安全性。另一項由Aliperta等人開(kāi)展的研究則利用MSCs作為生物反應器，持續產(chǎn)生抗CD33-抗CD3雙特異性抗體，成功將T細胞導向CD33陽(yáng)性的白血病細胞，顯示出更強的腫瘤殺傷能力。

間充質(zhì)干細胞治療新策略：藥物遞送、腫瘤治療、免疫調節與臨床轉化的應用前景

近期，國內學(xué)者在《Sec. Immunological Tolerance and Regulation》發(fā)表的一篇系統性綜述，全面探討了MSCs及其衍生物在藥物遞送、腫瘤治療、免疫調節和組織再生等領(lǐng)域的研究進(jìn)展，同時(shí)分析了當前干細胞治療面臨的局限性與臨床轉化挑戰，為未來(lái)研究方向提供了重要參考。^[1]

一、MSCs起源和與優(yōu)勢

20世紀70年代，Friedenstein等首先將MSCs鑒定為骨髓中紡錘形、貼壁的非造血干細胞。 根據國際細胞與基因治療學(xué)會(huì )（ISCT）資料，流式細胞術(shù)檢測MSCs時(shí)，發(fā)現CD105、CD90、CD73的表達率超過(guò)95%，CD45、CD34的表達率低于5%，同時(shí)滿(mǎn)足塑料粘附的標準培養條件，且具有向成骨細胞、脂肪細胞和成軟骨細胞分化的潛力，則可認為所獲得的樣品為MSCs。

MSCs療法關(guān)鍵優(yōu)勢是它能夠優(yōu)先歸巢到受損組織，這一特性在組織再生中非常重要，這反映了干細胞和祖細胞募集和歸巢到需要修復的受損組織能力。與白細胞遷移到炎癥部位的過(guò)程不同，MSCs歸巢分為非系統性歸巢和系統性歸巢。非系統歸巢是指MSCs局部移植到受損部位，而系統歸巢是指MSCs在受損組織釋放的歸巢促進(jìn)因子的引導下，通過(guò)血管內皮細胞遷移到靶組織（圖1）。

二、MSCs作為藥物遞送載體

目前MSCs療法已成為抗腫瘤治療和組織再生的一個(gè)突出領(lǐng)域，它的臨床應用潛力已擴展到全身性疾病，如移植物抗宿主病(GVHD)、紅斑狼瘡、心肌梗塞、中風(fēng)、自閉癥、多發(fā)性硬化癥、肝硬化、糖尿病、肺損傷和癌癥等（圖2）。

1.腫瘤治療：癌癥是世界范圍內一個(gè)主要公共衛生問(wèn)題，嚴重威脅著(zhù)人類(lèi)健康，大量研究一致表明MSCs參與癌癥的發(fā)生、發(fā)展、進(jìn)展和轉移。此外，研究證實(shí)了MSCs免疫調節特性及其選擇性遷移到炎癥和腫瘤部位的能力，使其成為靶向遞送抗腫瘤治療有前途的載體。

作為抗腫瘤藥物載體，MSCs可以進(jìn)行基因工程改造，以表達或分泌多種抑制癌癥生長(cháng)和進(jìn)展的治療劑，這些藥物包括治療性蛋白質(zhì)、自殺基因和溶瘤病毒，細胞因子和生長(cháng)因子已被確定為腫瘤發(fā)展中的關(guān)鍵調節因子，因此，基于細胞因子和生長(cháng)因子的治療性蛋白質(zhì)阻礙腫瘤生長(cháng)或作為促腫瘤因子的抑制劑已成為潛在的抗腫瘤藥物。

此外，MSCs還被設計為分泌自殺基因，將無(wú)毒試劑轉化為有毒抗腫瘤藥物，通過(guò)基因導向的酶前藥療法，可以利用細菌和酵母胞嘧啶脫氨酶(CD)的酶活性將毒性較小的底物5-氟胞嘧啶(5-FC)轉化為5-FU，來(lái)規避5-FU的全身毒性。

2.免疫調節：迄今為止，MSCs已通過(guò)直接細胞間接觸和可溶性因子的旁分泌表現出免疫調節作用，包括調節淋巴細胞增殖、抑制樹(shù)突狀細胞活化、調節B細胞增殖和功能、誘導調節性T細胞增殖和抑制自然殺傷細胞活化。

在體外，MSCs已被證明可以通過(guò)上調細胞間粘附分子-1（ICAM-1）和血管細胞粘附分子-1 （VCAM-1）來(lái)抑制幼稚和記憶T細胞與抗原呈遞細胞的通訊，ICAM-1是T細胞活化和白細胞募集到炎癥部位的關(guān)鍵。此外，表達Toll樣受體3和Toll樣受體4的MSCs也已被證明在感染存在的情況下可以恢復有效的T細胞反應。

多項研究發(fā)現，用缺氧和免疫調節因子預處理的MSCs，可以通過(guò)增加旁分泌效應和抗氧化活性以及在急性腎損傷和博來(lái)霉素誘導的肺纖維化中觀(guān)察到血管生成因子分泌來(lái)增加其生存潛力和療效。

3.纖維化疾?。?/strong>器官纖維化的原因之一是成纖維細胞的可塑性，研究表明，脂肪細胞和脂肪樣細胞在肺、肝和皮膚纖維化的發(fā)展過(guò)程中轉化為分泌膠原蛋白的肌成纖維細胞，肌成纖維細胞是參與纖維化的原代細胞，它們的激活可由多種機制觸發(fā)，包括來(lái)自巨噬細胞和淋巴細胞的旁分泌信號或來(lái)自肌成纖維細胞本身的自分泌信號。

Schermulty等在纖維化發(fā)展過(guò)程中，發(fā)現形成的基因工程肌成纖維細胞在肺中再生成脂肪樣細胞和脂肪細胞。鑒于MSCs的多向分化潛力，研究MSCs衍生的肌成纖維細胞可能為未來(lái)抗纖維化疾病治療提供有價(jià)值的提示。    

三、MSCs衍生物作為藥物遞送載體

載藥和基因修飾的MSCs可以將藥物和治療性細胞因子輸送到損傷或炎癥部位，因此可用于再生和抗腫瘤治療。從細胞衍生的肽修飾到基于細胞的藥物遞送系統，基因工程和仿生學(xué)提供了一種納米顆粒的新策略，是藥物治療的有吸引力的候選者。在這里，我們總結了一些關(guān)于MSCs及其衍生物在疾病治療中的應用研究（表1）。

四、MSCs臨床轉化挑戰

MSCs作為一種細胞療法應用最為廣泛，與其它細胞療法不同，MSCs的治療效果不僅依賴(lài)于細胞與細胞的接觸，而且可能存在打了就跑的機制。細胞與細胞之間的接觸是通過(guò)與相鄰或附近細胞形成間隙連接或隧道納米管來(lái)實(shí)現，從而允許小分子、肽和細胞器的轉移。

Bahr等檢查了18名接受人類(lèi)白細胞抗原不匹配的MSCs移植患者尸檢材料，發(fā)現長(cháng)期移植的MSCs似乎只有非常低的水平，這可能是由于接受者免疫系統的排斥，或靜脈移植后無(wú)法存活。因此，他們提出，MSCs似乎是通過(guò)“肇事逃逸”機制來(lái)調節其功能，而不是通過(guò)持續植入受損組織。

雖然MSCs通過(guò)短暫的“打了就跑”機制發(fā)揮治療功能，但保護MSCs免受免疫檢測并延長(cháng)其在體內的持續時(shí)間可能會(huì )改善臨床結果并防止患者對供體抗原過(guò)敏。因此，MSCs以旁分泌方式分泌可溶性細胞因子、生長(cháng)因子、激素和miRNA。

截至目前，全球已有數十種MSCs療法獲得批準，Alofisel是歐盟批準的第一個(gè)同種異體干細胞療法。盡管一些MSCs療法取得了成功，但仍然存在一些因素可能導致臨床結果不理想，例如MSCs產(chǎn)品質(zhì)量、管理和宿主等因素。

研究表明，冷凍保存的MSCs抑制免疫抑制和T細胞增殖的能力下降。據Hofmann等報道，在局部施用MSCs治療幾個(gè)小時(shí)后，只有不到5%的注射細胞保留在注射部位。因此，為了提高治療效果，應進(jìn)一步加強MSCs的保留和存活。

總 結：在這篇綜述中，我們分析了MSCs治療現狀以及臨床治療轉化應用面臨的挑戰，發(fā)現各種生物、生化和生物物理因素通過(guò)細胞、細胞外基質(zhì)和體外和體內生物活性因子之間的相互作用均會(huì )影響MSCs存活和歸巢能力。因此，通過(guò)調節上述因素來(lái)減少細胞損傷，提高M(jìn)SCs存活率，增加MSCs歸巢能力，提高M(jìn)SCs植入效率。

對于MSCs大規模臨床生產(chǎn)和使用，重要的是規范和優(yōu)化細胞來(lái)源和培養物價(jià)格調整，制定更詳細和準確的鑒定標準，明確生物學(xué)機制，并制定MSCs來(lái)源和組合的標準化計劃，根據不同類(lèi)型的疾病來(lái)選用生物材料，使MSCs盡快臨床轉化。

參考資料：

[1]Ruiyan Mei, Zhuo Wan, Cheng Yang, Xiangjing Shen,Ronglin Wang, Haihua Zhang, Rui Yang, Junqiang Li,Yang Song and Haichuan Su.Advances and clinical?challenges of mesenchymal stem cell therapy.DOI 10.3389/fimmu.2024.1421854.

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