脊髓損傷（SCI）仍然是一種致殘性神經(jīng)系統疾病，有效的治療選擇有限。人誘導多能干細胞衍生的神經(jīng)干/祖細胞（hiPSC-NS/PCs）通過(guò)實(shí)現神經(jīng)替代、促進(jìn)髓鞘再生和調節受損微環(huán)境，提供了一種極具前景的再生策略。臨床前模型的研究進(jìn)展，以及首個(gè)基于hiPSC的SCI治療臨床試驗的啟動(dòng)，進(jìn)一步增強了該方法的轉化應用潛力。

多能干細胞來(lái)源的神經(jīng)干/祖細胞療法治療脊髓損傷：臨床進(jìn)展和轉化展望

2026年1月9號，知名期刊雜志《Stem Cells Translational Medicine》發(fā)表了一篇“人誘導多能干細胞衍生的神經(jīng)干/祖細胞療法治療脊髓損傷：臨床前進(jìn)展和轉化展望”的研究綜述[1]。

該研究綜述主要綜述了神經(jīng)干細胞移植治療脊髓損傷的生物學(xué)特性、作用機制以及臨床前和臨床研究的最新進(jìn)展。此外，我們還探討了該技術(shù)在臨床應用方面的未來(lái)前景和挑戰。

總而言之，這些研究成果凸顯了基于hiPSC的再生醫學(xué)在脊髓損傷治療領(lǐng)域具有多樣化、創(chuàng )新性和轉化應用潛力。

脊髓損傷的流行病學(xué)和治療挑戰

脊髓損傷（SCI）的流行病學(xué)呈現出全球性負擔重、病因多樣化的特點(diǎn)。全球有超過(guò)1500萬(wàn)患者，其中創(chuàng )傷性損傷（如交通事故、跌倒、運動(dòng)損傷和暴力）是主要原因。值得注意的是，隨著(zhù)人口老齡化加劇，非創(chuàng )傷性病因（如退行性脊柱疾病、腫瘤和血管病變）的貢獻日益顯著(zhù)，老年人因輕微跌倒導致頸椎損傷的病例尤為常見(jiàn)。

這使得SCI不僅是突發(fā)性的災難性事件，也成為與年齡相關(guān)的重要健康問(wèn)題，給患者家庭和社會(huì )帶來(lái)沉重的長(cháng)期照護及經(jīng)濟負擔。

在治療方面，脊髓損傷面臨的根本性挑戰在于中樞神經(jīng)系統的內在修復能力極弱。原發(fā)性損傷會(huì )引發(fā)一系列復雜的繼發(fā)性病理級聯(lián)反應（如炎癥、缺血、膠質(zhì)瘢痕形成），進(jìn)一步阻礙神經(jīng)再生。

當前的標準臨床治療以手術(shù)減壓、康復訓練和癥狀管理為主，雖能改善部分功能并預防并發(fā)癥，但無(wú)法實(shí)現神經(jīng)結構的真正重建與功能的完全恢復。

因此，治療的核心挑戰是如何有效促進(jìn)軸突再生、重建神經(jīng)連接、并恢復喪失的感覺(jué)、運動(dòng)與自主神經(jīng)功能。正是在此背景下，基于干細胞的再生醫學(xué)，尤其是hiPSC技術(shù)，為突破這一治療瓶頸帶來(lái)了新的希望。

干細胞和誘導多能干細胞療法在脊髓損傷治療中的潛力

除了原發(fā)性損傷造成的神經(jīng)組織不可逆破壞外，脊髓損傷還涉及炎癥、軸突變性、脫髓鞘和膠質(zhì)瘢痕形成等繼發(fā)性過(guò)程。這些病理變化顯著(zhù)阻礙了神經(jīng)回路的重建，使得自發(fā)性功能恢復極其有限。目前的標準治療旨在通過(guò)康復治療限制損傷進(jìn)展并促進(jìn)代償性功能恢復。然而，目前尚無(wú)任何療法能夠再生或修復受損的神經(jīng)組織本身。

在此背景下，基于干細胞的療法已成為再生醫學(xué)領(lǐng)域一種極具前景的方法。干細胞具有自我更新和多向分化潛能，有望在損傷部位進(jìn)行細胞替代、重建神經(jīng)回路、促進(jìn)髓鞘再生、提供神經(jīng)保護并調節炎癥反應。

近年來(lái)，誘導多能干細胞（iPSC）技術(shù)的出現加速了這項研究，它提供了一種符合倫理且免疫學(xué)上安全的細胞來(lái)源，可以無(wú)限擴增。iPSC可由患者自身的體細胞生成，這為個(gè)性化醫療提供了重要優(yōu)勢。因此，干細胞療法——特別是使用iPSC的療法——作為脊髓損傷（SCI）的潛在基礎治療方法，已引起越來(lái)越多的關(guān)注，其基礎研究和臨床前研究正在全球范圍內積極推進(jìn)，以期最終應用于臨床。

不同來(lái)源神經(jīng)干/祖細胞的特性與臨床應用

在眾多干細胞類(lèi)型中，神經(jīng)干/祖細胞（NS/PCs）因其能分化為所有中樞神經(jīng)系統譜系細胞并對局部微環(huán)境具有良好的響應性，而在脊髓損傷治療中備受關(guān)注。根據來(lái)源不同，主要可分為人胎兒組織來(lái)源、人胚胎干細胞（hESC）來(lái)源以及人誘導多能干細胞（hiPSC）來(lái)源的NS/PCs，它們各具特色，臨床轉化程度也不盡相同。

01.人類(lèi)胎兒來(lái)源的神經(jīng)干細胞/祖細胞

人胎兒來(lái)源的神經(jīng)干細胞/祖細胞（NS/PCs）在脊髓損傷治療中顯示出明確的治療潛力。這些細胞源自發(fā)育中的人體中樞神經(jīng)系統，具有內在的強大神經(jīng)發(fā)生與分化能力，能夠較好地適應宿主的損傷環(huán)境。

臨床前動(dòng)物實(shí)驗證實(shí)，移植后可促進(jìn)神經(jīng)回路重建和運動(dòng)功能恢復。更關(guān)鍵的是，以NSI-566細胞系為代表的首次人體臨床試驗（I/II期）初步驗證了其安全性與可行性，患者耐受性良好，且長(cháng)期隨訪(fǎng)報告了運動(dòng)和感覺(jué)功能的持續改善以及電生理學(xué)證據，為這類(lèi)細胞的治療有效性提供了初步的臨床數據支持。

然而，關(guān)于使用人類(lèi)胎兒組織、供體依賴(lài)性和細胞供應不穩定的倫理問(wèn)題仍然是臨床應用中的重大限制，對廣泛采用作為一種普遍的治療策略構成了挑戰。

02.人類(lèi)胚胎干細胞衍生的少突膠質(zhì)前體細胞

人胚胎干細胞來(lái)源的少突膠質(zhì)祖細胞（hESC-OPCs）在治療脊髓損傷方面展現出標準化的修復潛力與初步的臨床前景。hESC具備無(wú)限自我更新和高效分化為特定神經(jīng)譜系（如OPCs）的能力，這為生產(chǎn)均一、可規?；募毎a(chǎn)品奠定了基礎。臨床前研究證實(shí)，在亞急性損傷模型中移植hESC-OPCs能有效促進(jìn)髓鞘再生和運動(dòng)功能恢復。

基于這些結果，一項使用hESC來(lái)源的OPCs（LCTOPC1；曾用名 GRNOPC1和AST-OPC1）治療急性胸段SCI患者的首次人體試驗證實(shí)了其安全性和可行性。一項為期10年的隨訪(fǎng)研究報告稱(chēng)，未出現腫瘤形成、病灶增大或神經(jīng)功能惡化，支持hESC來(lái)源的OPC療法在人體中的長(cháng)期安全性。

基于這些發(fā)現，一項針對亞急性頸椎脊髓損傷（AIS-A，C4-C7）的I/IIa期臨床試驗評估了hESC衍生的少突膠質(zhì)前體細胞（OPC）。

2022年在一項針對亞急性頸髓損傷患者少突星細胞祖細胞的1/2a期劑量遞增的研究中，96%的受試者在一側或雙側至少恢復了一個(gè)運動(dòng)節段，32%的受試者恢復了兩個(gè)或更多節段的運動(dòng)功能，且未發(fā)生意外不良事件。然而，這種程度的改善可能部分反映了疾病的自然進(jìn)展或自發(fā)性恢復，因此應謹慎解讀其與細胞治療的因果關(guān)系。

此外，一項后續臨床試驗已于2025年啟動(dòng)，目前正在進(jìn)行中。該研究的結果將進(jìn)一步闡明這種方法的安全性和治療潛力。

綜合來(lái)看，hESC-OPCs療法是脊髓損傷再生治療領(lǐng)域一個(gè)經(jīng)過(guò)概念驗證的重要選項。其未來(lái)的發(fā)展取決于正在進(jìn)行的后續臨床試驗能否提供更確鑿的有效性證據，同時(shí)也依賴(lài)于在技術(shù)和監管層面解決其固有的倫理與免疫原性挑戰。在多種干細胞療法競相發(fā)展的格局中，hESC來(lái)源的細胞因其標準化生產(chǎn)的優(yōu)勢，將繼續作為一個(gè)關(guān)鍵的技術(shù)路徑被深入探索。

03.人誘導多能干細胞衍生的神經(jīng)干細胞/祖細胞

hiPSC-NS/PCs具有與hESCs相當的多能性，且倫理問(wèn)題較少。此外，由于它們可由患者自身的體細胞生成，因此在個(gè)體化醫療和降低免疫排斥風(fēng)險方面具有顯著(zhù)優(yōu)勢。然而，基因組不穩定性和非靶向分化問(wèn)題仍然令人擔憂(yōu)，需要密切監測。

目前，人們正在積極開(kāi)發(fā)降低致瘤風(fēng)險的策略，例如清除未分化細胞和對移植細胞進(jìn)行嚴格的質(zhì)量控制，基于hiPSC的脊髓損傷 (SCI) 治療的臨床應用也在穩步推進(jìn)。

2021年，在日本，首個(gè)使用供體來(lái)源的hiPSC-NS/PCs治療亞急性完全性SCI (AIS-A) 的臨床研究已經(jīng)開(kāi)展；該研究總結于圖1。在該試驗中，4名C3/4至T10損傷的患者在受傷后28天內接受了細胞移植。首例移植手術(shù)于2021年進(jìn)行，患者觀(guān)察期于2024年結束。

截至撰寫(xiě)本文時(shí)，該研究的詳細安全性和功能性結果尚未發(fā)表，因此未納入本次綜述。該試驗是hiPSC-NS/PCs移植治療脊髓損傷臨床應用的重要里程碑。未來(lái)的研究方向包括將該方法推廣至慢性脊髓損傷，并通過(guò)康復和藥物干預等聯(lián)合策略?xún)?yōu)化治療效果。

迄今為止報道的NS/PC和OPC移植治療SCI的主要臨床試驗已按細胞來(lái)源分類(lèi)（表1）。

hiPSC-NS/PCs移植治療脊髓損傷的作用機制

利用hiPSC-NS/PCs進(jìn)行移植療法被認為是脊髓損傷（SCI）的一種很有前景的基礎治療方法。我們的研究表明，移植的hiPSC-NS/PCs能夠存活，并可能有助于改善受損脊髓的功能和保護其組織，且在嚙齒動(dòng)物和非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物SCI模型中均未觀(guān)察到腫瘤形成（表2）。其治療機制主要歸因于以下三個(gè)方面。

hiPSC-NS/PCs移植治療脊髓損傷的核心機制之一，是通過(guò)直接分化為功能性神經(jīng)元并重建受損的神經(jīng)回路來(lái)實(shí)現功能恢復。移植的細胞能夠分化成各類(lèi)神經(jīng)元，并延伸長(cháng)距離軸突，與宿主的上下行神經(jīng)通路形成突觸連接。

關(guān)鍵的功能性證據來(lái)自化學(xué)遺傳學(xué)（如DREADD）和光遺傳學(xué)操控研究，這些實(shí)驗證實(shí)，人為抑制移植神經(jīng)元的活動(dòng)會(huì )導致已恢復的運動(dòng)功能暫時(shí)喪失，而激活其活動(dòng)則可增強突觸形成、防止組織萎縮并進(jìn)一步改善運動(dòng)功能。這表明移植物來(lái)源的神經(jīng)元已成功整合到宿主的中樞神經(jīng)系統網(wǎng)絡(luò )中，并主動(dòng)驅動(dòng)了行為學(xué)的改善。

其次，hiPSC-NS/PCs可通過(guò)分化為少突膠質(zhì)細胞，促進(jìn)脫髓鞘軸突的再髓鞘化，從而恢復神經(jīng)信號傳導速度與保真度。通過(guò)定向分化技術(shù)，可以制備出具有強烈膠質(zhì)分化傾向的細胞系，使其在移植后分化為成熟少突膠質(zhì)細胞的效率大幅提升。

這些新生的少突膠質(zhì)細胞能夠對宿主殘留的軸突進(jìn)行有效的重新包裹，這不僅有助于電生理傳導的恢復，還能促進(jìn)白質(zhì)結構的保留，為運動(dòng)功能恢復提供了重要的結構基礎。臨床前研究證實(shí)，這一過(guò)程能帶來(lái)顯著(zhù)的功能改善，且未觀(guān)察到致瘤性。

第三，移植的hiPSC-NS/PCs還通過(guò)強大的旁分泌作用，發(fā)揮神經(jīng)保護和調節損傷微環(huán)境的功能。即使細胞尚未完全分化，它們也能持續分泌多種神經(jīng)營(yíng)養因子（如BDNF、GDNF、NT-3）和細胞因子。這些因子具有減輕繼發(fā)性損傷、抑制有害炎癥、減少膠質(zhì)瘢痕過(guò)度形成以及支持宿主神經(jīng)元與軸突存活的多重益處。RNA測序分析表明，這種分泌譜會(huì )根據損傷環(huán)境動(dòng)態(tài)調整，顯示出高度的環(huán)境響應性和治療適應性，從而為神經(jīng)修復創(chuàng )造一個(gè)更有利的局部環(huán)境。

綜上所述，hiPSC-NS/PCs的治療作用并非依賴(lài)于單一機制，而是上述“細胞替代”、“髓鞘再生”和“營(yíng)養支持”三大核心機制的協(xié)同與整合。它們共同致力于從結構重建、功能連接和微環(huán)境調控多個(gè)層面修復受損的脊髓。未來(lái)研究的關(guān)鍵方向之一，正是通過(guò)優(yōu)化細胞產(chǎn)品或聯(lián)合治療策略，來(lái)協(xié)同增強這些內源性修復機制，以期在更廣泛的損傷類(lèi)型和時(shí)期中取得最優(yōu)療效。

治療時(shí)機與聯(lián)合策略：聚焦脊髓損傷亞急性期

最大化hiPSC-NS/PCs療效的關(guān)鍵因素之一是干預時(shí)機。急性期劇烈的炎癥反應和慢性期穩固的抑制性瘢痕環(huán)境，均不利于移植細胞的存活與整合。而亞急性期（損傷后數天至數周）提供了一個(gè)相對平衡的“治療窗口”，此時(shí)急性炎癥開(kāi)始消退，抑制性環(huán)境尚未完全固化，更利于移植物定植與功能發(fā)揮。這一理念已指導了如慶應義塾大學(xué)臨床試驗（jRCTa031190228）等轉化研究的設計。

為進(jìn)一步提升亞急性期治療效果，聯(lián)合策略日益受到重視。特別是，在2020年，一項近期臨床前研究在急性期給予重組人HGF，隨后在亞急性期移植hiPSC來(lái)源的神經(jīng)干細胞/祖細胞（hiPSC-NS/PCs）。

與單獨治療相比，這種序貫治療方案提高了移植細胞的存活率，促進(jìn)了髓鞘再生和神經(jīng)元再生，并帶來(lái)了更好的運動(dòng)功能恢復。這些發(fā)現表明，在這種情況下，HGF可能作為一種預處理策略，為亞急性期的后續移植創(chuàng )造更有利的微環(huán)境。

此外，對hiPSC-NS/PCs進(jìn)行基因工程改造，使其過(guò)表達突觸組織蛋白CPTX，從而主動(dòng)促進(jìn)移植神經(jīng)元與宿主回路間功能性突觸的形成。這些多模式聯(lián)合療法代表了未來(lái)優(yōu)化療效的重要趨勢。

hiPSC-NS/PCs治療的安全性控制

安全性與致瘤風(fēng)險是hiPSC療法臨床轉化的核心關(guān)切?？刂葡到y性風(fēng)險需要多管齊下：

首先，是源頭控制與分子干預。優(yōu)先選用經(jīng)過(guò)全面驗證的低風(fēng)險細胞系，并利用表觀(guān)遺傳學(xué)特征（如抑癌基因甲基化狀態(tài)）進(jìn)行篩選。在移植前，可采用γ-分泌酶抑制劑（GSI）等對細胞進(jìn)行短期預處理，通過(guò)抑制Notch信號通路來(lái)促進(jìn)其向神經(jīng)元分化、降低增殖潛能，從而從根源上減少致瘤風(fēng)險。

其次，是實(shí)施全流程嚴格質(zhì)控。建立涵蓋細胞生產(chǎn)全鏈條的質(zhì)量控制體系至關(guān)重要，包括利用流式細胞術(shù)確保未分化標志物（如OCT4）呈陰性、評估核型穩定性、以及驗證其定向分化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞的能力與比例。這套標準化流程是保證細胞產(chǎn)品一致性與安全性的操作基石。

通過(guò)綜合運用上述策略，可層層規避風(fēng)險。未來(lái)，建立長(cháng)期的移植后監測體系，將是持續評估安全性、贏(yíng)得臨床信任的關(guān)鍵。

面向慢性脊髓損傷的挑戰與臨床轉化瓶頸

盡管利用hiPSC-NS/PCs移植的治療策略在脊髓損傷的急性期和亞急性期取得了進(jìn)展，但慢性脊髓損傷（約占所有脊髓損傷病例的95%）的有效治療方法仍未得到充分開(kāi)發(fā)，構成了一項重大的臨床挑戰。在亞急性期，損傷微環(huán)境相對寬松，有利于移植物的存活、整合和安全性；而在慢性期，瘢痕、空洞和脫髓鞘會(huì )形成抑制性環(huán)境，限制功能恢復，并可能影響移植物的生物學(xué)行為（圖2）。

臨床前研究表明，在亞急性期進(jìn)行移植可顯著(zhù)提高功能恢復，而慢性期移植則受到抑制性微環(huán)境的限制。

為了應對這一臨床需求，美國已啟動(dòng)了使用胎兒腦或脊髓來(lái)源的神經(jīng)干細胞/祖細胞（NS/PCs）的臨床試驗。然而，胎兒組織來(lái)源的細胞存在倫理問(wèn)題且供應有限。因此，人誘導多能干細胞來(lái)源的神經(jīng)干細胞/祖細胞（hiPSC-NS/PCs）作為一種有前景的替代細胞來(lái)源脫穎而出，它不僅供應穩定，而且倫理限制也更少。

盡管如此，迄今為止的臨床前研究尚未證實(shí)單獨使用神經(jīng)干細胞/祖細胞移植治療脊髓損傷慢性期具有足夠的療效，這凸顯了開(kāi)發(fā)更有效、更可持續的治療策略的必要性。

此外，臨床轉化還面臨一系列實(shí)際挑戰：

其一，模型與臨床脫節。多數臨床前研究采用胸椎損傷模型，但臨床上頸椎損傷占主導，二者在神經(jīng)解剖復雜性與功能評估上差異巨大，加之物種差異，削弱了臨床前數據的預測價(jià)值。

其二，臨床試驗實(shí)施困難。包括患者功能評估受多種因素干擾、客觀(guān)生物標志物缺乏、尤其是慢性期患者招募困難等。

其三，產(chǎn)業(yè)化壁壘高。細胞產(chǎn)品的標準化、規?；a(chǎn)、嚴格的批次間質(zhì)控、復雜的冷鏈物流以及高昂的研發(fā)成本，構成了療法普及的最終障礙。目前，采用“現成”的HLA匹配異體hiPSC細胞庫被視作比個(gè)體化自體療法更可行的轉化路徑。

結論

綜上所述，基于hiPSC-NS/PCs的細胞療法為脊髓損傷的修復帶來(lái)了革命性希望，其多機制協(xié)同的治療作用在臨床前研究中得到證實(shí)，并已初步步入臨床驗證階段。當前的研究焦點(diǎn)正從亞急性期延伸至更具普遍性的慢性期損傷，同時(shí)積極探索聯(lián)合治療策略以?xún)?yōu)化療效。

然而，要實(shí)現廣泛臨床應用，仍必須成功應對長(cháng)期安全性驗證、客觀(guān)療效評價(jià)體系建立、臨床相關(guān)模型開(kāi)發(fā)以及產(chǎn)業(yè)化供應鏈構建等多重挑戰。持續而嚴謹的基礎與臨床研究，是支撐這一極具前景的再生療法最終惠及廣大患者的科學(xué)基石。

主要參考資料：[1]:Ryo Ogaki, Narihito Nagoshi, Hideyuki Okano, Masaya Nakamura, Human induced pluripotent stem cell-derived neural stem/progenitor cell therapy for spinal cord injury: preclinical advances and translational perspectives,?Stem Cells Translational Medicine, Volume 15, Issue 1, January 2026, szaf073,?https://doi.org/10.1093/stcltm/szaf073

免責說(shuō)明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀(guān)點(diǎn)，不構成任何臨床診斷建議！杭吉干細胞所發(fā)布的信息不能替代醫生或藥劑師的專(zhuān)業(yè)建議。如有版權等疑問(wèn)，請隨時(shí)聯(lián)系我。