2023年10月，意大利馬里奧·內格里藥理學(xué)研究所、愛(ài)爾蘭國立高威大學(xué)醫學(xué)院以及伯明翰伊麗莎白女王醫院聯(lián)合在國際期刊《美國腎臟病學(xué)會(huì )雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于《間充質(zhì)基質(zhì)細胞 (ORBCEL-M) 治療糖尿病腎病的安全性和初步療效：一項隨機臨床試驗 (NEPHSTROM)》的研究成果。

研究結果表明，在試驗中劑量最低的人群中，靜脈注射ORBCEL-M細胞療法具有安全性和耐受性。與接受安慰劑的患者相比，接受細胞療法的患者18個(gè)月內eGFR下降率明顯較低。

什么是糖尿病腎病？

糖尿病腎病是由糖尿病引起的慢性腎病，是糖尿病最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一。它是由于長(cháng)時(shí)間的血糖升高對腎臟的血管等造成的損傷，引起的腎病。

而2型糖尿病又占據了全世界糖尿病患者人數的95%。在其眾多并發(fā)癥中，糖尿病腎臟疾?。―KD）影響了約30%-40%的T2DM患者，并且是高收入國家中導致終末期腎?。‥SKD）并需要腎臟替代治療的主要原因之一，占比約為40%。

糖尿病腎病的主要危害包括有害物質(zhì)不能正常排出，而蛋白等有用的物質(zhì)被排出，病情進(jìn)展會(huì )導致嚴重的腎功能障礙或者是尿毒癥。在所有進(jìn)行透析的患者中約50%是糖尿病腎病患者。

盡管近年來(lái)醫學(xué)進(jìn)步顯著(zhù)延長(cháng)了DKD患者的生存期，但即便是在最佳代謝、血壓控制、脂質(zhì)管理和蛋白尿處理的情況下，患者仍然面臨著(zhù)較高的腎臟和心血管風(fēng)險。因此臨床上迫切需要找到一種干預糖尿病腎病安全有效的新方法。

什么是間充質(zhì)基質(zhì)細胞？

間充質(zhì)干細胞（MSCs）也被稱(chēng)為間充質(zhì)基質(zhì)干細胞，這兩個(gè)術(shù)語(yǔ)在文獻中經(jīng)?；Q使用。是一種多能干細胞，屬于干細胞的一種類(lèi)型。夠分化為成骨細胞、脂肪細胞和成軟骨細胞，由于其免疫調節潛力，也被用于細胞療法研究。

盡管干細胞最初是從骨髓細胞中分離得到的，但現已從脂肪組織、羊水、皮膚、牙髓、肌肉、胎盤(pán)和臍帶血以及臍帶中成功分離和擴增。值得注意的是，不同來(lái)源的間充質(zhì)干細胞在培養中顯示出相似的間充質(zhì)干細胞表面標志表達譜和相似的形態(tài)特征。

間充質(zhì)干細胞療法作為一種新興的治療策略，因其能夠傳遞或誘導產(chǎn)生多種介質(zhì)，從而對抗導致腎臟損傷的過(guò)程而受到關(guān)注。臨床前研究表明，MSCs可以在糖尿病及其腎病模型中通過(guò)局部與全身調節發(fā)揮腎臟保護作用。然而，盡管Packham等人在中度至重度CKD合并T2DM成人患者中的研究顯示了積極成果，這類(lèi)療法的臨床應用仍然有限。

基于上述背景，作為歐盟“地平線(xiàn)2020”項目的一部分，NEPHSTROM聯(lián)盟開(kāi)展了一項1b/2a期多中心、隨機、安慰劑對照臨床試驗，旨在評估使用下一代人類(lèi)骨髓來(lái)源的CD362+ MSCs (ORBCEL-M)對T2DM伴進(jìn)行性DKD患者進(jìn)行細胞療法的安全性和可行性，同時(shí)也初步探索了其療效。本研究匯報了NEPHSTROM試驗中首個(gè)ORBCEL-M劑量組/安慰劑對照組的結果。

歐洲頂尖醫療機構研究：干細胞療法顯著(zhù)改善糖尿病腎病患者腎功能！

本次研究是一項試點(diǎn)、探索性、研究者發(fā)起的歐洲多中心隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗。該研究在愛(ài)爾蘭、意大利和英國的三個(gè)學(xué)術(shù)臨床中心進(jìn)行。

方法：在歐洲三個(gè)地點(diǎn)，研究方案計劃包括三個(gè)隊列：隊列 1，80×10⁶個(gè)細胞或安慰劑；隊列 2，160×10⁶個(gè)細胞或安慰劑；隊列 3，240×10⁶個(gè)細胞或安慰劑。（見(jiàn)圖1）

本文介紹的結果與隊列1的入組、治療和完成的隨訪(fǎng)有關(guān)。16名患者被隨機分配 (3:1) 接受靜脈輸注ORBCEL-M(80×10⁶個(gè)細胞，n=12) 或安慰劑 (n=4)，并隨訪(fǎng)18個(gè)月。

結果

在16名隨機分配的參與者中，有14名完成了為期18個(gè)月的隨訪(fǎng)。ORBCEL-M治療組中的2名參與者因嚴重不良事件（SAE）導致死亡而提前終止了研究。

01.早期安全監測

所有參與者在接受研究治療時(shí)健康狀況穩定。除了一名接受安慰劑治療的參與者在輸注后不久出現短暫的中度支氣管痙攣外，其余15名參與者均未報告任何與細胞或安慰劑輸注相關(guān)的不良反應。

該支氣管痙攣事件發(fā)生在輸注完成后的約50分鐘內，并通過(guò)適當的藥物治療得到了完全解決。在整個(gè)輸注期間及隨后8小時(shí)的觀(guān)察期內，參與者的體溫、脈搏、呼吸頻率、血壓和血氧飽和度保持穩定。

02.后期安全監測

在第2至第18個(gè)月的隨訪(fǎng)期內，共有4名ORBCEL-M治療組的參與者經(jīng)歷了額外的11起嚴重不良反應（SAE）。這些事件包括一名參與者發(fā)生的7起SAE，另一名發(fā)生的2起，以及另外兩名各發(fā)生的1起。

值得注意的是，所有晚期SAE均被認為與ORBCEL-M細胞注射無(wú)關(guān)。其中兩位參與者的非治療相關(guān)SAE最終導致了他們的死亡：一位死于充血性心力衰竭，另一位則因新診斷出的多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)急性并發(fā)癥去世。整個(gè)試驗期間，在細胞治療組共記錄了56起不良反應，僅有1起被視為不良反應且與治療有關(guān)。（見(jiàn)圖2）

03.腎功能影響

基線(xiàn)時(shí)ORBCEL-M組和安慰劑組的mGFR（基于血漿碘海醇清除率計算）相當。

• 盡管兩組的mGFR在18個(gè)月隨訪(fǎng)期內均有下降趨勢，但ORBCEL-M治療組在6、12和18個(gè)月時(shí)mGFR的變化幅度數值上小于安慰劑組。（見(jiàn)圖3）
• 當使用CKD-EPI或MDRD公式估算eGFR時(shí)，ORBCEL-M組的平均變化量明顯優(yōu)于安慰劑組。（見(jiàn)圖3）
• 以年下降率衡量腎功能變化，結果同樣顯示ORBCEL-M治療組的eGFR年下降率顯著(zhù)低于安慰劑組。（見(jiàn)圖4）

04.對代謝參數和血壓的影響

兩組的血糖、糖化血紅蛋白、血清總膽固醇、甘油三酯和C反應蛋白水平在基線(xiàn)和隨訪(fǎng)6、12及18個(gè)月時(shí)基本保持穩定，處于臨床可接受范圍內，未見(jiàn)顯著(zhù)差異。血壓參數和心率也表現出相似的趨勢。

05.免疫和炎癥參數的影響

幾乎所有參與者在預定訪(fǎng)問(wèn)中均檢測出抗HLA I類(lèi)和II類(lèi)抗體呈陰性，僅有一名ORBCEL-M治療組的參與者在輸注后12個(gè)月開(kāi)始出現低水平抗HLA I類(lèi)抗體陽(yáng)性，直至試驗結束，但未引起臨床后果。

流式細胞術(shù)分析表明，CD4+和CD8+ T細胞比例無(wú)顯著(zhù)變化或組間差異。B細胞頻率在ORBCEL-M和安慰劑組之間存在微小但顯著(zhù)的差異，但趨勢一致。

樹(shù)突狀細胞、單核細胞和細胞毒性NK細胞的比例在整個(gè)隨訪(fǎng)過(guò)程中兩組相似。相比之下，ORBCEL-M治療組的自然殺傷T細胞頻率顯著(zhù)降低。（見(jiàn)圖5）

此外，ORBCEL-M治療組的記憶性Tregs比例在6個(gè)月時(shí)明顯高于安慰劑組，并且Helios+CD95+HLA-DR?記憶性Tregs亞群的變化尤為顯著(zhù)。幼稚Tregs比例在兩組中均較低。（見(jiàn)圖6）

06.單核細胞亞群分析

經(jīng)典單核細胞的比例在兩組中保持穩定，而非經(jīng)典和中間單核細胞的比例在安慰劑組中有所增加，特別是在18個(gè)月時(shí)，而非經(jīng)典單核細胞在ORBCEL-M組中顯著(zhù)減少。中間單核細胞在12和18個(gè)月時(shí)也有顯著(zhù)減少。

07.炎癥生物標志物分析

sTNFR1、NGAL和VCAM-1的血清濃度在18個(gè)月隨訪(fǎng)期間呈現上升趨勢，但兩組間無(wú)顯著(zhù)差異。EGF濃度則保持穩定。

08.ESKD進(jìn)展風(fēng)險評估

使用腎衰竭風(fēng)險方程對ESKD兩年風(fēng)險類(lèi)別進(jìn)行事后分析顯示，ORBCEL-M治療組中有8名參與者仍處于中等風(fēng)險類(lèi)別，1名從中等風(fēng)險轉變?yōu)楦唢L(fēng)險，1名持續處于高風(fēng)險類(lèi)別；而安慰劑組的所有4名參與者均從中危進(jìn)展為高危類(lèi)別。

10.相關(guān)性分析

總Treg和CD45RA?RO+記憶性Treg的比例與血清sTNFR1濃度呈正相關(guān)，而與NGAL濃度呈負相關(guān)。此外，這兩個(gè)細胞亞群的比例還與CKD-EPI和MDRD估算的同步GFR呈正相關(guān)。最后，血清sTNFR1和NGAL濃度與mGFR和eGFR呈負相關(guān)，尤其是在ORBCEL-M治療組中。

討論

以下是對這段關(guān)于臨床試驗內容的總結分析：

一、試驗基本情況

這是一項1b/2a期多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，針對2型糖尿病和進(jìn)行性糖尿病腎?。―KD）患者，采用單次靜脈輸注80×10?下一代骨髓來(lái)源、抗CD362選擇的同種異體間充質(zhì)干細胞（ORBCEL – M）的方式進(jìn)行干預。

二、安全性情況

1. 耐受性良好：在長(cháng)達18個(gè)月的隨訪(fǎng)期內，患者對ORBCEL – M的耐受性良好。雖有兩名患者在細胞給藥較長(cháng)時(shí)間后死亡，但判定這些事件與試驗產(chǎn)品無(wú)關(guān)，原因在于間充質(zhì)干細胞（MSCs）體內持續時(shí)間短以及患者本身可能存在其他致病因素。

2. 薈萃分析結果：通過(guò)薈萃分析可知，MSC給藥與發(fā)燒風(fēng)險增加有關(guān)，但和其他不良事件并無(wú)關(guān)聯(lián)，且本試驗也并未因安全問(wèn)題提前結束。

三、試驗產(chǎn)品特點(diǎn)

此次試驗中的ORBCEL – M產(chǎn)品由原代骨髓基質(zhì)細胞制造，表達CD362，并在特定生物反應器中培養擴增，與之前關(guān)于MSC療法對2型糖尿病患者試驗中所使用的不同來(lái)源、制造方式的細胞相比，具有新穎性和良好特性。

四、與其他產(chǎn)品對比情況

試驗結果顯示，ORBCEL – M和rexlemestrocel – L在安全性和耐受性方面相當，并且都呈現出初步的臨床相關(guān)療效證據。不過(guò)在更大規?；蛘弑容^性研究開(kāi)展之前，無(wú)法確定ORBCEL – M相對而言是否更具優(yōu)勢。

五、對腎功能的影響

在對血糖參數影響不大的情況下，經(jīng)過(guò)18個(gè)月的隨訪(fǎng)發(fā)現，ORBCEL – M接受者的估算的腎小球濾過(guò)率（mGFR）下降速度在數值上低于安慰劑接受者，而估算的腎小球濾過(guò)率（eGFR）的類(lèi)似趨勢具有統計學(xué)意義，這意味著(zhù)ORBCEL – M可能會(huì )使進(jìn)行性DKD患者的腎功能軌跡產(chǎn)生不同變化。

結論

總之，本文報告的一項多點(diǎn)、隨機、雙盲、安慰劑對照的 NEPHSTROM 試驗的完整隊列結果證明了單次輸注80×10
⁶ORBCEL-M的安全性和耐受性。

此外，我們的研究結果證實(shí)了這種基于間充質(zhì)干細胞的細胞療法產(chǎn)品使接受者對同種異體HLA敏感的可能性很低，并揭示了在 18個(gè)月的輸注后觀(guān)察期內可能具有腎臟保護和免疫調節作用的初步證據。這些結果以及對新的疾病調節療法的持續需求，以保護患有進(jìn)行性糖尿病腎病的患者的腎功能，支持在規模和效力適當的2b期研究中進(jìn)一步研究ORBCEL-M。

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參考資料：

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