慢性腎病?(CKD)?是一種全球性的健康問(wèn)題，與年齡相關(guān)的腎功能損害有關(guān)，糖尿病、高血壓、心臟病和腎功能衰竭家族史等多種風(fēng)險因素會(huì )加劇這種損害。無(wú)論病因如何，腎纖維化（或因對腎損傷的傷口愈合反應失敗而導致的瘢痕形成）是CKD的最終常見(jiàn)表現，并且是導致終末期腎功能衰竭?(ESRD)?的腎實(shí)質(zhì)破壞的關(guān)鍵因素)，這是一種使人衰弱的疾病，需要透析或腎移植作為最后的手段。

通常，慢性腎病早期可見(jiàn)尿液中出現大量泡沫、尿中見(jiàn)血色或夜尿增多，即尿常規中出現尿蛋白（+）和紅細胞（+），則可能為預警信號。

慢性腎病分期

慢性腎臟?。–KD）定義為長(cháng)期（大于3個(gè)月）發(fā)生的腎臟損害，導致腎功能逐漸下降，臨床表現為估計腎小球濾過(guò)率（eGFR；<60mL/min/1.73m2）和蛋白尿（通過(guò)>30mg/g的白蛋白與肌酐比測量）。

已經(jīng)建立了一個(gè)分級系統，根據GFR將CKD患者分為五類(lèi)（G1、G2、G3a、G3b、G4和G5），每個(gè)后續類(lèi)別代表腎功能惡化的一個(gè)階段，其中G5是最虛弱的階段，定義為終末期腎?。‥SKD）。此外，與白蛋白肌酐比?(ACR)?相關(guān)的子類(lèi)別也被納入當前的CKD分類(lèi)中。表格1）。G期和/或A期的增加與合并癥和腎衰竭的風(fēng)險增加有關(guān)。

表格1：使用GFR和ACR類(lèi)別對CKD進(jìn)行分類(lèi)。

慢性腎病的五個(gè)階段，從最輕微的形式（綠色陰影）到最嚴重的形式（紅色陰影）?？s寫(xiě)：LR，低風(fēng)險；MR，中等風(fēng)險；人力資源，高風(fēng)險；VHR，非常高的風(fēng)險。

目前治療慢性腎病的主要方法

目前CKD患者的治療選擇有限。CKD的管理主要是對癥的（通過(guò)降低血壓 (BP) 或血糖水平和/或控制血膽固醇以降低心臟病風(fēng)險等方法來(lái)減輕癥狀或預防與CKD相關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)展）。然而，沒(méi)有一種治療能有效阻止CKD向ESKD的進(jìn)展，因此對腎臟替代治療的需求很高。嚴重的預期發(fā)病率和死亡率、巨額的CKD醫療保健支出以及缺乏有效的治療強調了開(kāi)發(fā)新的干預措施以防止其發(fā)展為ESKD以及與透析和/或器官移植相關(guān)的社會(huì )經(jīng)濟負擔的必要性。

近年來(lái)，干細胞作為當今醫學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)研究方向，為受損組織器官提供了修復再生的可能，這種治療方式也得到了越來(lái)越多的關(guān)注。

尤其是骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細胞?(BM-MSCs)?已被確定為慢性腎病的一種有前途的治療方法，因為它們具有免疫調節特性和分泌介導抗凋亡、有絲分裂、血管生成、抗細胞凋亡的營(yíng)養因子。組織修復中的氧化和基質(zhì)重塑效應，并且具有良好的安全性。已在多項臨床試驗的CKD患者中得到證實(shí)。

間充質(zhì)干細胞治療慢性腎病的潛在機制

盡管發(fā)現外源遞送的骨髓間充質(zhì)干細胞通過(guò)直接植入和轉分化重新填充受傷的腎小管上皮細胞，但最近的證據表明，骨髓間充質(zhì)干細胞對腎臟保護作用主要以旁分泌方式介導，通過(guò)分泌營(yíng)養因子和免疫調節?，F在人們了解到，骨髓間充質(zhì)干細胞的治療效果主要是通過(guò)釋放這些可溶性因子來(lái)介導的，這些可溶性因子與局部微環(huán)境密切相互作用，調節炎癥、纖維化和缺氧反應，作為促進(jìn)組織修復和再生的一種方式。

骨髓間充質(zhì)干細胞分泌的抗凋亡和促有絲分裂生長(cháng)因子，如肝細胞生長(cháng)因子（HGF）、胰島素樣生長(cháng)因子（IGF-1）、血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）、成纖維細胞生長(cháng)因子（FGF）-II?、基本神經(jīng)生長(cháng)因子、表皮生長(cháng)因子?(EGF)?和血小板衍生生長(cháng)因子?(PDGF)，都被發(fā)現有助于受傷部位的細胞增殖。骨髓間充質(zhì)干細胞還釋放血管生成（如VEGF、血管生成素-1和單核細胞趨化蛋白?(MCP)-1）和趨化因子，通過(guò)促進(jìn)血管生成和血管生成進(jìn)一步幫助受損組織恢復。這些因子還通過(guò)分泌ECM和細胞粘附蛋白介導ECM重塑，并調節基質(zhì)降解MMP的活性(圖3）。

在滲入受損組織后，BM-MSCs與內皮內襯的各種粘附分子相互作用，以確保它們定位到受損部位。原發(fā)性損傷部位釋放化學(xué)引誘物SDF-1和HA，它們分別與BM-MSCs表面上的CXCR4和CD44結合，以增強其歸巢。局部微環(huán)境含有許多由損傷區域釋放的促炎因子（如IL-1β和TNF-α），它們與toll樣受體激活一起，對BM-MSCs的啟動(dòng)和激活至關(guān)重要。一旦被激活，BM-MSCs會(huì )釋放多種營(yíng)養因子并介導免疫調節作用，以解決組織炎癥并促進(jìn)結構和功能損害。

總之，通過(guò)可溶性營(yíng)養因子的分泌和免疫調節，骨髓間充質(zhì)干細胞將整體免疫從促炎性Th1/Th17驅動(dòng)的免疫反應轉變?yōu)楦呖寡仔缘腡h2/Treg譜，從而中斷延長(cháng)的炎癥階段并刺激細胞增殖和組織重塑的進(jìn)展，這對于慢性損傷器官的功能恢復至關(guān)重要。

間充質(zhì)干細胞療法治療慢性腎病有效嗎？臨床試驗有哪些？

間充質(zhì)干細胞治療慢性腎病的臨床前證據

幾項體內研究已經(jīng)證實(shí)，骨髓間充質(zhì)干細胞可以阻止甚至逆轉實(shí)驗性CKD某些階段的進(jìn)展，這可以通過(guò)臨床使用的功能標志物的顯著(zhù)改善來(lái)表明，包括血漿肌酐、血漿尿素、尿蛋白水平的降低和/或GFR增加（表2）。這些功能改變部分由骨髓間充質(zhì)干細胞的抗纖維化作用解釋?zhuān)@已在CKD的幾種正常血壓和高血壓模型中得到證實(shí)。

值得注意的是，骨髓間充質(zhì)干細胞的抗纖維化作用可能與其抗炎特性重疊，它們的抗纖維化作用模式似乎分為四個(gè)主要類(lèi)別，其中兩個(gè)是（i）免疫調節和（ii?)?抑制TGF-β1活性。

間充質(zhì)干細胞治療慢性腎病的臨床試驗

根據clinicaltrials.gov，目前有45個(gè)正在進(jìn)行或完成的臨床試驗評估間充質(zhì)干細胞治療各種病因引起的慢性腎病的安全性和有效性。其中，本文僅討論了使用骨髓間充質(zhì)干細胞治療慢性腎病的研究（見(jiàn)表3）。

間充質(zhì)干細胞治療慢性腎?。阂豁棡槠?8個(gè)月隨訪(fǎng)的安全性研究

2018年，在一項I期、單臂、開(kāi)放標簽臨床試驗（ClinicalTrials.gov ID：NCT02195323）中，7名因高血壓、腎病綜合征或不明原因患有CKD的合格參與者接受了單劑量2×106自體骨髓間充質(zhì)干細胞并在細胞移植后隨訪(fǎng)18個(gè)月。

本研究的主要目的是調查骨髓間充質(zhì)干細胞在CKD患者中的安全性。盡管與測量的基線(xiàn)水平相比，骨髓間充質(zhì)干細胞治療患者的eGFR或血清肌酐未觀(guān)察到顯著(zhù)變化，但自體骨髓間充質(zhì)干細胞顯示出有希望的安全性，因為在18個(gè)月內未報告與細胞相關(guān)的不良事件隨訪(fǎng)期。

間充質(zhì)干細胞治療多囊腎病的安全性和耐受性臨床研究

在對6名患有晚期常染色體顯性多囊腎病 (ADPKD) (eGFR: 25-32 mL/min/1.73m2 ) 的患者 (ClinicalTrials.gov ID: NCT02166489 )進(jìn)行的另一項I期探索性研究中獲得了類(lèi)似的結果，其中給藥在12個(gè)月的隨訪(fǎng)期間，自體骨髓間充質(zhì)干細胞與任何不良事件無(wú)關(guān)。

間充質(zhì)前體細胞?(MPC)移植治療糖尿病腎病的安全性及有效性研究

鑒于上述骨髓間充質(zhì)干細胞已確立的安全性，同一組進(jìn)行了一項多中心、隨機、雙盲、劑量遞增的安慰劑對照試驗（ClinicalTrials.gov ID：NCT01843387），其中30名中度至重度參與者糖尿病腎病患者隨機接受單次靜脈輸注同種異體骨髓間充質(zhì)干細胞（150×106細胞或300×106細胞）或安慰劑，并在治療后隨訪(fǎng)60周。

沒(méi)有報告與輸注相關(guān)或被認為與治療相關(guān)或針對供體細胞產(chǎn)生特異性抗HLA抗體的嚴重不良事件。功效分析僅顯示在骨髓間充質(zhì)干細胞輸注后12周有改善eGFR的趨勢，該趨勢在60周的研究期間保持不變。測試的兩種劑量顯著(zhù)改善測量的終點(diǎn)參數，包括第12周時(shí)的尿白蛋白、白蛋白-肌酐或蛋白-肌酐比、肌酐清除率、血脂譜和糖化血紅蛋白?(HbA1c)?水平，證明骨髓間充質(zhì)干細胞在糖尿病腎病治療中具有臨床應用價(jià)值。

目前干細胞治療慢性腎病需要克服的主要問(wèn)題

總之，迄今為止各種臨床試驗的結果表明，干細胞治療慢性腎病具有良好的安全性和公認的免疫抑制作用。表3）。盡管如此，在將外源性擴增的間充質(zhì)干細胞用于臨床應用時(shí)，仍應考慮一些潛在風(fēng)險，包括

• 1、過(guò)度免疫抑制引起的機會(huì )性感染風(fēng)險；
• 2、對移植細胞產(chǎn)生免疫原性反應的風(fēng)險；
• 3、異位組織形成?;?

此外，迄今為止進(jìn)行的大多數臨床試驗僅評估了通過(guò)iv給藥間接應用骨髓間充質(zhì)干細胞，而不是通過(guò)腎內 (ir) 給藥直接進(jìn)入腎臟，這可能會(huì )削弱骨髓間充質(zhì)干細胞在腎臟內的功效，因為大多數靜脈注射的細胞最初通過(guò)循環(huán)遷移到肺部在到達損傷部位之前。因此，未來(lái)需要進(jìn)行比較直接與間接運用間充質(zhì)干細胞治療慢性腎病的安全性和有效性的試驗。

未來(lái)展望：腎臟疾病是腎組織的慢性損傷，會(huì )引發(fā)冠心病，心衰，腦卒中等全身性疾病，傳統治療方法很難扭轉疾病進(jìn)程。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究成果表明，間充質(zhì)干細胞在慢性腎病的治療發(fā)揮了作用，越來(lái)越多的臨床試驗證實(shí)了干細胞治療慢性腎病的有效性和安全性，這也為腎臟疾病的治療打開(kāi)了全新的思路。

未來(lái)，隨著(zhù)臨床研究的進(jìn)一步開(kāi)展，干細胞有望成為腎臟疾病的臨床新選擇。

參考資料：Li Y, Ricardo SD, Samuel CS. Enhancing the Therapeutic Potential of Mesenchymal Stromal Cell-Based Therapies with an Anti-Fibrotic Agent for the Treatment of Chronic Kidney Disease. Int J Mol Sci. 2022 May 27;23(11):6035. doi: 10.3390/ijms23116035. PMID: 35682717; PMCID: PMC9181689.

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