牛皮癬是一種慢性炎癥性皮膚病，其特征是紅色病變和帶有銀色鱗片的皮膚斑塊?？傮w而言，全球有2-3%的人口患有牛皮癬。牛皮癬的最新治療策略涉及間充質(zhì)基質(zhì)/干細胞 (MSC) 移植，而不是使用單克隆抗體和小分子藥物的傳統治療。然而，缺乏系統地確定MSC療法治療牛皮癬療效的研究。因此需要通過(guò)大量的臨床數據驗證干細胞治療牛皮癬的有效性及安全性。

間充質(zhì)干細胞治療牛皮癬臨床突破：顯著(zhù)降低癥狀嚴重程度｜最新研究數據

近期，國際期刊Current Research in Translational Medicine發(fā)表題為’Efficacy of mesenchymal stem cell transplantation in alleviating psoriasis: a systematic review and meta-analysis’的綜述^[1]。

該綜述匯總結果表明，間充質(zhì)干細胞移植治療后動(dòng)物和患者的銀屑病面積和嚴重程度指數 (PASI) 評分和銀屑病斑塊的表皮厚度顯著(zhù)降低。我們的薈萃分析表明間充質(zhì)干細胞移植療法在臨床前和臨床研究中可有效緩解銀屑病。

銀屑病的分型、發(fā)病機制及間充質(zhì)干細胞治療的研究進(jìn)展

銀屑病是一種累及皮膚的慢性全身性炎癥性疾病，以紅色瘙癢性斑塊伴銀白色鱗屑為特征。它主要發(fā)生在60-69歲年齡段的人群中，男性和女性的負擔相似。

銀屑病的類(lèi)型：斑塊型、點(diǎn)滴型、逆性、膿皰型和紅皮型是五種常見(jiàn)的銀屑病類(lèi)型，它們具有一些相似的致病和免疫學(xué)特征。斑塊型銀屑病是最常見(jiàn)的類(lèi)型，皮膚表面有紅色厚斑塊，而點(diǎn)滴型銀屑病則不太常見(jiàn)，其特征是淚滴狀瘙癢斑塊。逆性銀屑病又稱(chēng)隱性銀屑病，主要發(fā)生在皮膚褶皺處，而黃色膿皰是膿皰型銀屑病的特征，是一種罕見(jiàn)的類(lèi)型。雖然紅皮型銀屑病很少見(jiàn)，但它會(huì )表現出嚴重的并發(fā)癥，如炎癥和剝落性皮疹。

銀屑病的發(fā)病機制：銀屑病皮膚過(guò)度角化的發(fā)病機制復雜多元，核心是炎癥信號通路的激活導致皮膚細胞異常增殖分化，其成熟周期從正常28-30天縮短至7天。IL-17和IL-22通過(guò)炎癥T細胞作用于表皮角質(zhì)形成細胞，誘導趨化因子（CCL2、CCL20）、促炎因子及抗菌肽（S100A8、LL37）的表達釋放。脂代謝異常和SLC35E1介導的鋅離子穩態(tài)失衡加劇角質(zhì)形成細胞增殖。

銀屑病皮損區間充質(zhì)干細胞（MSCs）呈現異常細胞因子分泌譜，促進(jìn)表皮細胞過(guò)度增殖并逃避凋亡。與正常MSCs相比，銀屑病MSCs雖保留CD105、CD90等表面標志物，但miR-155過(guò)表達和iNOS水平下降削弱其免疫抑制與抗氧化能力。

間充質(zhì)干細胞治療銀屑病的研究進(jìn)展：現有治療策略（小分子酪氨酸激酶抑制劑、單克隆抗體、IL-23/IL-36受體拮抗劑、維生素D3類(lèi)似物等）存在高血壓、低鎂血癥等副作用，且銀屑病MSCs功能缺陷亟待干預。

基于成體干細胞（如骨髓、臍帶、脂肪組織來(lái)源MSCs）的療法展現出潛力：通過(guò)抑制T細胞增殖、調節IL-10/TGF-β等抗炎因子、降低IFN-γ/TNF-α等促炎因子實(shí)現免疫調節。盡管臨床前研究顯示療效，但不同MSCs來(lái)源和給藥途徑導致結果異質(zhì)性，需通過(guò)系統評價(jià)和薈萃分析進(jìn)一步驗證其治療有效性。

不同來(lái)源間充質(zhì)干細胞治療銀屑病療效的系統評價(jià)與薈萃分析

本研究通過(guò)系統檢索PubMed（40項）、Web of Science（157項）和Cochrane（11項）三個(gè)數據庫，共納入208項研究。使用Zotero去重后保留169項，經(jīng)標題/摘要初步篩選排除127項不相關(guān)研究，剩余42項進(jìn)入全文評估。全文篩選中，進(jìn)一步排除22項（含10篇綜述/其他類(lèi)型文獻、2項未發(fā)表試驗、10項僅評估改良MSCs或外泌體的研究），最終20篇文獻（16項臨床前研究、5項臨床研究，含1項兼具臨床前與臨床數據的文章）符合系統評價(jià)要求。

針對薈萃分析，進(jìn)一步排除無(wú)對照組的5項臨床研究、未說(shuō)明動(dòng)物數量的5項臨床前研究及1項未報告標準差的研究，最終10項臨床前研究（含1項混合研究的臨床前數據）納入分析（圖1）。根據評估指標細分，6項研究基于PASI評分、9項基于表皮厚度進(jìn)行薈萃分析（部分研究同時(shí)涉及兩類(lèi)指標）。

研究特點(diǎn)：該研究評估了從不同來(lái)源分離的MSCs在減輕銀屑病發(fā)病機制方面的功效。研究利用從脂肪組織、骨髓或人臍帶組織中分離的MSCs，通過(guò)各種干預或皮下注射的方式進(jìn)行遞送。

間充質(zhì)干細胞療法對牛皮癬的影響

這項薈萃分析共納入了10項臨床前研究，涉及343只動(dòng)物。分析了MSCs在降低銀屑病面積和嚴重程度指數 (PASI) 評分和表皮厚度方面的功效，并使用森林圖表示?？v軸代表個(gè)別研究，每條橫線(xiàn)代表PASI評分 (圖2A) 和表皮厚度 (圖2B) 效應大小的置信區間，以比值比衡量，描繪了治療組和對照組之間的平均值差異。

匯總結果證實(shí)，MSC治療后動(dòng)物的PASI評分顯著(zhù)降低。同樣，MSC治療后動(dòng)物銀屑病病變的表皮厚度也顯著(zhù)減少。

MSC治療后，動(dòng)物的 (A) 銀屑病面積和嚴重程度指數 (PASI) 評分和 (B) 表皮厚度顯著(zhù)降低。匯總分析表明，MSC治療后動(dòng)物的PASI評分顯著(zhù)降低。同樣，MSC 治療導致銀屑病病變的表皮厚度顯著(zhù)減少。這些結果突出了MSC療法在改善動(dòng)物模型中銀屑病的臨床和組織學(xué)特征方面的有效性。

間充質(zhì)干細胞治療銀屑病的臨床前與臨床療效分析

間充質(zhì)干細胞 (MSC) 是具有免疫調節特性的多能細胞。MSC在細胞移植療法中的應用引起了人們的極大興趣，主要是因為它們具有顯著(zhù)的免疫抑制和抗炎能力，可以減輕炎癥，修復各種自身免疫性疾病、損傷和退行性疾病中受損或患病的組織。

在本研究中，我們確定了評估MSC移植療法緩解銀屑病效果的臨床前研究，其機制細節符合系統評價(jià)的條件。將來(lái)自不同來(lái)源（例如脂肪、骨髓、臍帶和胚胎干細胞）的MSC以不同劑量皮下或靜脈注射到化學(xué)誘發(fā)的銀屑病小鼠或大鼠模型中。所有16項臨床前研究都表明，盡管來(lái)源、劑量和干預時(shí)間存在差異，但MSC移植可顯著(zhù)降低疾病的嚴重程度。

在我們的分析中，發(fā)現有五項評估MSC移植療法緩解銀屑病效果的臨床研究?jì)H適合進(jìn)行系統評價(jià)，而不適合進(jìn)行薈萃分析，因為這些研究缺乏對照組。

其中包括兩項臨床試驗、兩項單組研究和一份病例報告。

2023年，上海市同濟大學(xué)醫學(xué)院王志峰和胡一帆等人在一項“新鮮與凍存人臍帶間充質(zhì)干細胞治療銀屑病療效對比分析”的臨床研究中，八名銀屑病患者接受了臍帶來(lái)源的MSCs (UMSC) 治療。六名患者的PASI評分在第48周降低了至少60%。

同年，Bajouri等人進(jìn)行了一項“銀屑病斑塊中同種異體脂肪間充質(zhì)基質(zhì)細胞的皮下注射的I期臨床試驗”。

2021年，在一項“脂肪間充質(zhì)干細胞 (AD-MSC) 在治療牛皮癬中的應用：?jiǎn)谓M試點(diǎn)試驗結果”中，七名患者接受了AD-MSC的靜脈輸注，從基線(xiàn)到第12周，PASI評分的改善范圍為-0.36%至46%，但在試驗期間無(wú)患者達到PASI-50或PASI-75。

2022年，中南大學(xué)基礎醫學(xué)院生殖與干細胞工程研究所進(jìn)行了一項“人類(lèi)臍帶間充質(zhì)干細胞治療牛皮癬：1/2a期單臂研究”中。

17名銀屑病患者入組并接受UMSC輸注。分析了不良事件、實(shí)驗室參數、PASI和PGA。我們在治療和6個(gè)月的隨訪(fǎng)期間未觀(guān)察到明顯的副作用?？偣?7.1% (8/17) 的銀屑病患者的PASI評分改善至少40%，17.6% (3/17) 的患者根據PGA評分沒(méi)有疾病跡象或疾病輕微。男性有效率25% (2/8)，女性有效率66.7% (6/9)。

間充質(zhì)干細胞治療牛皮癬的作用機制與未來(lái)研究方向：從免疫調節到臨床應用優(yōu)化

這些臨床結果顯示，MSC干預后銀屑病皮損明顯改善。目前對MSC驅動(dòng)的銀屑病治療機制的了解表明，它涉及調節復雜的免疫調節途徑。然而，MSC在臨床應用中的綜合機制和療效和安全性的總體有效性需要進(jìn)一步闡明。

在這方面，許多MSC治療銀屑病的臨床試驗必須注冊。這些將有望為MSC治療方面尚未滿(mǎn)足的需求提供強有力的臨床證據，例如選擇來(lái)自不同組織來(lái)源和供體類(lèi)型的MSC、輸注劑量、頻率、體內存活時(shí)間，以及平衡聯(lián)合治療的優(yōu)勢。

同時(shí)，我們對十項臨床前研究進(jìn)行了薈萃分析，結果表明，盡管MSC的來(lái)源和劑量不同，MSC治療仍可顯著(zhù)降低銀屑病臨床前模型中的 PASI評分和銀屑病病變的表皮厚度。

總之，MSC移植療法在臨床和臨床前研究中顯著(zhù)降低了牛皮癬的嚴重程度。然而，未來(lái)還需要開(kāi)展更多動(dòng)物（臨床前）和參與者（臨床試驗）的研究。

主要參考資料

[1]:https://www-sciencedirect-com.autorpa.ntunhs.edu.tw:8443/science/article/pii/S2452318625000133#bib0051

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