全球超過(guò)1700萬(wàn)人患有腦癱，臍帶血細胞與EPO聯(lián)合治療為這一難治性疾病帶來(lái)了新的希望。

腦癱(CP)是一種終身殘疾疾病，幾乎無(wú)法治愈，其特征是由于大腦發(fā)育中的非進(jìn)行性障礙導致運動(dòng)和行為異常。近年來(lái)，自體或同種異體臍帶血（UCB）細胞療法已被多位學(xué)者嘗試作為治療CP兒童的新選擇。

UCB細胞具有神經(jīng)保護、抗炎和抗凋亡特性，能修復CP兒童受損大腦組織，消除神經(jīng)炎癥。最新研究表明，添加促紅細胞生成素(EPO)聯(lián)合治療可以顯著(zhù)增強對CP兒童的治療效果。

臍帶血細胞+EPO治療嚴重腦癱：臨床試驗證實(shí)多次輸注效果更佳 | 新方案

作為增強細胞治療功效的一種創(chuàng )新方法，Mi Ri Suh團隊在先前隨機對照試驗基礎上進(jìn)行了為期12個(gè)月的擴展研究，首次追蹤了同種異體臍帶血干細胞治療腦癱超過(guò)12個(gè)月的長(cháng)期療效，證實(shí)了多次輸注的協(xié)同效應持續存在。

01 腦癱的治療挑戰與現狀

腦癱是最常見(jiàn)的兒童身體殘疾原因，全球發(fā)病率約為每1000名活產(chǎn)嬰兒中有2-3例。其特征是運動(dòng)和姿勢發(fā)育障礙，常伴有感覺(jué)、知覺(jué)、認知、交流和行為障礙。

傳統治療方法主要集中在康復訓練、肌肉松弛劑和手術(shù)干預，但這些方法只能緩解癥狀，無(wú)法改變疾病的根本進(jìn)程。細胞治療作為再生醫學(xué)的新興領(lǐng)域，為腦癱患者提供了新的治療思路。

臍帶血細胞因其富含造血干細胞和間充質(zhì)干細胞，具有神經(jīng)保護、抗炎和促進(jìn)神經(jīng)再生的多重作用機制，成為腦癱治療的研究熱點(diǎn)。

02 研究設計與患者特征

患者資料：在完成之前試驗的88 名兒童中，有76名兒童同意參加本次擴展研究，接受第2次干預后，有7名兒童在研究期間因拒絕隨訪(fǎng)而被排除在療效評估之外（A組2名，B組1名，C組2名，D組2名），最后69名兒童（4.29±1.28歲，男：女= 34:35）被納入長(cháng)期療效分析（見(jiàn)表1）。

03 治療方案創(chuàng )新：四次輸注策略

方 法：取得患者家屬知情同意后，A組和B組給與同種異體UCB細胞，每日口服7 mg/kg環(huán)孢素；C組和D組給予由自體外周血和環(huán)孢素載體制備的UCB安慰劑。此外，A組和C組在UCB細胞或UCB安慰劑輸注前2小時(shí)靜脈注射500 IU/kg的EPO，從D+3開(kāi)始，以3天為間隔，注射5次。在該試驗中，所施用的平均總有核細胞(TNC)數為4.4*107/kg。

結果：①UCB細胞治療的安全性：在該試驗中有2名患者發(fā)生了4 項不良事件（咳嗽、惡心、發(fā)熱和輕度肺炎），被認為可能與干預有關(guān)，通過(guò)常規處理后恢復。研究期間還報告了5例較為嚴重的不良事件（流感、癲癇和支氣管炎），分析發(fā)現與干預無(wú)關(guān)。

04 安全性表現良好

治療安全性結果顯示：

治療相關(guān)不良事件：2名患者發(fā)生4項不良事件（咳嗽、惡心、發(fā)熱和輕度肺炎），所有事件均通過(guò)常規處理后恢復，無(wú)長(cháng)期或不可逆不良反應。

非相關(guān)嚴重事件：5例較為嚴重的不良事件（流感、癲癇和支氣管炎），分析確認與干預措施無(wú)關(guān)。

這些結果表明，UCB細胞與EPO聯(lián)合治療方案安全性良好，耐受性高，適合兒童患者使用。

05 運動(dòng)功能顯著(zhù)改善

粗大運動(dòng)功能測量-66 (GMFM-66)評分：四組GMFM-66評分均有改善，A組和B組在21個(gè)月(T21)和27個(gè)月(T27)時(shí)表現出顯著(zhù)改善，C組在T18和T21時(shí)評分增加，D組僅在T27時(shí)有所改善（圖1）。

粗大運動(dòng)表現測量(GMPM)評分：A組、B組和D組的GMPM評分在T27時(shí)均升高，改善趨勢持續至27個(gè)月隨訪(fǎng)期。

結果表明，聯(lián)合治療組（A組）改善最顯著(zhù)，且效果持續時(shí)間最長(cháng)。

06 發(fā)育進(jìn)程加速

貝利嬰兒發(fā)育量表II (BSID-II)評分：大多數患者的BSID-II心理和運動(dòng)量表評分與T15時(shí)相比有所改善，聯(lián)合治療組在認知和運動(dòng)發(fā)育方面進(jìn)步明顯。

發(fā)育量表的改善表明，治療不僅影響了運動(dòng)功能，還促進(jìn)了整體神經(jīng)發(fā)育進(jìn)程，這對于腦癱患兒的長(cháng)期預后具有重要意義。

07 嚴重患者獲益更多

在41例粗大運動(dòng)功能分類(lèi)系統（GMFCS）IV或V嚴重受損兒童中：

• 與D組相比，A組從T0到T18的GMPM評分有顯著(zhù)改善
• A組GMPM變化率從T0到T27均有很大改善（圖2）
• 嚴重患兒的改善程度反而更加明顯

這一發(fā)現特別令人鼓舞，因為嚴重腦癱患兒通常治療反應較差，傳統治療方法效果有限。聯(lián)合治療方案為這些患者提供了新的希望。

08 細胞劑量與療效正相關(guān)

細胞數量分析發(fā)現：

劑量效應關(guān)系：

• TNC數較高的組在GMFM和BSID-II方面均表現出較大增益
• T21和T27運動(dòng)評分以及T18、T21和T27的BSID-II心理評分更高
• Spearman相關(guān)性檢驗顯示，TNC數量與BSID-II心理評分變化存在中等相關(guān)性（圖3）

這些結果強調了一個(gè)重要臨床原則：細胞治療劑量至關(guān)重要，足夠數量的細胞是獲得良好治療效果的前提。

05 運動(dòng)功能顯著(zhù)改善

②各組粗大運動(dòng)功能測量-66 (GMFM-66)評分變化：四組GMFM-66評分均有改善，其中A組和B組在21個(gè)月(T21)和27個(gè)月(T27)時(shí)表現出顯著(zhù)改善，C組在T18和T21時(shí)評分增加，D組僅在T27時(shí)有所改善（圖1）。

③各組粗大運動(dòng)表現測量(GMPM)評分和貝利嬰兒發(fā)育量表II (BSID-II)評分變化：A組、B組和D組的GMPM的評分變化在T27時(shí)相似，評分均升高。此外，大多數患者的BSID-II心理和運動(dòng)量表評分與T15時(shí)相比有所改善（圖1）。 

④有效性與嚴重程度比較分析：在41例粗大運動(dòng)功能分類(lèi)系統（GMFCS）IV或V嚴重受損兒童中，與D組相比，A組從T0到T18的GMPM評分有顯著(zhù)改善。通過(guò)GMPM變化率與D組相比發(fā)現，A組GMPM變化率從T0到T27均有很大改善（圖3）

⑤細胞數量在治療中的重要性：將各組除以所施用TNC數中值(4.4 *107/kg)后，對細胞數結果進(jìn)行分析發(fā)現，TNC數較高的組在GMFM和BSID-II方面均表現出較大增益，T21和T27 運動(dòng)評分以及T18、T21和T27的BSID-II心理評分高于TNC數較低的治療組（圖4）。Spearman相關(guān)性檢驗顯示，TNC數量與BSID-II心理評分從T15到T27的變化存在中等相關(guān)性。

06 研究意義與臨床價(jià)值

這項研究具有幾個(gè)重要創(chuàng )新點(diǎn)和臨床意義：

治療策略創(chuàng )新：首次采用UCB細胞+EPO聯(lián)合方案，四次輸注的密集型治療策略，長(cháng)期隨訪(fǎng)證實(shí)效果持續性。

安全性證實(shí)：聯(lián)合治療方案安全性良好，適合兒童患者長(cháng)期使用。

療效證明：運動(dòng)功能和發(fā)育進(jìn)程均獲改善，嚴重患兒也能從中獲益，劑量效應關(guān)系為臨床方案優(yōu)化提供依據。

總 結：這項研究表明，臍帶血細胞與EPO聯(lián)合多次輸注治療嚴重腦癱安全有效，能顯著(zhù)改善運動(dòng)功能、促進(jìn)發(fā)育進(jìn)程，且效果持續超過(guò)2年。

隨著(zhù)進(jìn)一步研究的深入，這一治療方案有望成為腦癱綜合治療的重要組成部分，特別是對于那些傳統治療效果有限的嚴重患兒。該研究為再生醫學(xué)在兒科神經(jīng)系統疾病中的應用開(kāi)辟了新的道路。

參考資料：

Mi Ri Suh, Kyunghoon Min, Kye Hee Cho, Jongwook Kim, Ikhyun Lim Mijin Park, Eun?Min Noh and Min Young Kim. Maintenance of the synergistic efects of cord blood cells and erythropoietin combination therapy after additional cord blood infusion in children with cerebral palsy: 1-year open-label extension study of randomized placebo-controlled trial. Suh et al. Stem Cell Research & Therapy (2023) 14:362.

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