什么是強直性脊柱炎？

強直性脊柱炎 (AS) 是一種進(jìn)行性炎癥性風(fēng)濕性疾病，主要見(jiàn)于中軸骨骼和骶髂關(guān)節。AS的主要臨床表現是頻繁的背痛和脊柱“竹節脊柱”的進(jìn)行性僵硬。其他受影響的區域包括少關(guān)節炎（影響兩到四個(gè)關(guān)節的關(guān)節炎），通常在肩部和臀部。其他患者報告患有退行性椎間盤(pán)疾病或附著(zhù)點(diǎn)病、骨骼和肌腱之間的結締組織病癥（附著(zhù)點(diǎn)）、韌帶附著(zhù)點(diǎn)病和前葡萄膜炎。盡管已經(jīng)進(jìn)行了廣泛的研究，但我們目前對強直性脊柱炎的潛在發(fā)病機制的了解仍然很少。常見(jiàn)原因通常歸因于遺傳原因（例如HLA-b27）、感染和自身免疫攻擊。

強直性脊柱炎被歸類(lèi)為脊柱關(guān)節炎的一種，會(huì )導致脊柱關(guān)節嚴重發(fā)炎，從而導致嚴重的慢性疼痛和頻繁的不適。對于更晚期的AS患者，慢性炎癥導致新骨形成，導致脊髓部分融合（固定、不動(dòng)的位置），通常被稱(chēng)為竹節脊柱。竹節脊柱通常由于椎間盤(pán)纖維環(huán)（椎間盤(pán)）的外層纖維骨化而發(fā)育，導致髖骨壞死或在相鄰椎骨之間形成韌帶骨贅（起源于韌帶內的骨生長(cháng)）。

脊柱關(guān)節病被認為具有高度遺傳性，通常與進(jìn)行性強直、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、外周關(guān)節炎以及脊柱和骨盆區域的慢性炎癥反應有關(guān)。

誰(shuí)會(huì )得強直性脊柱炎？

對于大多數患者來(lái)說(shuō)，強直性脊柱炎的診斷出現在早期，通?？偸菚?huì )導致一些身體功能障礙和整體生活質(zhì)量下降。據估計，超過(guò)90%的強直性脊柱炎患者攜帶HLA-B27基因突變。最近的研究還表明，男性被診斷的可能性是女性的2-3倍。其他已知的AS原因包括腫瘤壞死因子-α (TNF α) 和IL-1。ANCA（抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體）也與強直性脊柱炎有關(guān)，但不一定與患者病情的嚴重程度相關(guān)。

中軸型脊柱關(guān)節炎的癥狀和并發(fā)癥

隨著(zhù)強直性脊柱炎開(kāi)始發(fā)展，患者報告脊柱有慢性炎癥，放射學(xué)掃描通常顯示所有脊髓節段都有新骨形成。最終，椎骨和椎旁韌帶的鈣化會(huì )加重神經(jīng)末梢，導致慢性疼痛。新骨形成的速度因患者而異，但通常是由成骨細胞分化增加引起的。

被診斷患有脊柱關(guān)節炎的患者發(fā)生脊柱骨折、骨質(zhì)疏松癥、狼瘡、脊髓損傷、高血壓、心臟?。ɡ鏑HF）、導致COPD或肺部并發(fā)癥的風(fēng)險非常高IPF（肺上部）和代謝綜合征，如糖尿病、神經(jīng)病和糖尿病腎病。與普通大眾相比，AS 患者患癡呆癥和阿爾茨海默病、ALS和MND的患病率也更高。

如果不及時(shí)治療，病情會(huì )隨著(zhù)時(shí)間的推移而退化，導致脊柱活動(dòng)能力喪失，限制側屈和前屈的運動(dòng)。AS 患者常見(jiàn)的其他全身性衰竭包括體重減輕、慢性疲勞和發(fā)燒。對于大多數患者來(lái)說(shuō)，休息時(shí)疼痛往往更嚴重，但可以通過(guò)輕微的身體活動(dòng)來(lái)改善。^[2]

如何診斷強直性脊柱炎？

今天可以通過(guò)使用MRI等放射學(xué)掃描檢查骶髂關(guān)節和脊柱的變化來(lái)診斷強直性脊柱炎和中軸型脊柱關(guān)節炎。還進(jìn)行基因篩查以檢查是否存在HLA-B27標記。HLA-B27陽(yáng)性的患者患某些類(lèi)型的自身免疫性疾病的風(fēng)險高于平均水平。對于急性炎癥發(fā)作的患者，可以通過(guò)簡(jiǎn)單的血液檢查來(lái)測量CRP（C反應蛋白）和 ESR的濃度（紅細胞沉降率）。然而，應該注意的是，有許多強直性脊柱炎患者的ESR和CRP率沒(méi)有增加，因此正常的 CRP和ESR結果可能與存在的實(shí)際炎癥量不符。

這些診斷脊柱關(guān)節炎的一般標準包括：

• 經(jīng)常發(fā)炎的背痛
• 腱骨附件、腳后跟、肩部或髖關(guān)節的炎癥家族史
• HLA-B27基因陽(yáng)性檢測 – Regen中心的DNA檢測
• 通過(guò)CRP/hs-CRP或ESR血液測試測量的炎癥水平升高
• 脊柱關(guān)節炎或其他風(fēng)濕/自身免疫性疾病的家族史
• 對非甾體類(lèi)抗炎藥 (NSAIDs) 的公平反應
• 銀屑病
• 脊柱炎癥史
• 炎癥性腸病
• 眼睛經(jīng)常發(fā)炎（葡萄膜炎）
• 通過(guò)MRI掃描確認骶髂關(guān)節的炎癥

2023年強直性脊柱炎的治療選擇

傳統抗風(fēng)濕藥有助于改善背痛、睡眠障礙、外周關(guān)節炎急性期反應，暫時(shí)提高生活質(zhì)量；然而，中軸型脊柱關(guān)節炎的主要促成因素是通常不受影響的新骨形成。由于這種新的替代AS治療嘗試著(zhù)重于管理成骨分化以防止新骨形成并誘導持續的疾病緩解期。^[3]

脊柱關(guān)節炎的傳統療法

關(guān)于當前AS治療方式（包含NSAID、糖皮質(zhì)激素、DMARD和生物藥物的治療方式）的治療局限性，破譯沒(méi)有這些不良事件的新藥物方法對于有效的抗炎治療至關(guān)重要。

干細胞療法與強直性脊柱炎：一種新的治療方法

間充質(zhì)干細胞療法似乎是炎癥性疾病和組織損傷的一種有前途的治療方法。關(guān)于間充質(zhì)干細胞的免疫調節和再生特性，干細胞移植的有益作用在多項實(shí)驗研究中得到證實(shí)。

干細胞移植治療強直性脊柱炎的機制

間充質(zhì)干細胞；免疫調節和再生特性

優(yōu)點(diǎn)	缺點(diǎn)
可及性（骨髓、脂肪、臍帶……） 易于在組織培養中收獲和擴增 免疫抑制作用（細胞接觸、可溶性因子分泌） 多譜系分化（再生作用） 移植的有利治療選擇 (HLA- DR? ) 自體移植應用	老化MSCs的應用有限 惡性轉化的可能性 體內分化和短期活性差 植入 受限 污染的可能性

間充質(zhì)干細胞的免疫調節作用

MSCs通過(guò)抑制細胞間接觸和可溶性因子分泌來(lái)誘導位置抑制環(huán)境。大量研究表明，MSCs具有免疫調節作用。這些細胞分泌的許多生物分子和介質(zhì)，例如細胞因子，在此過(guò)程中起著(zhù)重要作用。

通過(guò)這種方式，MSCs可以影響細胞的免疫功能并發(fā)揮免疫抑制作用，這些特性可以賦予MSC移植在疾病中的許多治療益處。

間充質(zhì)干細胞對NK細胞的作用

MSC可以降低自然殺傷細胞的活性。NK細胞在先天免疫反應中具有重要作用，MCS移植的免疫調節作用已在急性心肌梗死(AMI) 中通過(guò)減少梗死病灶大小得到證實(shí)。MSC分泌的PGE2可降低NK細胞的增殖和細胞毒性活性，并影響這些細胞中的CD56標記物表達。

間充質(zhì)干細胞對樹(shù)突狀細胞、中性粒細胞、B和T細胞的影響

TGF-β是通過(guò)抑制樹(shù)突狀細胞成熟和誘導Treg細胞產(chǎn)生來(lái)抑制免疫系統的有效細胞因子。另一方面，TSG-6可以中和TNF-α和IL-1的炎癥作用。PGE2在免疫系統中具有抑制作用，包括抑制T細胞的增殖和活性 。

MSCs可以通過(guò)直接接觸抑制T細胞和B細胞活性，以及通過(guò)HLA-G5和TGF-β分泌的作用對Tregs產(chǎn)生抑制作用。另一方面，MSCs可通過(guò)IDO、TGF-β和IL-6分泌的作用影響中性粒細胞的組織遷移。

間充質(zhì)干細胞的再生特性

間充質(zhì)干細胞在許多組織和器官中具有再生作用，可以分化成不同的細胞群，包括中胚層、外胚層或內胚層細胞，并且在組織修復中也具有關(guān)鍵作用。據信，成人間充質(zhì)組織中的多向分化應激持久 (Muse) 細胞在這方面發(fā)揮著(zhù)重要作用。另一方面，間充質(zhì)干細胞可以遷移到受損組織，并通過(guò)抑制促炎細胞因子的分泌來(lái)增加受損細胞的存活率。MSC移植 (MSCT) 的這些特性和益處已在許多疾病中得到證實(shí)，例如特發(fā)性肺纖維化(IPF)、腦缺血、急性腎功能衰竭、心肌梗塞、急性肺損傷和阿爾茨海默病。

正如前面提到的關(guān)于MSCs在免疫調節中的作用，這些細胞的移植是不能耐受抗炎藥物的 AS 患者的一種治療選擇。以往報道顯示，間充質(zhì)干細胞患者體內Treg細胞數量少，B細胞水平低下且功能異常，由此產(chǎn)生的自身抗體參與AS發(fā)病。此外，間充質(zhì)干細胞可以將T細胞分化為T(mén)h2表型，并由于抑制這些細胞的分化而降低Th17細胞的細胞因子水平，因此，間充質(zhì)干細胞治療對強直性脊柱炎患者有很多益處。

干細胞治療強直性脊柱炎的臨床試驗進(jìn)展

在過(guò)去的二十年中，脊柱關(guān)節炎的再生治療方法取得了相當大的進(jìn)展。

截止2022年11，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細胞治療強直性脊柱炎的臨床研究項目有3項。

其中這3項全在中國，進(jìn)行干細胞治療強直性脊柱炎臨床試驗的醫院分別是

排	已保存	地位	研究題目	狀況	干預措施	地點(diǎn)
1個(gè)		未知 ?	臍帶/胎盤(pán)來(lái)源的間充質(zhì)干細胞治療強直性脊柱炎（AS）的安全性和有效性研究	強直性脊柱炎	生物學(xué)：人臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細胞	山東大學(xué)第二醫院血液科
2個(gè)		未知 ?	MSCs輸注和依那西普治療強直性脊柱炎的初步研究	脊柱炎脊柱炎,強直性強直	生物：MSCs的靜脈輸注藥物：依那西普	中國廣東省廣州市中山大學(xué)孫逸仙紀念醫院
3個(gè)		完全的	抗 TNF (Alpha) 治療對強直性脊柱炎(AS)血管僵硬的影響	強直性脊柱炎(AS)	藥品：辛波尼其他：0.9ml氯化鈉	中國香港威爾斯親王醫院

間充質(zhì)干細胞治療強直性脊柱炎的臨床案例

間充質(zhì)干細胞治療的安全性和治療效力已在許多類(lèi)型的研究中得到證實(shí)，在SLE、MS和自身免疫性疾病等其他疾病中也得到證實(shí)。許多關(guān)于間充質(zhì)干細胞移植治療相關(guān)疾病的臨床試驗正在進(jìn)行中，例如I/II期臨床試驗，以檢測AS患者間充質(zhì)干細胞移植的安全性和臨床效果。

研究表明，在A(yíng)S患者中輸MSC是一種安全有益的選擇，沒(méi)有嚴重的副作用，并且可以有效減少相關(guān)的臨床癥狀和疾病的嚴重程度^[6,7]。王等證明靜脈輸注同種異體間充質(zhì)干細胞是活動(dòng)性強直性脊柱炎患者的一種有效且安全的治療方法^[6]。

目前，許多臨床試驗正在進(jìn)行中，用于治療AS患者的間充質(zhì)干細胞（表3）。

總之，在臨床試驗的第1階段（標識符：NCT01420432）中，對人臍帶間充質(zhì)干細胞 (hUC-MSC) 的應用進(jìn)行了評估，并在3個(gè)月后重復，同時(shí)給予患者DMARD。另一項臨床試驗（標識符：NCT01709656）涉及在A(yíng)S患者中靜脈輸注人間充質(zhì)干細胞和NSAIDs。

其他臨床試驗，包括臨床試驗的第2階段（標識符：NCT02809781），用于評估人骨髓來(lái)源的MSC在A(yíng)S患者中的應用和I/II期臨床試驗，注冊號：ChiCTR-TRC-11001417用于A(yíng)S間充質(zhì)干細胞移植安全性評價(jià)的臨床試驗正在進(jìn)行中。這些結果可以幫助我們在未來(lái)治愈AS患者。

研究題目	研究開(kāi)始年份/標識符	研究地點(diǎn)	干涉	狀態(tài)/參與人數	參考
“臍帶/胎盤(pán)來(lái)源的間充質(zhì)干細胞治療強直性脊柱炎 (AS) 的安全性和有效性研究，研究的第一階段”	2011/ NCT01420432	山東大學(xué)	以 1.0E + 6 MSC/kg 的劑量移植人臍帶來(lái)源的 MSC，三個(gè)月后與包括柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、沙利度胺在內的 DMARD 一起重復移植 12 個(gè)月	2013/10 年 12 月完成的參與者	[8]
《強直性脊柱炎新發(fā)病風(fēng)險預警的分子基礎研究》	2012/ NCT01709656	中山大學(xué)	人間充質(zhì)干細胞，1×10 4-6 cells/Kg，每14-60天周期的第1天靜脈注射，1-6次治療（24周隨訪(fǎng)） 與“塞來(lái)昔布”聯(lián)用	已完成，2014/120 名參與者	[9]
“MSCs 輸注和依那西普治療強直性脊柱炎的初步研究，III 期”	2016/ NCT02809781	中山大學(xué)	人骨髓間充質(zhì)干細胞，1.0E + 6 個(gè)細胞/kg，前 4 周每周靜脈注射，后 8 周每?jì)芍莒o脈注射依那西普 50 mg，皮下注射，每周一次，持續 12 周	招募/250名參與者	[10]
“間充質(zhì)干細胞移植治療強直性脊柱炎的臨床研究，I、II期”	2011/ ChiCTR-TRC-11001417	中山大學(xué)	第 1 組：口服柳氮磺胺吡啶和吲哚美辛 第 2 組：間充質(zhì)干細胞 (MSC) 移植	已完成，2015/80 參與者	[11]

結論

盡管使用NSAIDs、糖皮質(zhì)激素、DMARDs和生物藥物治療強直性脊柱炎取得了相當大的成就，但尚未建立高效無(wú)副作用的治療方式。具有大量免疫調節和再生特性的間充質(zhì)干細胞是治療免疫介導疾?。ㄈ?AS）的有利治療選擇。間充質(zhì)干細胞可以調節與強直性脊柱炎發(fā)病機制相關(guān)的免疫細胞的激活，并可以促進(jìn)后續組織損傷的再生過(guò)程。

先前研究的結果表明，注射間充質(zhì)干細胞可能有助于緩解AS體征和癥狀。盡管如此，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)調查間充質(zhì)干細胞療法的幾個(gè)特征，例如細胞來(lái)源、劑量、給藥途徑，尤其是最理想的疾病階段（早期或晚期）進(jìn)行干預。

目前，有幾項正在進(jìn)行的臨床試驗評估MSCT在A(yíng)S患者中的療效和安全性。這些研究的結果將為開(kāi)發(fā)有效的細胞治療方法鋪平道路，以改善未來(lái)AS的治療。

參考資料：

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[6]P. Wang, Y. Li, L. Huang, J. Yang, R. Yang, W. Deng, et al.Effects and safety of allogenic mesenchymal stem cell intravenous infusion in active ankylosing spondylitis patients who failed NSAIDs: a 20-week clinical trial

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[7]A. Li, Y. Tao, D. Kong, N. Zhang, Y. Wang, Z. Wang, et al.

Infusion of umbilical cord mesenchymal stem cells alleviates symptoms of ankylosing spondylitis

Exp. Ther. Med., 14 (2) (2017), pp. 1538-1546

[8]ClinicalTrials.gov. Safety and Efficacy Study of Umbilical Cord/Placenta-Derived Mesenchymal Stem Cells to Treat Ankylosing Spondylitis. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01420432. Available online: www.clinicaltrials.gov.

[9]ClinicalTrials.gov. A Molecule Basic Study of Early Warning of New Pathogenic Risk of Ankylosing Spondylitis. ClinicalTrial.gov Identifier: NCT01709656. Available online: www.clinicaltrials.gov.

[10]ClinicalTrials.gov. A Pilot Study of MSCs Infusion and Etanercept to Treat Ankylosing Spondylitis. ClinicalTrial.gov Identifier: NCT02809781. Available online: www.clinicaltrials.gov.

[11]Chinese Clinical Trial Registry. Clinical Study of Mesenchymal Stem Cells Transplantation in Ankylosing Spondylitis. Registration Number: ChiCTR-TRC-11001417. Available online: http://www.chictr.org.cn/enIndex.aspx.

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