概述：在本綜述中，總結了6種不同來(lái)源的間充質(zhì)干細胞的優(yōu)缺點(diǎn)以及間充質(zhì)干細胞在急性肝衰竭治療中的作用機制，為肝衰竭患者提供更多的選擇。

急性肝衰竭(ALF) 是一種危及生命的疾病，其特征是肝細胞死亡和全身炎癥反應的快速發(fā)展，導致高死亡率。盡管可以預防ALF并發(fā)癥，但由于疾病進(jìn)展迅速，治療效果仍然有限。因此，有必要探索各種治療方法。

近年來(lái)，間充質(zhì)干細胞（MSC）治療肝衰竭在全球研究中引起了相當大的關(guān)注。間充質(zhì)干細胞可以通過(guò)直接分化為肝細胞樣細胞，間接分泌可溶性因子以產(chǎn)生抗氧化、抗調節性細胞死亡、抗纖維化、抑制炎性反應、抑制免疫反應等作用，從而減輕肝臟損傷和提高生存率。

6類(lèi)間充質(zhì)干細胞在治療急性肝衰竭中的作用機制

1.骨髓間充質(zhì)干細胞（BMSCs）

骨髓是間充質(zhì)干細胞最主要和最典型的來(lái)源，BMSCs是具有高度自我更新能力和多向分化潛能的干細胞群。通過(guò)抑制肝臟中的自然殺傷T（NKT）細胞和抑制炎癥信號發(fā)揮免疫調節作用。

通過(guò)兩項研究^【1.2】能夠了解骨髓間充質(zhì)干細胞還通過(guò)核因子紅細胞2相關(guān)因子2（Nrf2）增加肝臟血紅素加氧酶1（HO-1）的表達，并通過(guò)促進(jìn)肝細胞增殖來(lái)抑制肝細胞壞死。

通過(guò)另外兩項研究^【3.4】中了解到骨髓間充質(zhì)干細胞還能通過(guò)增加糖原合成、影響AKT/GSK-3β/β-catenin通路，有效促進(jìn)肝臟再生，減少肝切除術(shù)后肝衰竭模型（肝切除率高達90%）的肝損傷。

AKT（蛋白激酶B，PKB）：是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，它在細胞生存和增殖中起著(zhù)核心作用。

GSK-3β（糖原合酶激酶3β）：是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，通常在未激活狀態(tài)下抑制多種細胞內信號通路。

β-catenin：是Wnt信號通路中的一個(gè)關(guān)鍵效應分子，它在未激活時(shí)會(huì )被GSK-3β等激酶磷酸化并隨后被蛋白酶體降解。

AKT/GSK-3β/β-catenin通路的激活通常與細胞的增殖和存活相關(guān)，而通路的抑制則可能導致細胞功能障礙或細胞死亡。

通過(guò)^【5.6.7】三項機制研究表明：

• 骨髓間充質(zhì)干細胞的治療作用是通過(guò)可溶性旁分泌因子和細胞因子抑制炎癥反應、促進(jìn)肝細胞增殖和再生來(lái)實(shí)現的。
• 骨髓間充質(zhì)干細胞衍生的外泌體作為重要的旁分泌因子，通過(guò)增加自噬標志蛋白微管相關(guān)蛋白輕鏈3(LC3)和Beclin-1的表達，促進(jìn)自噬并減少急性肝衰竭（ALF）中的肝細胞凋亡。

2.脂肪組織來(lái)源的干細胞（ADSC）

脂肪組織目前被認為是干細胞的理想來(lái)源，脂肪間充質(zhì)干細胞（ADSC）是具有多向分化能力的干細胞，可在體內和體外分化為HLC。?

研究表明與其他干細胞相比，脂肪間充質(zhì)干細胞容易獲取、無(wú)倫理問(wèn)題、免疫排斥率低、可同種異體應用。

通過(guò)^【8.9】兩項研究得知脂肪間充質(zhì)干細胞最顯著(zhù)的優(yōu)勢包括收集過(guò)程創(chuàng )傷性最小、收獲數量大、免疫調節潛力更高、增殖能力強。

通過(guò)另外兩項研究^【10.11】中了解到脂肪間充質(zhì)干細胞分離成功率為100%，克隆形成率也很高，與骨髓間充質(zhì)干細胞在急性肝衰竭的治療效果相比，ADSCs在某些時(shí)間點(diǎn)具有降低天冬氨酸氨基轉移酶(AST)和丙氨酸氨基轉移酶(ALT)的作用，同時(shí)能產(chǎn)生更多的肝臟相關(guān)生長(cháng)因子，如肝細胞生長(cháng)因子(HGF)和血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)。

因此，脂肪間充質(zhì)干細胞似乎是細胞治療更合適的選擇。

3.臍帶間充質(zhì)干細胞（UCMSCs）

臍帶間充質(zhì)干細胞是從臍帶（UC）中分離得到的，獲取簡(jiǎn)單，創(chuàng )傷小，不受原有疾病影響，免疫原性低。

從^【12.13】兩項研究得知與其他來(lái)源的MSC相比，臍帶間充質(zhì)干細胞因端粒酶和端粒酶逆轉錄酶的活性更長(cháng)、更高，因而具有更高的增殖潛力。

此外，與青少年或成人供體細胞（如皮膚成纖維細胞或角質(zhì)形成細胞）相比，臍帶（UC）細胞可能不會(huì )發(fā)生突變。

另外近期研究還表明，中藥提取物通過(guò)影響干細胞的增殖、分化、凋亡、自噬等生物活性來(lái)提高干細胞的應用效率。這些發(fā)現為臍帶間充質(zhì)干細胞治療肝衰竭的未來(lái)臨床應用提供了寶貴的見(jiàn)解。

4.月經(jīng)血間充質(zhì)干細胞（MenSC）

月經(jīng)血間充質(zhì)干細胞（MenSCs）是來(lái)源于經(jīng)血的一種新型成體干細胞，體外增殖能力強，倍增時(shí)間僅需19小時(shí)左右，是骨髓間充質(zhì)干細胞（40~45小時(shí)）的兩倍多。而且具有可以長(cháng)期培養10代以上且無(wú)遺傳異常、容易獲取、非侵入性采集、安全、無(wú)倫理問(wèn)題等優(yōu)點(diǎn)。

從^【14.15】兩項研究得知月經(jīng)血間充質(zhì)干細胞具有分化成不同譜系的能力，但大多數研究集中于中胚層分化以滿(mǎn)足干細胞狀態(tài)的最低標準。

深入研究其機制發(fā)現，月經(jīng)血間充質(zhì)干細胞通過(guò)降低miR-122的表達來(lái)保護肝損傷，從而減輕急性肝衰竭損傷。

miR-122是一種在肝臟中高度表達的微小RNA（microRNA），它在肝臟的代謝功能中扮演著(zhù)重要角色，尤其是在膽固醇代謝和脂肪酸合成中。

此外，來(lái)源于月經(jīng)血間充質(zhì)干細胞的外泌體對具有顯著(zhù)的治療作用，通過(guò)抑制凋亡因子的表達、防止炎癥細胞在急性肝衰竭小鼠肝臟中的積聚，顯著(zhù)降低ALT和AST的水平。這些研究表明月經(jīng)血間充質(zhì)干細胞對急性肝衰竭有治療作用。

5.羊水間充質(zhì)干細胞（AF-MSCs）和胎盤(pán)間充質(zhì)干細胞（PD-MSCs）

5.1 羊水間充質(zhì)干細胞（AF-MSCs）

羊水間充質(zhì)干細胞來(lái)源于妊娠中期羊膜穿刺術(shù)。它們是典型的多能干細胞，可以分化成多個(gè)譜系。

通過(guò)^【16.17】兩項研究得知與骨髓間充質(zhì)干細胞相比，它們具有更強的自我更新、增殖和肝細胞分化能力。羊水間充質(zhì)干細胞具有容易獲取、不存在倫理問(wèn)題、易于外源基因轉染等優(yōu)點(diǎn)，有良好的臨床應用前景。

羊水間充質(zhì)干細胞治療急性肝衰竭的研究發(fā)現，AF-MSCs植入損傷肝臟后，分泌A(yíng)nnexin-A1等有益細胞因子，有效減輕肝臟損傷程度，促進(jìn)肝臟修復再生。

Annexin-A1（ANXA1）是一種在多種細胞類(lèi)型中表達的蛋白質(zhì)，Annexin-A1的主要功能包括參與炎癥反應的調節、細胞凋亡的調控以及作為抗炎分子抑制中性粒細胞的遷移和炎癥部位的募集。

5.2 胎盤(pán)間充質(zhì)干細胞（PD-MSCs）

胎盤(pán)間充質(zhì)干細胞來(lái)源于胎盤(pán)，來(lái)源廣泛，不受年齡或環(huán)境因素影響，至少傳代20次仍保持較高的增殖能力，可在短時(shí)間內產(chǎn)生大量細胞，降低因細胞傳代而導致細胞衰老、突變的風(fēng)險。

與其他類(lèi)型的MSC相比，胎盤(pán)間充質(zhì)干細胞具有更強的分化為肝細胞的能力，這使其成為急性肝衰竭治療的同種異體來(lái)源。并且通過(guò)細胞間接觸和釋放生長(cháng)因子（如肝細胞生長(cháng)因子（HGF）和血管內皮生長(cháng)因子（VEGF））來(lái)修復受損的肝臟。

此外，胎盤(pán)間充質(zhì)干細胞還具有免疫調節作用，可減少肝臟炎癥和肝細胞凋亡，通過(guò)抑制T細胞、自然殺傷 (NK) 細胞和B細胞的活化來(lái)修復受損的肝臟，從而減少腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、干擾素-γ（IFN-γ）和白細胞介素-10（IL-10）的產(chǎn)生。

6.其他來(lái)源的間充質(zhì)干細胞

• 牙髓間充質(zhì)干細胞（DP-MSC）：可以從牙齒中獲得，人類(lèi)乳牙是牙髓間充質(zhì)干細胞的最佳來(lái)源，因為它們可以在人體正常生長(cháng)發(fā)育過(guò)程中通過(guò)微創(chuàng )方法獲取。牙髓間充質(zhì)干細胞作為干細胞的一種，具有很強的增殖和分化能力。牙髓間充質(zhì)干細胞的肝分化能力與骨髓間充質(zhì)干細胞（BMSCs）相似甚至超過(guò)BMSCs，因為DP-MSCs中肝細胞標志物的基因和蛋白質(zhì)表達水平高于骨髓間充質(zhì)干細胞。
• 人類(lèi)小唾液腺間充質(zhì)干細胞（hMSG-MSCs）：來(lái)源于人類(lèi)小唾液腺，該細胞數量豐富，且易于從捐贈者體內獲取，且不會(huì )造成損害。與其他來(lái)源的干細胞相比，人類(lèi)小唾液腺間充質(zhì)干細胞是一種理想的成體干細胞，可在短時(shí)間內分化為具有部分肝功能的HLC，從而減少肝損傷。
• 肝臟來(lái)源的人類(lèi)間充質(zhì)干細胞（LHMSC）：可從胎兒肝臟中分離得到，具有一般干細胞的形態(tài)、分化能力和免疫調節功能。與其他干細胞相比，LHMSC具有更強的抗炎、抗凋亡和血管生成作用，并分泌保護因子。
• 人類(lèi)胚胎干細胞衍生的間充質(zhì)干細胞（ESC-MSC）：可從單個(gè)供體大量產(chǎn)生，并在體外以高生長(cháng)率進(jìn)行早期擴增，這似乎是再生細胞治療的另一種選擇。研究證實(shí)，ESC-MSC條件培養基可顯著(zhù)提高原代肝細胞的存活率，并增加免疫調節IL-10的分泌，這為治療急性肝衰竭的炎癥狀態(tài)提供了一種新方法。

間充質(zhì)干細胞的治療機制

不同來(lái)源的間充質(zhì)干細胞在治療肝衰竭方面具有共性，主要通過(guò)以下機制治療肝衰竭：

1. 間充質(zhì)干細胞遷移至受損肝臟，憑借其自我更新和多向分化潛能，分化為具有肝功能的肝細胞，發(fā)揮治療作用；也可以通過(guò)重編程宿主細胞，使其表達干細胞特異性基因，保護宿主細胞免于凋亡。
2. 細胞間相互作用。干細胞通過(guò)間隙連接、緊密連接、橋粒等影響宿主細胞的增殖、遷移和分化，從而發(fā)揮治療作用。
3. 間充質(zhì)干細胞通過(guò)旁分泌作用，分泌有益因子，如VEGF、堿性成纖維細胞生長(cháng)因子（bFGF）等，為宿主細胞提供更多的生長(cháng)因子，促進(jìn)血管和肝細胞再生，抑制宿主細胞的程序性死亡，發(fā)揮治療作用。

結論

在本綜述中，我們總結了不同來(lái)源的間充質(zhì)干細胞的優(yōu)缺點(diǎn)及其在肝衰竭治療中的分子機制，以及可能為改善間充質(zhì)干細胞治療肝衰竭的現狀提供指導的未來(lái)前景。隨著(zhù)研究的深入和技術(shù)的進(jìn)步，我們有理由相信，間充質(zhì)干細胞治療將在肝衰竭治療中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。

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