導讀：基于成體干細胞尤其是間充質(zhì)干細胞的再生醫學(xué)為酒精性肝病的治療帶來(lái)了全新的可能。在治療中，干細胞通過(guò)分泌各種生長(cháng)因子和細胞因子來(lái)降低炎癥反應，促進(jìn)細胞凋亡抑制，增加內源性細胞的存活率，從而幫助修復受損的肝臟組織，為酒精性肝病患者帶來(lái)希望。

酒精性肝病（Alcoholic Liver Disease, ALD）是由于長(cháng)期過(guò)量飲酒導致的肝臟疾病，包括脂肪肝、酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化等。這種疾病是全球范圍內主要的慢性肝病之一，嚴重威脅人類(lèi)健康。盡管戒酒是治療ALD的首要步驟，但對于已經(jīng)發(fā)展到肝纖維化或肝硬化的患者來(lái)說(shuō)，目前缺乏有效的治療手段。近年來(lái)，干細胞療法作為一種新興的治療策略，為ALD的治療帶來(lái)了新的希望。

本文旨在綜述近年來(lái)國內運用干細胞治療酒精性肝病的臨床研究進(jìn)展，為酒精性肝病患者臨床治療提供參考。

酒精性肝病的治療方法

目前治療酒精性肝病的方法主要是戒酒、藥物治療、肝移植和干細胞治療。遺憾的是，這些方法并非對每個(gè)患者都有效，更重要的是：

許多患者難以完全戒酒，這可能是由于酒精依賴(lài)、社交壓力或缺乏有效的戒酒支持。而藥物如皮質(zhì)類(lèi)固醇可以減輕炎癥，但它們可能帶來(lái)感染風(fēng)險增加等副作用。至于肝移植由于住院費用高、移植手術(shù)風(fēng)險高以及術(shù)后持續的免疫抑制治療，導致只有少數酒精性肝病患者能夠接受肝臟移植以獲得更好的生活。并且術(shù)后患者需要長(cháng)期服用免疫抑制劑，以防止排斥反應。

近年來(lái)，隨著(zhù)再生醫學(xué)的發(fā)展，干細胞治療酒精性肝病作為一種新興的治療方法，利用干細胞的自我更新和分化潛能，為酒精性肝病患者提供新的修復策略。本文主要盤(pán)點(diǎn)國內使用干細胞治療酒精性肝病患者的臨床研究進(jìn)行分析和總結，為患者提供更多的選擇。

干細胞治療酒精性肝病的原理機制

• 自我更新和多向分化：干細胞具有自我復制的能力，并能分化為多種細胞類(lèi)型，包括肝細胞。在酒精性肝病中，干細胞可以分化為肝細胞，替換受損或死亡的肝細胞，幫助恢復肝臟的結構和功能。?
• 免疫調節：干細胞能夠調節宿主的免疫反應，通過(guò)分泌抗炎因子如白細胞介素10（IL-10）和抑制炎癥因子的表達，減少肝臟的炎癥反應和細胞凋亡，從而保護肝臟免受進(jìn)一步損傷。?
• 旁分泌作用：干細胞通過(guò)分泌各種生長(cháng)因子和細胞因子，如肝再生生長(cháng)因子（HGF）和轉化生長(cháng)因子-β（TGF-β），促進(jìn)受損肝組織的修復和再生。?
• 促進(jìn)內源性干細胞增殖和分化：干細胞還能刺激肝臟內源性干細胞的增殖和分化，增強肝臟自身的修復能力。?
• 改善纖維化：在酒精性肝病中，干細胞治療已顯示出改善肝纖維化的潛力，這對于阻止疾病進(jìn)展至肝硬化具有重要意義。?
• 恢復肝功能：通過(guò)上述機制，干細胞治療有助于恢復肝臟的合成功能，包括蛋白質(zhì)合成和解毒功能，從而提高患者的生存質(zhì)量和預后。

2010-2024年國內干細胞治療酒精性肝病的臨床研究進(jìn)展

2010年8月20日，海南省農墾總醫院在期刊《時(shí)珍國醫國藥》上發(fā)表了一篇關(guān)于人臍帶干細胞外周靜脈移植治療酒精性肝硬化的可行性研究的研究成果。^【1】

目的：探討人臍帶間充質(zhì)干細胞(HDCMCS)外周靜脈移植治療酒精性肝硬化的臨床效果。

方法：10例肝硬化失代償期患者，采用人臍帶干細胞外周靜脈移植治療，移植術(shù)后1,2,4,8,12周,觀(guān)察血清轉氨酶(ALT)、總膽紅素(TB)、凝血酶原時(shí)間(PT)和白蛋白(ALB)水平變化,同時(shí)觀(guān)察臨床癥狀的改善情況。

結果：術(shù)后2周，各項肝功能指標改善有顯著(zhù)性差異(P<0.05)，8周、12周改善有極顯著(zhù)性意義(P<0.01)。術(shù)后12周，腹水明顯減輕8例(80%)，消失2例；乏力好轉8例(80%)；食欲改善7例(70%)。移植術(shù)中和術(shù)后未見(jiàn)明顯的不良反應。

結論：HDCMCS體外培養誘導、擴充后外周靜脈移植是治療酒精性失代償期肝硬化一種安全有效的方法，可以顯著(zhù)改善酒精性失代償期肝硬化患者肝功能及臨床癥狀。

2015年11月15日，解放軍第180醫院在行業(yè)期刊《實(shí)用肝臟病雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于自體骨髓間充質(zhì)干細胞治療失代償期酒精性肝硬化療效分析的研究成果。^【2】

目的：探討骨髓間充質(zhì)干細胞(BMSCs)移植治療失代償期酒精性肝硬化(ALC)患者的療效。

方法：2007年至2012年在我院行BMSCs移植治療的失代償期A(yíng)LC患者28例，給予基礎治療聯(lián)合BMSCs移植治療；按照性別、年齡和并發(fā)癥進(jìn)行1:1傾向性評分匹配選擇另28例患者為對照，只接受基礎治療。

結果：接受細胞移植治療的患者在移植后谷丙轉氨酶下降,總膽紅素降低,白蛋白逐漸升高,凝血酶原時(shí)間及Child-Pugh評分逐漸下降，終末期肝病模型評分于移植后第4周降至(20.6±5.2)分，顯著(zhù)低于移植前的(26.4±5.1)分(P<0.05)，也顯著(zhù)低于對照組的(24.7±5.1)分(P=0.009)。

結論：BMSCs移植治療失代償期A(yíng)LC患者的近期療效顯著(zhù)。移植前患者病情可能影響移植后療效,但此結論有待更大樣本,多中心的隨機對照試驗來(lái)證實(shí)。?

2016年3月1日，鄭州大學(xué)發(fā)表了一篇關(guān)于自體骨髓單個(gè)核細胞移植治療失代償乙肝肝硬化、酒精性肝硬化的長(cháng)期療效觀(guān)察的研究成果。^【3】

背景：失代償期肝硬化目前仍缺乏有效治療手段,預后差。原位肝移植可根本上解決患者的肝功能失代償，是終末期肝病的最后治療手段,但因移植治療費用昂貴、且肝源不足等諸多方面的難題,限制了其在臨床上的開(kāi)展,同時(shí)不同病因的失代償期肝硬化預后也不盡相同。

目的：本研究觀(guān)察自體骨髓單個(gè)核細胞移植對失代償肝硬化患者的長(cháng)期療效及安全性，比較不同類(lèi)型的肝硬化進(jìn)行自體骨髓單個(gè)核細胞移植治療的療效差別，評估移植有效性的維持時(shí)間，探索失代償肝硬化的個(gè)體化治療方法。

結果與結論：自體骨髓單個(gè)核細胞移植治療失代償乙肝肝硬化和酒精性肝硬化均能夠有效改善患者肝臟功能、凝血功能、臨床癥狀和體征。

2017年3月15日，蘭州軍區蘭州總醫院在行業(yè)期刊《實(shí)用肝臟病雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于人臍帶血干細胞治療失代償期酒精性肝硬化臨床觀(guān)察的研究成果。^【4】

目的：觀(guān)察人臍帶血干細胞治療失代償期酒精性肝硬化患者的安全性及對肝功能的改善作用。

方法：選擇失代償期酒精性肝硬化患者80例，隨機分為治療組40例和對照組40例。對照組行護肝治療，治療組在此基礎上經(jīng)股動(dòng)脈插管至肝固有動(dòng)脈,注入臍帶血單個(gè)核細胞1～5×107治療。

結果：治療后8w，

• 治療組和對照組血清ALB水平分別為(32.3±8.3)g/L和(24.6±7.7)g/L,PTA分別為(74.0±12.4)%和(58.3±12.3)%，差異有顯著(zhù)性(P<0.05)；
• GGT水平分別為(249.3±17.5)U/L和(358.3±16.5)U/L，
• ALP水平分別為(370.3±16.5)U/L和(490.3±17.5)U/L，
• MCV水平分別為(89.5±5.4)fl和(102.8±4.6)fl，
• 淋巴細胞計數分別為(2.8±0.5)和(4.9±0.4)×10～9/L(P<0.05)。

結論：人臍帶血干細胞治療失代償期酒精性肝硬化患者可以改善肝臟的合成功能，安全性好。

2017年11月15日，解放軍第153醫院在行業(yè)期刊《實(shí)用肝臟病雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于自體骨髓間充質(zhì)干細胞聯(lián)合促肝細胞生長(cháng)素治療失代償期酒精性肝硬化療效分析的研究成果。^【5】

目的：觀(guān)察自體骨髓間充質(zhì)干細胞（BMSCs）聯(lián)合促肝細胞生長(cháng)素（pHGF）治療失代償期酒精性肝硬化（ALC）患者的臨床療效。

方法：2012年6月-2016年6月我科住院收治的67例失代償期A(yíng)LC患者,34例接受常規綜合治療,33例在常規綜合治療基礎上接受BMSCs肝動(dòng)脈移植治療,并接受HGF注射2月。

結果：在治療2月末，觀(guān)察組血清TBIL、ALB、PT、HA水平分別為（55.9±12.6）μmol/L、（38.8±5.1）g/L、（13.4±3.6）s和（222.2±61.5）ng/ml,與對照組【（66.9±11.0）μmol/L、（33.8±5.8）g/L、（15.8±3.9）s、（284.5±30.5）ng/ml,P<0.01或P<0.05】比，差異顯著(zhù)。

結論：用BMSC移植聯(lián)合HGF治療ALC患者能較好地改善肝功能指標。

2018年6月14日，暨南大學(xué)附屬第一醫院聯(lián)合深圳市第三人民醫院在行業(yè)期刊《Stem Cell Res Ther》上發(fā)表了一篇關(guān)于LPAR 1和S1PR?1/3的共刺激可提高人類(lèi)間充質(zhì)干細胞在藥物性和酒精性肝病中的移植療效的研究成果。^【6】

背景：干細胞治療面臨的主要障礙之一是移植后可用的功能性干細胞數量有限，這是因為受損組織周?chē)奈h(huán)境惡劣。本研究旨在闡明溶血磷脂酸受體 (LPAR) 和鞘氨醇-1-磷酸受體 (S1PR) 在調節干細胞抗應激和移植功效方面的機制。

方法：人類(lèi)脂肪間充質(zhì)干細胞（hADMSCs）用化學(xué)毒素或乙醇處理以誘導細胞應激。同時(shí)用溶血磷脂酸（LPA）和/或鞘氨醇-1-磷酸（S1P）處理以檢查它們對干細胞損傷的保護作用和機制。

結果：用LPA和S1P進(jìn)行預處理可顯著(zhù)提高小鼠hADMSCs的存活率和治療效果，包括改善組織學(xué)損傷、氧化應激、炎癥、纖維化、脂質(zhì)代謝功能障礙，并增強酒精代謝酶活性。重要的是，補充LPA和S1P不會(huì )改變 hADMSCs的基本特性，也不會(huì )在細胞移植后誘導腫瘤形成。

結論：LPA和S1P的共同使用代表了一種新穎且安全的策略，可以增強干細胞移植的療效，用于未來(lái)藥物和酒精相關(guān)的肝病治療。

2020年2月11日，昆明醫科大學(xué)第二附屬醫院在期刊《PLOS ONE》上發(fā)表了一篇關(guān)于間充質(zhì)干細胞通過(guò)抑制肝臟中性粒細胞和巨噬細胞浸潤以及氧化應激來(lái)減輕小鼠的酒精性肝炎的研究成果。^【7】

背景：間充質(zhì)干細胞 (MSC) 是一類(lèi)多能細胞，已被用于治療多種炎癥疾病。目前尚不清楚MSC是否能有效治療患有酒精性肝炎 (AH) 的小鼠及其潛在機制。

方法：MSC是從4-6周齡C57BL/6N雄性小鼠的骨髓中分離出來(lái)的。通過(guò)長(cháng)期暴飲暴食乙醇喂養10天，在雌性小鼠中誘發(fā)AH。在第10天對小鼠進(jìn)行MSC或生理鹽水的腹膜內 (ip) 移植。

結果：與對照組相比，AH小鼠肝/體重比、血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、肝臟總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、丙二醛（MDA）、肝臟中性粒細胞和巨噬細胞浸潤顯著(zhù)增加（P<0.001），而腹腔注射MSCs后上述指標均顯著(zhù)降低（P<0.01）。

結論：MSCs對AH小鼠有治療作用，可能與其抑制肝臟中性粒細胞和巨噬細胞浸潤、減輕氧化應激有關(guān)。

2024年6月1日，塔里木大學(xué)發(fā)表了一篇關(guān)于鹿茸間充質(zhì)干細胞對小鼠酒精性肝病的干預和治療效果的研究成果。^【8】

背景：酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)是長(cháng)期過(guò)量攝入酒精導致肝臟損傷所引起的一系列肝臟疾病的總稱(chēng)。目前對于A(yíng)LD的治療沒(méi)有特效藥物。干細胞在人類(lèi)疾病的治療研究中已經(jīng)取得了初步的成果，比如干細胞已經(jīng)可以用于肺動(dòng)脈高壓的治療。

目的：鹿茸間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stem cells MSCs)是能夠快速增殖和分化的一種多功能干細胞,由于其獲取簡(jiǎn)單、體外生長(cháng)迅速、低免疫原性的特點(diǎn),具有用于臨床疾病治療的良好前景。為鹿茸MSCs用于A(yíng)LD的臨床治療提供新途徑，為鹿茸MSCs的開(kāi)發(fā)利用提供依據。

結果與結論：鹿茸MSCs能通過(guò)超長(cháng)鏈脂肪酸的β氧化、脂肪酸生物合成和細胞色素P450對外源物的代謝等途徑,提高ALD小鼠肝臟脂質(zhì)代謝速率和抗氧化能力,從而降低肝臟脂肪變性、改善肝細胞氧化應激與脂質(zhì)過(guò)氧化功能。?

干細胞治療酒精性肝病的研究進(jìn)展

截止2024年9月25日，國內萬(wàn)方數據wanfangdata網(wǎng)站上搜索關(guān)于干細胞治療酒精性肝病的相關(guān)文章研究成果有44條。

結論

干細胞療法為酒精性肝病的治療提供了新的方向，有望從根本上改善患者的病情，減少對傳統治療手段的依賴(lài)。隨著(zhù)研究的深入和技術(shù)的成熟，我們有理由相信，干細胞治療將在酒精性肝病治療中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。

本綜述認為，目前干細胞移植治療酒精性肝病的技術(shù)遲遲未上市的原因有:

1. 許多干細胞治療產(chǎn)品仍處于臨床前研究或臨床試驗階段，需要完成一系列臨床試驗來(lái)驗證其安全性和有效性。
2. 干細胞治療受到嚴格的法規和政策監管。例如，中國國家藥品監督管理局發(fā)布了《人源性干細胞及其衍生細胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導原則（試行）》，為干細胞相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗提供技術(shù)指導。
3. 干細胞制劑的質(zhì)量控制要求非常嚴格，包括細胞采集、分離、培養基的選擇、細胞庫的建立、細胞特性的檢測等。
4. 即使干細胞治療在臨床試驗中顯示出潛力，也需要獲得監管機構的審批才能上市。

因此，未來(lái)的研究需要集中在提高干細胞治療的安全性、有效性和可及性，以實(shí)現其在臨床上的廣泛應用。

相關(guān)閱讀：了解更多關(guān)于干細胞治療肝病的新聞資訊！

【1】翁敬飚,韋玲,阮海蘭,等.人臍帶干細胞外周靜脈移植治療酒精性肝硬化的可行性研究[J].時(shí)珍國醫國藥,2010,21(08):2054-2056.

【2】沈建坤,鄭聯(lián)坵,潘興南,等.自體骨髓間充質(zhì)干細胞治療失代償期酒精性肝硬化療效分析[J].實(shí)用肝臟病雜志,2015,18(06):628-632.

【3】白陽(yáng)秋.自體骨髓單個(gè)核細胞移植治療失代償乙肝肝硬化、酒精性肝硬化的長(cháng)期療效觀(guān)察[D].鄭州大學(xué),2016.

【4】周新人,王方,云升皓,等.人臍帶血干細胞治療失代償期酒精性肝硬化臨床觀(guān)察[J].實(shí)用肝臟病雜志,2017,20(02):232-233.

【5】焦栓林,趙曉蕊,歐陽(yáng)洪,等.自體骨髓間充質(zhì)干細胞聯(lián)合促肝細胞生長(cháng)素治療失代償期酒精性肝硬化療效分析[J].實(shí)用肝臟病雜志,2017,20(06):773-774.

【6】Li, M., Lv, Y., Chen, F. et al. Co-stimulation of LPAR₁ and S1PR_1/3 increases the transplantation efficacy of human mesenchymal stem cells in drug-induced and alcoholic liver diseases. Stem Cell Res Ther 9, 161 (2018). https://doi.org/10.1186/s13287-018-0860-y

【7】Wan YM, Li Zq, Liu C, He YF, Wang MJ, et al. (2020) Mesenchymal stem cells reduce alcoholic hepatitis in mice via suppression of hepatic neutrophil and macrophage infiltration, and of oxidative stress. PLOS ONE 15(2): e0228889. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0228889

【8】呂皓.鹿茸間充質(zhì)干細胞對小鼠酒精性肝病的干預和治療效果[D].塔里木大學(xué),2024.DOI:10.27708/d.cnki.gtlmd.2024.000063.

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