慢性阻塞性肺病 (COPD) 是一種炎癥性疾病，其特征是肺組織的結構和功能逐漸受到不可逆的損傷?，F有的治療方法只能緩解癥狀，而無(wú)法逆轉肺損傷。再生醫學(xué)研究人員已研究使用干細胞移植治療COPD和其他疾病，因為這些細胞具有無(wú)限自我更新的潛力和定向分化的能力。

干細胞療法再突破！慢阻肺治療新希望——福建醫科大學(xué)附屬二院的最新研究

近日，福建醫科大學(xué)附屬第二醫院干細胞實(shí)驗室在國際期刊雜志《Stem Cell Research&Therapy》上發(fā)表了一篇“Stem cell therapies for chronic obstructive pulmonary disease: mesenchymal stem cells as a promising treatment option”（干細胞療法治療慢性阻塞性肺?。洪g充質(zhì)干細胞是一種前景廣闊的治療方案）的文獻綜述。

該綜述總結了干細胞治療慢阻肺的潛力，并描述了不同干細胞類(lèi)型的優(yōu)缺點(diǎn)，特別強調了間充質(zhì)干細胞。我們旨在通過(guò)提供干細胞治療慢阻肺的作用機制來(lái)促進(jìn)間充質(zhì)干細胞治療慢阻肺后續深入研究和臨床前應用。

什么是慢性阻塞性肺病

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種異質(zhì)性肺部疾病，在世界范圍內具有很高的發(fā)病率和死亡率，并且是日益加重的經(jīng)濟和社會(huì )負擔。

研究表明長(cháng)期接觸香煙煙霧、有害化學(xué)物質(zhì)、燃料燃燒產(chǎn)生的煙霧以及α1-抗胰蛋白酶缺乏癥是慢性阻塞性肺疾病的主要病因（圖1）。隨著(zhù)慢性阻塞性肺疾病的進(jìn)展，患者會(huì )出現不可逆的氣流阻塞、黏液分泌過(guò)多、肺泡壁破壞以及由于慢性支氣管炎和/或肺氣腫而導致的氣道平滑肌細胞增生。

慢性支氣管炎是氣管、支氣管黏膜和周?chē)M織的非特異性炎癥，由感染或非感染因素（過(guò)敏、氧化應激）誘發(fā)，主要病理改變是中央氣道上皮損傷。長(cháng)期炎癥刺激使支氣管黏膜細胞增生、黏膜肥大，導致氣道阻塞，通氣功能下降。黏液分泌過(guò)多和炎癥細胞浸潤導致支氣管腔內黏液淤積，進(jìn)一步加重氣道狹窄和阻塞。

肺氣腫的特點(diǎn)是終末細支氣管以外的肺組織擴張和破壞，表現為肺泡壁變薄，肺泡腔擴大、破裂或形成大水皰，血液供應減少，彈性纖維網(wǎng)絡(luò )被破壞。

因此，慢性阻塞性肺疾病是一種多因素疾病，發(fā)病機制復雜，許多研究集中于炎癥細胞的積聚、蛋白酶/抗蛋白酶活性失衡以及氧化應激（圖1）。

目前治療慢阻肺的方法包括戒煙、接種呼吸道病原體疫苗、使用各種藥物（尤其是支氣管擴張劑和類(lèi)固醇）、氧療和肺康復。這些治療旨在控制癥狀、減少炎癥和改善功能能力。目前尚無(wú)針對不可逆的肺功能喪失和不完全可逆的呼氣流量受限的治療方法，因此迫切需要開(kāi)發(fā)能夠修復慢性阻塞性肺疾病患者受損肺組織的新治療方法。

干細胞治療慢阻肺的潛力

干細胞是具有自我更新和多光譜分化能力的未分化細胞，利用干細胞進(jìn)行基于細胞的組織重建是再生醫學(xué)的重要組成部分。

細胞治療方法可能在未來(lái)為慢性阻塞性肺疾病提供新的治療選擇。干細胞的獨特特性在于它們可以通過(guò)替換受損細胞來(lái)促進(jìn)組織修復和再生、調節免疫反應、減少炎癥并促進(jìn)組織穩態(tài)。

因此，利用干細胞治療慢性阻塞性肺疾病的一個(gè)有前途的通用方法是利用它們的分化能力，通過(guò)刺激它們再生肺實(shí)質(zhì)細胞和氣道，和/或促進(jìn)上皮細胞的干細胞/祖細胞分化以恢復增殖和凋亡之間的平衡。

目前治療慢阻肺的干細胞類(lèi)型有多種如：胚胎干細胞 (ESC)、誘導性多能干細胞 (iPSC) 和成體干細胞（間充質(zhì)干細胞和肺祖細胞/干細胞）。

不同類(lèi)型干細胞的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)

不同類(lèi)型的干細胞具有不同的生物學(xué)特性和分化潛能，而最佳干細胞目前仍存在爭議。

圖2簡(jiǎn)要總結了不同類(lèi)型干細胞的優(yōu)缺點(diǎn)。

胚胎干細胞是高度未分化的細胞，可以誘導分化為生物體的幾乎所有細胞類(lèi)型，但不能發(fā)育成完整的個(gè)體。ESC長(cháng)期以來(lái)一直被期待成為再生醫學(xué)中最有前途的細胞來(lái)源。倫理爭議、腫瘤形成和免疫排斥使胚胎干細胞的使用成為巨大的障礙。

作為ESC的替代品，iPSC不存在任何嚴重的倫理問(wèn)題，但由于不完全重編程導致的致癌性和細胞衰退仍然是一個(gè)挑戰。

肺祖細胞/干細胞是成體干細胞，具有致瘤性低、適合自體移植、倫理問(wèn)題較少等優(yōu)點(diǎn)。然而，肺祖細胞/干細胞非常稀有，難以分離和鑒定。

所有這些細胞似乎都難以用于治療，但間充質(zhì)干細胞的發(fā)現為再生醫學(xué)的發(fā)展帶來(lái)了新的希望。MSC不僅來(lái)源廣泛、免疫原性低、避免排斥，而且還能通過(guò)免疫調節和抑制炎癥反應完美避免其他干細胞的主要缺點(diǎn)，使其成為再生醫學(xué)和治療領(lǐng)域的理想細胞選擇。相反，大多數使用被認為是非多能性的MSC的再生醫學(xué)小規模臨床試驗并未報告重大的安全問(wèn)題。

間充質(zhì)干細胞修復肺損傷的機制

間充質(zhì)干細胞治療對肺功能的治療效果表現為平均線(xiàn)性截距的減少、肺上皮細胞凋亡的減少和受損肺組織結構完整性的改善。

基于細胞的再生醫學(xué)方法認為，MSC移植可促進(jìn)肺損傷的修復，因為它引入了在受損或患病肺組織的結構和功能再生中發(fā)揮作用的健康細胞（即細胞替換或植入） ，或者因為MSC的旁分泌作用促進(jìn)了內源性再生和修復。

盡管許多研究結果支持MSCs在治療呼吸系統和退行性疾病方面具有潛在功效，但對于其減少肺部炎癥和促進(jìn)器官恢復的確切機制仍不完全了解。

干細胞的類(lèi)型和損傷或疾病的性質(zhì)似乎決定了其機制，可能包括細胞替代、免疫調節、激活旁分泌途徑、增強抗凋亡活性（圖3）。

受損肺組織的細胞替代：MSC具有獨特的特性，使其成為治療COPD的合適候選對象。MSC可分化為肺特異性細胞并替換受損或死亡的細胞，提高內源性組織駐留干細胞的活性和再生潛力，促進(jìn)肺結構再生，改善氣道的結構完整性，減少氣流受限并恢復肺功能。

抗炎作用：干細胞可以釋放抗炎因子（如白細胞介素-37、轉化生長(cháng)因子-β1、血管內皮生長(cháng)因子、前列腺素-E2、肝細胞生長(cháng)因子等），抑制T細胞的增殖和誘導調節性T細胞的產(chǎn)生，減少慢性炎癥反應，減輕組織損傷。

免疫調節：干細胞可以調節免疫反應，抑制免疫細胞的活化和增殖，減少適應性免疫反應在慢阻肺病程中的作用，為組織修復提供有利環(huán)境。

旁分泌作用：MSC通過(guò)分泌多種抗炎、抗凋亡和免疫調節因子，幫助抑制肺部的炎癥反應，減少組織損傷，促進(jìn)肺組織的再生。例如，MSC通過(guò)分泌的外泌體和細胞因子，能夠顯著(zhù)減少肺氣腫等癥狀的嚴重程度，提升肺功能并促進(jìn)氣道和肺泡的修復。

抗氧化作用：干細胞能夠調節氧化應激反應，減少活性氧類(lèi)對細胞的損傷，降低氧化應激產(chǎn)物的濃度，保護肺組織。

抗纖維化作用：干細胞可以抑制肌成纖維細胞和成纖維細胞的活化，減少膠原的過(guò)度沉積，防止肺部纖維化的進(jìn)展。

促進(jìn)血管生成：干細胞可以促進(jìn)新血管生成，改善血液供應，增加氧氣和營(yíng)養物質(zhì)向受損肺組織的輸送能力，有利于肺組織的修復。

干細胞治療慢阻肺的研究進(jìn)展

在日本，已有兩項涉及自體脂肪干細胞的臨床應用項目獲得批準。

盡管我國在這方面的研究仍處于臨床階段，但已有多個(gè)間充質(zhì)干細胞治療慢阻肺的研究性新藥申請（IND）獲得批準，這標志著(zhù)我國在這一領(lǐng)域的研究正逐步邁向臨床應用。

結論

慢性阻塞性肺疾病是一種常見(jiàn)的慢性呼吸系統疾病，但目前的治療方法無(wú)法阻止疾病進(jìn)展或顯著(zhù)降低死亡率。

再生醫學(xué)研究人員已經(jīng)研究了使用多種干細胞類(lèi)型治療肺部疾病的潛力，例如胚胎干細胞（ESC)，誘導多能干細胞（iPSC）和多種類(lèi)型的間充質(zhì)干細胞（MSC）?？紤]到不可避免的局限性，ESC和iPSC難以實(shí)現臨床應用。

間充質(zhì)干細胞的分化潛能，衰老狀態(tài)和免疫表型與MSC的提取，儲存和臨床療效密切相關(guān)。近年來(lái)，隨著(zhù)干細胞分離，培養和分化技術(shù)的日益成熟，MSC的局限性得到了妥善解決，使得MSC在臨床上可用于各種組織和器官的修復和再生成為可能。

總之，使用間充質(zhì)干細胞療法治療慢性阻塞性肺疾病的前景似乎一片光明。未來(lái)需要開(kāi)展基礎研究、臨床試驗和跨學(xué)科合作，以開(kāi)發(fā)安全有效的基于干細胞的慢性阻塞性肺疾病療法，改善患者預后并提高生活質(zhì)量。

參考資料：Lai, S., Guo, Z. Stem cell therapies for chronic obstructive pulmonary disease: mesenchymal stem cells as a promising treatment option. Stem Cell Res Ther 15, 312 (2024). https://doi.org/10.1186/s13287-024-03940-9

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