再生醫學(xué)是一門(mén)醫學(xué)技術(shù)專(zhuān)業(yè)，它通過(guò)重建或替換來(lái)恢復因損傷或疾病而無(wú)法修復的組織和器官，以重新建立正常功能。再生醫學(xué)領(lǐng)域的當前方法是干細胞研究的發(fā)展。在過(guò)去的50年里，干細胞生物學(xué)取得了進(jìn)步，并專(zhuān)注于尋找新的干細胞來(lái)源。了解干細胞的特性和治療潛力構成了未來(lái)評估再生醫學(xué)領(lǐng)域臨床效益的前瞻性研究的基礎。

間充質(zhì)干細胞 (MSC)，稱(chēng)為間充質(zhì)基質(zhì)細胞或醫學(xué)信號細胞，是具有分化成各種細胞類(lèi)型潛力的多能基質(zhì)細胞;?因此是再生醫學(xué)的有吸引力的候選者。近年來(lái)，脂肪組織（AT）、骨髓（BM）、牙髓、外周血、月經(jīng)血、輸卵管、臍帶血、肝臟和肺的MSCs由于獲得的細胞具有高增殖和分化能力而備受關(guān)注。來(lái)自這些來(lái)源。

臍帶間充質(zhì)干細胞對于多種疾病的治療機理

臍帶血 (UCB) 是間充質(zhì)干細胞 (MSC) 的原始且豐富的來(lái)源。UCB衍生的MSC具有廣泛而有效的治療能力，可以治療各種疾病和病癥。盡管這些細胞具有很高的潛在自我更新和分化能力，但MSCs的安全性、有效性和產(chǎn)量在離體中得到了擴展臨床應用仍然是一個(gè)問(wèn)題。然而，免疫調節作用已經(jīng)出現在各種疾病模型中，表現出特定的作用機制，如分化為終末細胞、免疫調節、旁分泌作用、抗炎作用、抗纖維化作用和調節非編碼RNA等。

在此，我們回顧了當前有關(guān)UCB衍生的MSC應用作為潛在治療策略的文獻，并討論了未來(lái)應用中臍帶間充質(zhì)干細胞應用臨床的主要問(wèn)題。

臍帶間充質(zhì)干細胞的作用機制

(1)分化：臍帶血間充質(zhì)干細胞產(chǎn)生分化細胞，促進(jìn)組織再生，改善組織功能；

(2)免疫調節：臍帶血間充質(zhì)干細胞抑制T細胞、B細胞、Tfh細胞等免疫細胞的增殖；誘導巨噬細胞從促炎表型分化為抗炎表型；并通過(guò)分泌白細胞介素10 (IL-10) 和白細胞介素4 (IL-4) 來(lái)減輕炎癥?？傊?，對這些免疫反應的調節有助于組織修復；

(3)旁分泌作用：臍帶血間充質(zhì)干細胞通過(guò)分泌可溶性分子如角質(zhì)形成細胞生長(cháng)因子(KGF)、肝細胞生長(cháng)因子(HGF)、表皮生長(cháng)因子(EGF)等細胞因子促進(jìn)組織再生；

(4)抗炎作用：臍帶血間充質(zhì)干細胞抑制炎癥因子白介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素-8(IL-8)的分泌，減輕炎癥和氧化應激，從而抑制細胞凋亡；

(5)抗纖維化：臍帶血間充質(zhì)干細胞刺激纖維化相關(guān)細胞凋亡和HGF等分子的分泌?？估w維化功能還可以通過(guò)調節相關(guān)信號通路和促進(jìn)血管重建來(lái)介導；

(6)非編碼RNA調控：臍帶血間充質(zhì)干細胞可以影響微小RNA（miRNA）、長(cháng)鏈非編碼（lncRNA）和環(huán)狀RNA（circRNA）的表達，間接調控其靶基因，達到治療效果。

臍帶間充質(zhì)干細胞在臨床治療中的應用

臍帶間充質(zhì)干細胞治療糖尿病及其并發(fā)癥中的應用

糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝疾病，其特征是胰島素分泌不足、對胰島素的反應受損或兩者兼而有之 _[13]。

臨床上，糖尿病分為兩種類(lèi)型：1型胰島素依賴(lài)型糖尿病 (T1DM) 和2型胰島素非依賴(lài)型糖尿病 (T2DM)。由于胰島β細胞功能受損，T1DM的典型特征是胰島素和C肽水平低，而T2DM與胰島素受體敏感性降低有關(guān)。已經(jīng)表明，在糖尿病動(dòng)物中靜脈注射的臍帶血間充質(zhì)干細胞可以影響巨噬細胞極化，同時(shí)阻斷NLRP3炎癥小體和炎癥因子的激活_[8,14]。這些抗炎作用改善了糖尿病的病程。糖尿病患者靜脈注射臍帶血間充質(zhì)干細胞后6個(gè)月至1年，代謝指標改善，胰島素和C肽水平升高，Treg細胞數量增加，而糖化血紅蛋白、空腹血糖、每日胰島素的需求減少 _[15,16]，證實(shí)臍帶血間充質(zhì)干細胞治療糖尿病安全有效。

糖尿病并發(fā)癥，例如糖尿病足、糖尿病腎病、糖尿病傷口潰瘍和糖尿病視網(wǎng)膜病變，通常是導致殘疾和死亡的主要原因。在糖尿病足的臨床治療中，臍帶血間充質(zhì)干細胞可以涂抹或注射在潰瘍部位，增加血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）和腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子（BDNF）的形成。這些因素可以通過(guò)刺激角質(zhì)形成細胞釋放細胞角蛋白19和細胞外基質(zhì)形成來(lái)促進(jìn)潰瘍組織的上皮形成 _[17,18,19]。所有接受治療的患者的踝臂壓力指數、經(jīng)皮氧分壓和跛行距離均有顯著(zhù)改善。此外，新形成的血管密度增加，潰瘍部分或完全愈合_[20]。

臍帶血間充質(zhì)干細胞應用于糖尿病腎病治療時(shí)，通過(guò)降低炎性細胞因子的表達、增加支持細胞的數量、上調其蛋白的表達、增強抗凋亡蛋白的表達來(lái)發(fā)揮治療作用_[21]。糖尿病大鼠實(shí)驗證明，治療后血糖、血尿素氮和24小時(shí)尿白蛋白排泄率顯著(zhù)降低 _[22]。

在一項臨床研究中，5名年齡在30-60歲的患有慢性糖尿病不愈合傷口的患者接受了臍帶血間充質(zhì)干細胞移植并隨訪(fǎng)1個(gè)月。臍帶血間充質(zhì)干細胞治療后愈合時(shí)間和傷口大小顯著(zhù)縮短_[23]，但獲得這種療效的機制尚不清楚。可能與巨噬細胞極化有關(guān)；IL-10、VEGF 和其他細胞因子的分泌增加；IL-6分泌減少；或某些基因的上調 _{[24, 25]}。

在糖尿病視網(wǎng)膜病變治療的動(dòng)物研究中，臍帶血間充質(zhì)干細胞在體外被誘導分化為神經(jīng)功能細胞，然后在體內移植。隨著(zhù)時(shí)間的推移，視網(wǎng)膜微血管通透性和血管滲漏減少。此外，Thy-1、IL-1β、IL-6、lncRNA 和心肌梗死相關(guān)轉錄物 (MIAT) 的表達顯著(zhù)降低 _{[26, 27]}，表明臍帶血間充質(zhì)干細胞是用于治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的有希望的候選者。

綜上所述，臍帶血間充質(zhì)干細胞治療糖尿病可能具有以下特點(diǎn)：

(1)靶向炎癥組織，分化為功能性胰島樣細胞，阻斷炎癥小體的活性，發(fā)揮抗炎作用；

(2)靶向潰瘍組織，促進(jìn)細胞因子釋放，進(jìn)而促進(jìn)潰瘍組織上皮化，使潰瘍部分或完全愈合；

(3)具有體外分化成功能細胞并在體內移植的潛力，提供滿(mǎn)意的治療效果。因此，我們認為HUC-MSCs用于治療時(shí)，首先需要靶向受損或發(fā)炎的組織，隨后分泌免疫調節因子促進(jìn)修復。

臍帶間充質(zhì)干細胞治療肝病的應用

肝炎、肝硬化和肝癌是常見(jiàn)的肝臟疾病，而纖維化是導致多種肝臟慢性疾病發(fā)展的共同途徑。肝星狀細胞 (HSCs) 的激活是肝纖維化病因學(xué)的一個(gè)關(guān)鍵因素 _[28]，它可以被臍帶血間充質(zhì)干細胞抑制。臍帶血間充質(zhì)干細胞通過(guò)下調轉化生長(cháng)因子-1 (TGF-1) 和Smad3的表達同時(shí)增加Smad7的表達來(lái)抑制HSCs的增殖 _[29]。

動(dòng)物模型研究表明，臍帶血間充質(zhì)干細胞通過(guò)增加基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMPs)，特別是MMP-13 _[30] 的表達，加速纖維基質(zhì)的降解并促進(jìn)HSCs的凋亡。臍帶血間充質(zhì)干細胞與活化的HSCs共培養通過(guò)減少膠原沉積來(lái)抑制其增殖并誘導細胞凋亡_[29,30]。此外臍帶血間充質(zhì)干細胞可以通過(guò)旁分泌機制阻止HSCs的活化，阻斷IL-10和TGF-α的合成，從而消除臍帶血間充質(zhì)干細胞對HSC增殖和膠原生成的抑制作用 _[31]。

因此，臍帶血間充質(zhì)干細胞似乎是HSC增殖和凋亡的重要調節劑，這意味著(zhù)HUC-MSCs的輸注可以延緩甚至逆轉肝纖維化和隨之而來(lái)的肝病。此外，HUC-MSC衍生的外泌體 (HUC-MSC-ex) 可以通過(guò)抑制與該復合物相關(guān)的蛋白質(zhì)的活化并降低丙氨酸轉氨酶 (ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶 (AST) 的水平來(lái)降低NLRP3炎性體的表達，和促炎細胞因子，發(fā)揮抗炎作用 _[32]。

同時(shí)，HUC-MSCs-ex還可以減少體內中性粒細胞的浸潤，減少體內肝細胞的氧化應激和凋亡，起到抗氧化作用，保護肝臟免受氧化損傷和缺血再灌注損傷 _[9]。臍帶血間充質(zhì)干細胞的移植具有明顯的保肝作用，因為它顯著(zhù)改善了肝細胞壞死和中性粒細胞浸潤，而不會(huì )引發(fā)嚴重的不良反應或腫瘤形成_[33]。因此，臍帶血間充質(zhì)干細胞可能為肝纖維化和其他肝臟疾病提供新的治療策略。

筆者認為臍帶血間充質(zhì)干細胞能夠治療肝病基于以下特性：

(1)HUC-MSCs抑制HSCs增殖，促進(jìn)HSCs凋亡，延緩甚至逆轉肝纖維化及與纖維化相關(guān)的肝??；

(2) HUC-MSCs釋放外泌體，可降低NLRP3炎癥小體的表達，降低促炎因子水平，從而達到抗炎作用；

(3) HUC-MSCs可降低ALT和AST水平，抑制中性粒細胞浸潤，降低肝細胞氧化應激和凋亡，保護肝臟免受氧化損傷和缺血再灌注損傷。

目前，臍帶血間充質(zhì)干細胞在肝病治療領(lǐng)域的應用已經(jīng)邁出第一步，但其潛在作用機制仍有待深入研究。例如，需要確定移植的最佳時(shí)間、給藥方法和有效劑量。解決這些問(wèn)題并更好地了解HUC-MSCs的生物學(xué)特性，這些細胞的移植必將在肝病治療中獲得更廣泛的應用。

臍帶間充質(zhì)干細胞治療系統性紅斑狼瘡中的應用

系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種累及多個(gè)器官的結締組織自身免疫性炎癥性疾病。SLE主要影響年輕女性。在大多數患者中，傳統的SLE治療可以控制病情，但不良反應發(fā)生率高，如感染、卵巢功能衰竭、惡性腫瘤、骨質(zhì)疏松等疾病，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。臍帶血間充質(zhì)干細胞的免疫調節功能已被廣泛用于治療各種自身免疫性疾病，特別是對藥物治療無(wú)效的重度難治性SLE病例，并取得了一定的有益效果。

臍帶血間充質(zhì)干細胞治療系統性紅斑狼瘡安全有效_[34]。臍帶血間充質(zhì)干細胞治療的患者總生存率超過(guò)80%，不同研究的緩解率不同，復發(fā)率約為20%_[35,36]，BILAG或SLEDAI評分顯著(zhù)降低。此外，血清白蛋白、抗體和補體水平，以及外周血白細胞、血小板數量和24小時(shí)蛋白尿水平均得到改善_[35,36]。臍帶血間充質(zhì)干細胞可通過(guò)抑制T細胞增殖、增加Treg細胞數量、抑制Tfh細胞擴增、維持1型T輔助細胞和2型T輔助細胞之間的平衡（Th1/Th2 )，并降低 TNF-α 和 IL-17 _[37,38] 的水平。此外，某些microRNAs (miRNAs) 與免疫疾病有關(guān)，HUC-MSCs治療SLE 上調了miR-153-3p和miR-181a的表達 _[39,40]。所有這些影響都應該成為未來(lái)研究的主題。

上述研究結果指出了臍帶血間充質(zhì)干細胞治療系統性紅斑狼瘡的兩種可能機制：

(1)抑制 T 細胞和 Tfh 細胞的增殖，上調Treg 細胞，維持 Th1/Th2 平衡，并降低TNF-α 和 IL-17 ；

(2) 調節某些 miRNAs 的表達。多項體外和體內研究證明了HUC-MSCs的免疫調節特性，為這些細胞在臨床實(shí)踐中的應用提供了基礎支持。盡管目前 HUC-MSCs 研究的臨床應用開(kāi)始實(shí)現并顯示出良好的前景。

臍帶間充質(zhì)干細胞治療關(guān)節炎的應用

關(guān)節炎是一種影響關(guān)節和周?chē)M織的炎癥性疾病。其病因復雜，主要與自身免疫反應、感染和外傷有關(guān)。傳統治療方法不能有效解決免疫耐受機制缺失的問(wèn)題，且副作用明顯。干細胞的使用成為這種疾病的一種新的治療策略。臍帶血間充質(zhì)干細胞已被證明可通過(guò)分化為成骨細胞來(lái)有效治療關(guān)節炎 _[41]；抑制T淋巴細胞增殖和促進(jìn)凋亡；減少I(mǎi)L-1、IL-6、IL-7、IL-17和TNF-α的分泌；并抑制炎癥反應_[42,43,44]。治療后，Lysholm 評分、WOMAC評分、SF-36量表評分、健康指數 (HAQ) 和關(guān)節功能指數 (DAS28) _[45,46] 表明，治療后關(guān)節功能和生活質(zhì)量顯著(zhù)改善。

臍帶血間充質(zhì)干細胞還具有軟骨保護作用，這被認為取決于炎癥的減少，從而延遲了軟骨的破壞。同時(shí)，HUC-MSCs抑制MMP-13、X型膠原α1鏈和環(huán)氧合酶-2的表達，增強軟骨細胞的增殖，而骨關(guān)節炎軟骨細胞促進(jìn)臍帶血間充質(zhì)干細胞向軟骨細胞分化_{[47,48] 。}此外，臍帶血間充質(zhì)干細胞具有抗纖維化特性，并可能通過(guò)分泌 HGF _[6] 影響關(guān)節炎的進(jìn)程。已有文獻記載，由單次注射臍帶血間充質(zhì)干細胞組成的治療方案不能提供令人滿(mǎn)意的結果，在臨床實(shí)踐中，通常建議對細胞進(jìn)行3-5輪給藥_[49]。

綜上所述，臍帶血間充質(zhì)干細胞可以通過(guò)以下機制治療關(guān)節炎：

(1)體外誘導分化為軟骨或成骨細胞修復軟骨，使膝關(guān)節軟骨再生；

(2)釋放細胞因子、生長(cháng)因子、免疫調節因子等可溶性分子，發(fā)揮免疫調節作用；

(3) 抑制未成熟樹(shù)突細胞 (DC) 和自然殺傷 (NK) 細胞的增殖，抑制細胞因子的細胞毒性，誘導巨噬細胞從促炎 M1 表型向抗炎 M2 表型分化，并分泌 IL- 10、營(yíng)養因素。HUC-MSCs 的這些特性可減輕炎癥并促進(jìn)組織修復。此外，HUC-MSCs可以抑制T細胞和B細胞的增殖_[44]。因此，HUC-MSCs在關(guān)節炎治療中具有廣泛應用的潛力。

臍帶間充質(zhì)干細胞治療腦損傷和腦血管疾病中的應用

腦損傷和中風(fēng)等腦血管疾病導致死亡和殘疾的發(fā)生率很高。傳統藥物治療效果不理想，損傷后遺癥可能很?chē)乐?。研究表明，接受臍帶血間充質(zhì)干細胞移植治療的患者的運動(dòng)和神經(jīng)功能評分得到改善 _[50]，表明這種治療方式可以顯著(zhù)逆轉腦功能損傷。動(dòng)物實(shí)驗表明，臍帶血間充質(zhì)干細胞移植可增加VEGF的釋放，刺激血管生成_[51]，并通過(guò)降低炎癥因子水平產(chǎn)生抗炎作用_[52]。此外，臍帶血間充質(zhì)干細胞通過(guò)增加膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營(yíng)養因子 (GDNF) 和BDNF的表達并減少肥大的小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞的數量來(lái)減少神經(jīng)元凋亡，從而產(chǎn)生神經(jīng)保護作用 _[52,53]。

近年來(lái)，鼻內給藥HUC-MSCs或HUC-MSC-ex治療腦損傷和腦血管疾病作為一種無(wú)創(chuàng )和安全的治療方法也受到了廣泛關(guān)注_[54,55]。HUC-MSC-ex可以抑制炎癥相關(guān)基因和促炎因子的表達。此外，外泌體的注入增加了髓磷脂的形成并減少了神經(jīng)膠質(zhì)增生。

HUC-MSC-ex 可以調節小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的活化，降低 TNF-α 和 IL-1β 的水平，并增加 IL-10、BDNF 和膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營(yíng)養因子的形成_[54,55,56]。這些外泌體產(chǎn)生抗炎作用并增強神經(jīng)功能。輸送臍帶血間充質(zhì)干細胞治療腦損傷的方法包括腰椎穿刺、動(dòng)靜脈輸液、腦內直接注射和生物材料植入 _[50,57]。

靜脈注射可能導致大多數臍帶血間充質(zhì)干細胞滯留在肺部，無(wú)法遷移到大腦或其他器官。與靜脈輸注相比，動(dòng)脈輸注在機體中的分布相對更廣_[57,58]。HUC-MSCs聯(lián)合其他藥物或輔助治療的療效優(yōu)于單一治療。例如，HUC-MSC移植聯(lián)合微創(chuàng )血腫抽吸治療腦出血，或聯(lián)合尼莫地平治療放射性腦損傷，均顯示療效優(yōu)于單一療法_[59,60]。

HUC-MSCs及其外泌體主要通過(guò)下調炎癥相關(guān)基因和降低促炎因子水平來(lái)誘導抗炎作用，同時(shí)促進(jìn)VEGF的釋放和新生血管形成，從而治療腦血管疾病。

此外，HUC-MSCs和HUC-MSC-ex增加了BDNF和神經(jīng)膠質(zhì)細胞衍生的神經(jīng)營(yíng)養因子的水平，從而保護神經(jīng)元并增強其功能。由于HUC-MSCs的生物學(xué)特性和腦血管疾病的獨特性，不同的移植途徑可以影響歸巢于腦實(shí)質(zhì)的HUC-MSCs的數量和空間分布，從而影響這些細胞的治療效果。因此，用于治療腦血管疾病的 HUC-MSCs的遞送途徑已成為當前研究的重點(diǎn)。

臍帶間充質(zhì)干細胞治療心臟病中的應用

心臟病是全球死亡的主要原因，每年約有2000萬(wàn)30-70歲的人死于該疾病。目前，這種疾病往往會(huì )影響年輕人?？捎玫闹委煼椒òㄐ呐K移植、手術(shù)干預和藥物治療。手術(shù)治療通常與并發(fā)癥有關(guān)，一般不推薦，除非病情嚴重。即使患者存活下來(lái)，病情有所好轉，也需要長(cháng)期的維持治療。臍帶血間充質(zhì)干細胞為心臟病提供了一種相對安全有效的替代療法。

臍帶血間充質(zhì)干細胞已被證明可以治療和緩解各種心血管疾病，包括心肌梗塞、心力衰竭、心肌缺血和心肌炎。這些細胞促進(jìn)心臟組織再生和血管生成，抑制炎癥 _[61]，并顯著(zhù)降低梗塞面積和死亡率。

此外，臍帶血間充質(zhì)干細胞的移植改善了紐約心臟協(xié)會(huì )的功能分級以及明尼蘇達心力衰竭問(wèn)卷和6分鐘步行測試的結果，顯著(zhù)提高了患者的生活質(zhì)量 _[62,63]。臍帶血間充質(zhì)干細胞對心臟的作用機制尚不完全清楚，但以往的研究表明，臍帶血間充質(zhì)干細胞可以通過(guò)增加抗凋亡蛋白Bcl-2的表達和降低pro的表達來(lái)發(fā)揮抗凋亡功能。 移植的細胞增強了心肌的局部收縮功能，減少了壞死的梗塞面積，提高了射血分數。長(cháng)期隨訪(fǎng)發(fā)現，誘導血管形成也是損傷后心臟修復的重要環(huán)節_[63,64]。

重要的是，臍帶血間充質(zhì)干細胞可以分泌HGF發(fā)揮抗炎作用_[62]。臍帶血間充質(zhì)干細胞產(chǎn)生的白細胞介素、TNF-α、集落刺激因子和趨化細胞因子可以抑制心肌炎癥，降低心肌纖維化程度。HUC-MSCs可通過(guò)ERK1/2通路影響心肌成纖維細胞MMP/TIMP系統的表達，抑制與心肌細胞肥大相關(guān)的TGF-β的產(chǎn)生，有助于預防心肌纖維化_[68]。

臍帶血間充質(zhì)干細胞還可以上調超氧化物歧化酶 (SOD) 和谷胱甘肽 (GSH) 的水平，降低梗塞心肌中丙二醛 (MDA) 的濃度，并減少氧化應激和細胞外基質(zhì) (ECM) 重塑 _[64]。臍帶血間充質(zhì)干細胞還可以通過(guò)調節miRNA、 lncRNA、circRNA的表達間接發(fā)揮治療心臟病的作用_[10,11,12]。

總之，臍帶血間充質(zhì)干細胞可能通過(guò)以下機制在心臟相關(guān)疾病中發(fā)揮治療作用：

(1)分化為心肌細胞以改善心臟功能；

(2)分化為血管內皮細胞以促進(jìn)血管生成和血液供應;

(3)改善通過(guò)抑制心肌細胞凋亡來(lái)改善心臟功能;

(4)通過(guò)旁分泌作用抗炎和抗纖維化活性;

(5)調節參與心臟修復的 miRNA、lncRNA 和 circRNA 的表達水平。HUC-MSCs在心臟疾病治療中具有廣闊的臨床應用前景。

與HUC-MSCs在心臟治療中的應用相關(guān)的幾個(gè)問(wèn)題仍有待研究，例如移植細胞的時(shí)機、數量和給藥方式；細胞的動(dòng)員和歸巢；以及細胞移植的安全性和長(cháng)期結果。因此，有必要深入研究臍帶血間充質(zhì)干細胞治療心血管疾病的具體機制，以使未來(lái)能夠使用這些細胞治療心臟相關(guān)疾病并恢復心臟功能。

臍帶間充質(zhì)干細胞治療脊髓損傷的應用

脊髓損傷（SCI）是由外傷、炎癥等因素引起的脊髓橫斷面損傷。SCI 會(huì )導致?lián)p傷部位以下的運動(dòng)、感覺(jué)和其他神經(jīng)功能受損或喪失。一旦發(fā)生 SCI，特別是外傷的情況下，應盡快搶救患者，以保持血容量，防止神經(jīng)源性休克。復蘇后，應給予患者藥物治療，修復受損神經(jīng)纖維，保持脊髓穩定，防止進(jìn)一步神經(jīng)損傷。然而，藥物的作用非常有限，皮質(zhì)類(lèi)固醇的副作用很大。在此背景下，臍帶血間充質(zhì)干細胞以其強大的增殖、分化和自我更新潛力引起了科學(xué)家的興趣。臍帶血間充質(zhì)干細胞代表了一種新的脊髓損傷治療策略，有效且副作用少。因此，用臍帶血間充質(zhì)干細胞治療有望成為 SCI 的替代療法。

臨床研究表明，臍帶血間充質(zhì)干細胞治療脊髓損傷患者可以恢復腸道和膀胱功能，并顯著(zhù)提高感覺(jué)、運動(dòng)和自我保健能力，美國脊柱損傷協(xié)會(huì )評分和日常生活活動(dòng)評分較高 [_69,70]。多項研究表明，及時(shí)移植臍帶血間充質(zhì)干細胞通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復有效地治療SCI。臍帶血間充質(zhì)干細胞單獨或與人類(lèi)神經(jīng)干細胞 (HNSCs)、GDNF和缺氧條件組合的重復劑量可增強細胞治療的結果 _[71,72,73]。

臍帶血間充質(zhì)干細胞改善SCI作用的機制包括抑制SCI后激活的絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路，以及減少脊髓神經(jīng)元的凋亡 _[74]。HUC-MSCs還可以減少炎性細胞因子 IL-6、IL-7和TNF-α的分泌，從而減少損傷部位的炎癥反應_[75,76]，促進(jìn)神經(jīng)元再生，減少膠質(zhì)瘢痕的形成_[73]。然而，詳細的機制和療效需要在大規模臨床試驗中建立。

總之，臍帶血間充質(zhì)干細胞主要通過(guò)兩種機制治療脊髓損傷：

（1）減少脊髓神經(jīng)元的凋亡；

（2）抑制炎性細胞因子IL-6、IL-7和TNF-α的分泌，從而抑制損傷部位的炎癥反應，促進(jìn)神經(jīng)元再生，減少膠質(zhì)瘢痕的形成。

盡管使用臍帶血間充質(zhì)干細胞治療脊髓損傷取得了快速進(jìn)展，但其臨床應用仍面臨許多問(wèn)題。未來(lái)的研究應集中在各種臍帶血間充質(zhì)干細胞技術(shù)的標準化、神經(jīng)修復機制的識別、對信號分子和傳導通路的更好理解以及對不同治療方案的綜合評估上。

臍帶間充質(zhì)干細胞治療呼吸系統疾病中的應用

目前，使用臍帶血間充質(zhì)干細胞治療呼吸系統的實(shí)例并不多。典型疾病包括急性肺損傷、支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病。對于呼吸系統疾病，臍帶血間充質(zhì)干細胞治療顯著(zhù)提高了功能評分并增加了患者存活率 _[77]。肺內輸注臍帶血間充質(zhì)干細胞可通過(guò)旁分泌KGF減少肺部炎癥并改善肺功能。導致肺部炎癥減輕的其他機制包括白細胞介素 33 (IL-33) 和拮抗劑白介素1 (IL-1) 的過(guò)表達、抑制蛋白質(zhì)外滲、抑制嗜中性粒細胞增殖，分泌炎癥因子TNF-α、IL-6和巨噬細胞炎癥蛋白2 (MIP-2) _{[78,79,80,81]}。間充質(zhì)干細胞對哮喘的有益作用主要是通過(guò)調節免疫反應和抗炎活性來(lái)實(shí)現的。肺內注射間充質(zhì)干細胞可通過(guò)調節Th1、Th2和Tregs 細胞之間的比例減少哮喘氣道炎癥，并通過(guò)抑制Th17信號通路減弱氣道高反應性 _[82]。

臍帶血間充質(zhì)干細胞在慢性阻塞性肺炎中的作用主要依賴(lài)于以下機制：

(1)減少氣道炎癥；抑制炎癥因子如 IL-1β、TNF-α、TGF-β、IL-6 和 IL-8 的分泌；抑制炎癥引起的氧化應激；和抗凋亡信號；

(2)促進(jìn)KGF、干細胞生長(cháng)因子、HGF、EGF等生長(cháng)因子的分泌；激活組織修復；和增強肺灌注；

(3) 肺血管重塑和肺功能改善；

(4) 通過(guò)表達 miR-410、miR-451 和 miR-145 來(lái)調節肺功能 _[83,84,85]。

臍帶血間充質(zhì)干細胞用于治療肺部疾病的研究已超過(guò)10年。臍帶血間充質(zhì)干細胞主要通過(guò)抗炎和抗纖維化活性、免疫調節和旁分泌機制來(lái)保護肺組織。臍帶血間充質(zhì)干細胞還通過(guò)調節microRNAs的表達間接治療肺部疾病?？傊?，這些細胞提供了重要的治療作用，在呼吸系統疾病的治療中有著(zhù)廣泛的應用。

臍帶間充質(zhì)干細胞治療病毒感染中的應用

最近的一項研究報告了使用臍帶血間充質(zhì)干細胞治療冠狀病毒病19 (COVID-19) _[86]。目前，更多國家正在開(kāi)展更多調查，以研究其功效和潛在機制。臍帶血間充質(zhì)干細胞還能有效恢復感染H5N1病毒的患者肺泡清除率和蛋白質(zhì)通透性受損 _[87]。

臍帶血間充質(zhì)干細胞改善了免疫無(wú)應答者 (INR) 的免疫重建，并可能代表一種新的免疫治療工具，用于逆轉HIV-1感染的INR的免疫缺陷_[88]。一般來(lái)說(shuō)，臍帶血間充質(zhì)干細胞治療病毒性疾病通過(guò)調節患者的免疫功能來(lái)改善臨床癥狀。重要的是，臍帶血間充質(zhì)干細胞是一種安全可行的人類(lèi)二倍體細胞 (HDC) 來(lái)源，可用于生產(chǎn)抗病毒疫苗_[89]。

利用臍帶血間充質(zhì)干細胞的抗病毒治療已經(jīng)顯示出一定的治療效果，但是臍帶血間充質(zhì)干細胞的這種應用才剛剛開(kāi)始研究。對所涉及的機制或其組合、不良反應、用法和劑量以及治療方法的了解很少。臨床治療應極其謹慎，急需開(kāi)展更多的基礎研究。

臍帶間充質(zhì)干細胞在其他疾病中的應用

臍帶血間充質(zhì)干細胞通過(guò)免疫調節作用降低了移植物抗宿主病 (GVHD) 的發(fā)生率并緩解了其臨床癥狀。具體來(lái)說(shuō)，臍帶血間充質(zhì)干細胞增加了受GVHD影響的患者的B淋巴細胞、Treg 細胞和Th1/Th2比率，并減少了NK細胞的數量 _[90]。

在自閉癥患者中，臍帶血間充質(zhì)干細胞移植顯著(zhù)增加了腦脊液中HGF、BDNF 和神經(jīng)生長(cháng)因子 (NGF) 的水平 _[91]。

在股骨頭壞死患者中，臍帶血間充質(zhì)干細胞顯著(zhù)降低了股骨頭壞死體積，增加了氧釋放指數。動(dòng)脈內給藥后，臍帶血間充質(zhì)干細胞遷移到骨的壞死區域并分化為成骨細胞，提供治療效果 _[92]。

對于因卵巢早衰導致的長(cháng)期不孕癥患者，臍帶血間充質(zhì)干細胞療法通過(guò)增加雌二醇濃度、改善卵泡發(fā)育和增加竇卵泡數量來(lái)保持卵巢功能 _[93]。

在受炎癥性腸炎影響的患者中，使用臍帶血間充質(zhì)干細胞治療可以顯著(zhù)減少皮質(zhì)類(lèi)固醇的劑量，這可能與調節 IL-6、IL-7 和 IL-10 的表達有關(guān)_[94]。

在阿爾茨海默病中，臍帶血間充質(zhì)干細胞改善了認知功能障礙并清除了β淀粉樣蛋白的沉積，刺激了腦小膠質(zhì)細胞的活化，降低了促炎細胞因子的水平，增加了抗炎細胞因子，并抑制了神經(jīng)炎癥。

總之，這些變化對阿爾茨海默病的預后產(chǎn)生了重要影響 _[95]。在多發(fā)性硬化癥患者中，靜脈輸注臍帶血間充質(zhì)干細胞安全有效，隨訪(fǎng)1年后腦部和頸脊髓MRI掃描未發(fā)現活動(dòng)性病變_[96]。因此，臍帶血間充質(zhì)干細胞在幾種疾病中提供了令人滿(mǎn)意的治療效果，但這些效果的理論基礎仍有待建立。

目前臍帶間充質(zhì)干細胞治療的主要問(wèn)題

產(chǎn)量低

盡管臍帶血間充質(zhì)干細胞具有許多優(yōu)點(diǎn)，但由于分離效率低，它們的效用仍然存在爭議。許多小組報告說(shuō)，UCB在各種培養方案中具有65%-90%的最大分離效率，包括細胞接種前從單核細胞中去除淋巴細胞和單核細胞、遞送時(shí)間、體積、向培養基中添加細胞因子補充劑或血小板裂解物，密度梯度純化，或缺氧條件下培養細胞。這也有助于提高臍帶血間充質(zhì)干細胞作為治療資源的效用。應進(jìn)行進(jìn)一步的研究以驗證這些方法是否可用于臨床。

當前的良好生產(chǎn)規范以促進(jìn)發(fā)展

對于使用臍帶衍生的間充質(zhì)干細胞進(jìn)行高級治療開(kāi)發(fā)，標準操作程序以及可靠地應用于良好生產(chǎn)規范程序是必要的。由于傳統靜態(tài)單層培養的制造過(guò)程和質(zhì)量控制成本高，目前建立和開(kāi)發(fā)的MSC療法在商業(yè)化和市場(chǎng)擴展方面存在局限性。因此，基于傳統培養的基礎技術(shù)，通過(guò)提高細胞功效來(lái)降低成本對于開(kāi)發(fā)下一代干細胞療法至關(guān)重要。因此，需要對優(yōu)化和創(chuàng )新的制造工藝進(jìn)行評估（圖1)。

結論

干細胞療法是一種杰出的再生醫學(xué)方法。干細胞具有自我更新、分化能力和免疫調節等顯著(zhù)優(yōu)勢，適用于治療多種病癥和疾病。

臍帶間充質(zhì)干細胞是原始而豐富的間充質(zhì)干細胞來(lái)源。UCB衍生的間充質(zhì)干細胞具有通過(guò)分泌因子和細胞因子發(fā)揮深遠免疫調節作用的潛力。然而，UCB衍生的間充質(zhì)干細胞的安全性和產(chǎn)量仍然是一個(gè)問(wèn)題。

下一代干細胞療法是必要的，指的是在基礎技術(shù)的基礎上大規模生產(chǎn)高效干細胞，以改善全細胞加工。這將解決因保質(zhì)期短和生產(chǎn)成本高而導致的產(chǎn)品擴展受限的問(wèn)題。

按照先進(jìn)的工藝，需要一個(gè)制造系統來(lái)生產(chǎn)數量，以降低生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)量，并通過(guò)自動(dòng)化生產(chǎn)過(guò)程提供一致的質(zhì)量?？傮w而言，先進(jìn)的制造系統將改善并引發(fā)干細胞療法的商業(yè)化和全球化。

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