干細胞治療糖尿病腎病（DN）的安全性和有效性是醫學(xué)研究中的熱點(diǎn)話(huà)題。盡管干細胞治療總體上安全，但仍存在一些潛在風(fēng)險，例如低熱和頭暈等輕微不適反應。因此，患者在接受干細胞治療糖尿病腎病前需要進(jìn)行詳細的檢查和評估，并在專(zhuān)業(yè)醫生的指導下進(jìn)行治療。隨著(zhù)研究的深入和技術(shù)的成熟，我們期待干細胞治療能夠在糖尿病腎病治療中發(fā)揮更大的作用。

近期，江西贛南醫科大學(xué)研究人員在國際期刊《medRxiv》上發(fā)表一篇有關(guān)“干細胞治療糖尿病腎病的療效和安全性：系統評價(jià)與薈萃分析”的綜述，該綜述大體意思是江西贛南醫科大學(xué)的研究人員整合了3,528項研究，并且在3528項研究篩選了4項高質(zhì)量研究，并對這四項高質(zhì)量研究進(jìn)行了系統評價(jià)與薈萃分析。

該研究綜述表明：干細胞移植能安全有效地通過(guò)降低微量白蛋白尿（MAU）來(lái)改善估計腎小球濾過(guò)率（eGFR）和血清肌酐（SCr）水平，但不能改善尿白蛋白/肌酐比率（UACR）和血糖水平。

什么是糖尿病腎病

糖尿?。―M）是一種發(fā)病率較高的慢性疾病，仍然是全球重大的公共衛生挑戰。據統計，25%-40%的糖尿病患者會(huì )發(fā)展為繼發(fā)性糖尿病腎?。―N），并最終發(fā)展為終末期腎?。‥SKD），這是一個(gè)不可逆的階段，腎臟完全喪失了過(guò)濾廢物和多余液體的能力。因此，患者依靠透析或腎移植來(lái)維持生命，同時(shí)還存在患心血管疾病和死亡的高風(fēng)險。

干細胞治療（SCT）是一項很有前途的生物技術(shù)技術(shù)，應用范圍十分廣泛，在臨床上已取得了令人矚目的進(jìn)展。已用于臨床前和臨床研究的干細胞包括臍帶血間充質(zhì)干細胞（MSC）、臍帶間充質(zhì)干細胞、胎盤(pán)間充質(zhì)干細胞、脂肪間充質(zhì)干細胞和骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細胞（BMSC）。

Norberto等人最近進(jìn)行了一項1b/2a期多中心RCT，以評估成人同種異體骨髓基質(zhì)干細胞移植對中重度DKD 患者的安全性、耐受性及治療效果。作者發(fā)現，18周的SCT導致估計腎小球濾過(guò)率（eGFR）顯著(zhù)改善，但不影響尿微量白蛋白/肌酐比值（UACR）。然而，Gaipov等發(fā)現SCT顯著(zhù)降低微量白蛋白尿（MAU），而不影響eGFR或血清肌酐（SCr）水平。

因此，本系統評價(jià)與RCT的薈萃分析旨在探討干細胞移植在治療糖尿病腎病患者中的安全性和有效性，為干細胞移植從臨床試驗到臨床應用階段的轉化提供更深入的見(jiàn)解。

4項高質(zhì)量研究，表明干細胞治療糖尿病腎病，能安全有效地通過(guò)降低MAU來(lái)改善eGFR和SCr水平

方法：使用PubMed、EMBASE、Cochrane Library和Web of Science進(jìn)行全面系統的文獻檢索，查找截至 2024年3月發(fā)表的有關(guān)DKD SCT的文章。使用RevMan V.5.4軟件進(jìn)行統計分析。

主要檢驗指標結果：主要結果是eGFR；次要結果是 SCr、MAU、UACR 和不良事件發(fā)生率；其他相關(guān)結果測量包括代謝參數：糖化血紅蛋白、甘油三酯和葡萄糖。

篩選結果

符合條件的研究：PRISMA流程圖如圖1所示。系統性電子文獻檢索初步確定了3,528項研究。應用排除標準后，四項試驗被納入薈萃分析。

研究特征：基線(xiàn)數據和干預措施列于表1、2中。納入的研究發(fā)表于2016年至2023年之間，共有4篇文章和 90名參與者。共有53名 (58%) 患者接受了SCT。雖然所有納入的研究都應用了SCT，但來(lái)源、劑量、頻率和注射方式各不相同。所有四項研究均使用骨髓作為干細胞來(lái)源，其中一項研究使用臍帶MSCs。兩項研究采用同種異體給藥，兩項研究采用自體給藥。

文章質(zhì)量評估：圖2和圖3總結了納入研究的偏倚風(fēng)險。四項研究的設計不同，三項為RCT，一項為前瞻性開(kāi)放標簽研究。此外，這些研究的質(zhì)量評估顯示，三項研究的偏倚風(fēng)險較低，一項研究的偏倚風(fēng)險不明至較高，因為其研究人員未合理應用盲法程序?？傮w而言，納入的RCT的偏倚風(fēng)險較低。

臨床研究結果

干細胞移植對eGFR的影響：eGFR是腎功能的重要指標。腎臟疾病飲食調整和慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作公式通常用于估算GFR。四項研究表明，干細胞移植顯著(zhù)改善了eGFR水平。森林圖數據分析（圖4）顯示，與對照組的結果相比，SCT作為干預措施顯著(zhù)改善了eGFR水平。

干細胞移植對SCr的影響：SCr水平可用于監測DKD。在DKD早期，SCr可維持在正常范圍，但隨著(zhù)病情進(jìn)展，其水平逐漸升高，因此監測SCr水平對DKD的早期診斷和病情監測有重要意義。3項研究報道了SCr水平，其相關(guān)的I2值為0％，因此本研究采用固定效應模型。森林圖分析結果（圖5）顯示，SCT治療與SCr水平的顯著(zhù)變化相關(guān)，以干細胞注射為干預措施的試驗組糖尿病患者的SCr水平顯著(zhù)降低。

干細胞移植對MAU的影響：MAU是DKD的早期標志。持續性MAU與糖尿病患者發(fā)生臨床蛋白尿的風(fēng)險呈顯著(zhù)正相關(guān)，提示MAU對預防DKD發(fā)展至關(guān)重要。兩項研究對MAU進(jìn)行了綜合分析，如圖6A所示。SCT與MAU水平的顯著(zhù)變化相關(guān)，研究間異質(zhì)性較低，I₂值為41，提示研究結果一致性較高。森林圖數據分析顯示，SCT組的MAU水平顯著(zhù)低于對照組。

干細胞移植對UACR的影響：UACR是尿蛋白排泄指標，是早期篩查DKD的關(guān)鍵參數。UACR升高預示腎臟損傷的存在，尤其對于糖尿病患者。整合現有數據，我們直觀(guān)地展示了UACR的研究結果（圖6B）。經(jīng)統計學(xué)分析，SCT在降低UACR方面的作用未達到統計學(xué)意義的要求。此外，研究間異質(zhì)性較低。試驗組和對照組之間的UACR無(wú)顯著(zhù)差異。

不良事件

關(guān)于注射干細胞的安全性，我們對干細胞移植引起的不良反應的研究進(jìn)行了薈萃分析，結果發(fā)現不良事件或嚴重不良事件均無(wú)顯著(zhù)差異（圖7）。

干細胞治療糖尿病腎病安全性和有效性的結果討論

先前的系統綜述證明了SCT對動(dòng)物模型中慢性腎臟病的顯著(zhù)作用，表明它有助于降低DKD的發(fā)病率。這種治療有效改善了腎功能，同時(shí)減少了腎損傷標志物、腎纖維化和炎癥介質(zhì)的釋放，以及高血糖水平、MAU、eGFR和SCr水平。

在本研究中，我們納入了四項RCT，發(fā)現干細胞移植可以安全有效地改善糖尿病腎病患者的eGFR和SCr水平并降低MAU。然而，SCT并沒(méi)有改善UACR或血糖水平（補充圖1）。此外，兩組之間的不良事件發(fā)生率沒(méi)有顯著(zhù)差異。

評估腎臟健康的兩個(gè)最有效的生物標志物是eGFR和白蛋白尿（或蛋白尿）。

eGFR是準確測量整體腎功能的金標準。此外，eGFR的估算基于腎臟濾過(guò)血清學(xué)生物標志物，最常見(jiàn)的是 SCr。在現有的動(dòng)物模型和臨床試驗中，SCT與腎功能的改善相關(guān)，例如GFR的穩定或增強、蛋白尿的減少。

• Lin等在薈萃分析中發(fā)現SCT具有潛在的腎臟保護作用，可顯著(zhù)降低SCr和血尿素氮水平，減輕腎功能損害。
• Papazova等的薈萃分析顯示，SCT可減少慢性腎臟病的發(fā)生和進(jìn)展，尤其是通過(guò)改善尿蛋白、SCr和eGFR水平。

本研究的薈萃分析結果與這些發(fā)現一致，表明干細胞移植顯著(zhù)改善了糖尿病腎病患者的疾病活動(dòng)度、白蛋白尿、SCr和eGFR水平。然而，患者在哪個(gè)GFR水平下從SCT獲益最大仍未確定，臨床腎臟病學(xué)試驗已探索了這一“治療窗口”，包括血管緊張素受體阻滯劑厄貝沙坦在DN中的應用和魚(yú)油在IgA腎病中的應用。

探索細胞再生療法的潛在機制是治療糖尿病腎病的關(guān)鍵。

干細胞治療糖尿病腎?。―N）的機制主要包括以下幾個(gè)方面：

1. 向腎組織細胞分化：干細胞具有高度的自我復制能力和可塑性，能在特定微環(huán)境下多向分化，包括向腎組織分化的特性，參與多種細胞再生及組織損傷的修復。
2. 調節炎細胞浸潤：慢性炎癥在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用。間充質(zhì)干細胞（MSCs）能夠通過(guò)改善全身和腎臟局部炎癥來(lái)延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。它們能夠減少高血糖條件下近端腎管上皮細胞中促炎細胞因子的表達，并顯著(zhù)減少腎臟和血液循環(huán)中白細胞介素16的表達，改善全身和腎臟炎癥。
3. 抗纖維化：糖尿病腎損傷中腎臟的纖維化與上皮-間質(zhì)轉化過(guò)程中腎細胞表型的促纖維化改變有關(guān)。干細胞能夠降低促纖維化分子的表達水平，使得I型膠原蛋白和纖連蛋白表達明顯減少，細胞外基質(zhì)沉積減少，顯著(zhù)改善腎臟纖維化。
4. 減少腎臟細胞凋亡：間充質(zhì)干細胞（MSCs）通過(guò)維護受損的足細胞和腎小管上皮細胞，防止它們發(fā)生異常的細胞死亡，進(jìn)而有助于保持腎臟的結構完整性和改善腎臟的病理狀況。
5. 調節自噬：間充質(zhì)干細胞（MSCs）具有調節腎臟細胞自噬作用的能力，它們通過(guò)抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白mTOR信號通路，增強腎臟細胞的自噬過(guò)程，以此減輕腎臟組織的損傷。
6. 改善炎癥反應：間充質(zhì)干細胞（MSCs）通過(guò)減輕全身和腎臟局部的炎癥反應，有助于延緩糖尿病腎?。―N）的病程。它們能夠降低高糖環(huán)境下近端腎小管上皮細胞產(chǎn)生的促炎細胞因子，減少血液中促炎細胞因子的含量，并提高抗炎細胞因子的水平。
7. 改善氧化應激：間充質(zhì)干細胞（MSCs）能夠將自己的線(xiàn)粒體傳遞給受損的腎小管上皮細胞，從而緩解氧化應激并防止細胞死亡。
8. 抑制纖維化：間充質(zhì)干細胞（MSCs）通過(guò)多種機制抑制腎臟纖維化，包括通過(guò)miRNA-451a負調控抑制細胞周期的抑制劑P15和P19，重新開(kāi)始被阻斷的細胞周期，逆轉上皮間質(zhì)轉化(EMT)和腎纖維化。

這些機制共同作用，使得干細胞治療在糖尿病腎病的治療中顯示出潛力和前景。

結論

本研究結果提示干細胞移植可作為糖尿病腎病的潛在治療方式，可顯著(zhù)改善eGFR、降低SCr、降低MAU，從而減輕腎臟損害。但本研究也顯示干細胞移植對改善UACR水平無(wú)效。由于納入研究間存在明顯異質(zhì)性，我們的結果有待大樣本RCT進(jìn)行驗證。

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參考資料：doi:https://doi.org/10.1101/2024.11.07.24316903

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