帕金森病 (PD) 是繼阿爾茨海默病之后第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病。PD影響全球超過(guò)600萬(wàn)人，主要是65歲以上的人。PD發(fā)病的平均年齡為55歲，而發(fā)生PD的主要危險因素是衰老。大約10%的PD患者患有年輕發(fā)病的PD，定義為21至50歲之間的診斷，更有可能是家族性或遺傳性。對于遲發(fā)性PD，患者通常被診斷為70歲以上。

帕金森病的臨床表現是運動(dòng)功能障礙，其特點(diǎn)是運動(dòng)遲緩、肌肉強直、靜息性震顫和姿勢不穩。大多數與PD相關(guān)的神經(jīng)退行性過(guò)程是由病理性α-突觸核蛋白 (α-syn) 的積累驅動(dòng)的，它是一種突觸前神經(jīng)元蛋白，在神經(jīng)系統中聚集形成路易體 (LBs) 和路易神經(jīng)突 (LNs) 。

PD患者的運動(dòng)障礙很常見(jiàn)，并且隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而顯著(zhù)增加。PD最常見(jiàn)的癥狀是震顫，通常在休息時(shí)發(fā)生，但隨著(zhù)自主運動(dòng)而減弱。其他非運動(dòng)癥狀包括嗅覺(jué)減退、便秘、焦慮、抑郁、體位性低血壓、泌尿功能障礙、快速眼動(dòng)睡眠行為障礙和認知功能障礙。一部分PD患者還會(huì )出現心理健康問(wèn)題，例如抑郁癥和癡呆癥。伴有癡呆的PD通常在運動(dòng)功能障礙發(fā)作后數年出現，估計30-80%的受影響個(gè)體。

PD的確切原因仍然未知。高齡被認為是PD的最大危險因素。衰老會(huì )導致黑質(zhì) (SN) 內的一系列壓力源，從而削弱神經(jīng)元及其對進(jìn)一步損傷作出反應的能力。環(huán)境和遺傳因素都被認為會(huì )影響疾病風(fēng)險和進(jìn)展。只有大約10%的PD病例可直接歸因于遺傳因素。

關(guān)于環(huán)境因素，據報道，腦血管損傷、反復頭部外傷、精神抑制藥物、接觸殺蟲(chóng)劑、吸煙、咖啡因攝入和錳中毒都會(huì )增加患帕金森癥的風(fēng)險。

帕金森病理生理學(xué)

在病理學(xué)方面，中腦SN致密部 (SNpc) 中多巴胺能 (DA) 神經(jīng)元的丟失以及剩余DA細胞中稱(chēng)為L(cháng)B的細胞質(zhì)蛋白聚集體的存在是PD的標志（圖1）。SNpc神經(jīng)元形成黑質(zhì)紋狀體DA通路；因此，SNpc神經(jīng)元的缺失會(huì )導致紋狀體多巴胺缺乏，從而導致PD的主要癥狀。因此，通過(guò)口服多巴胺前體左旋多巴 (L-DOPA) 補充紋狀體多巴胺可緩解大部分癥狀。

( A ) 用于多巴胺生物合成的酶在中腦多巴胺能神經(jīng)元中特異性表達。酪氨酸羥化酶 (TH) 將酪氨酸轉化為L(cháng)-多巴，再由芳香族L-氨基酸脫羧酶進(jìn)一步轉化為多巴胺。
( B ) 中樞神經(jīng)系統中的多巴胺通路。VTA：腹側被蓋區。

DA神經(jīng)元的退化導致紋狀體中多巴胺的閾值降低約80%，從而導致出現運動(dòng)癥狀。DA神經(jīng)元的死亡與線(xiàn)粒體功能障礙、氧化應激、神經(jīng)炎癥和自噬或蛋白酶體蛋白降解不足有關(guān)。隨著(zhù)黑質(zhì)紋狀體DA結構和功能的喪失，PD也會(huì )影響中樞神經(jīng)系統的許多其他區域。

傳統藥物治療帕金森的優(yōu)劣勢

尚未發(fā)現治療PD的方法。緩解運動(dòng)癥狀的藥物療法主要旨在使用多巴胺激動(dòng)劑、單胺氧化酶 (MAO)-B抑制劑和左旋多巴加卡比多巴恢復紋狀體多巴胺張力。

多巴胺替代療法需要使用左旋多巴，因為多巴胺不能穿過(guò)血腦屏障。一旦左旋多巴到達大腦，它就會(huì )被存活的黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元的末端轉化為多巴胺，也可能被小膠質(zhì)細胞和血清素能神經(jīng)元轉化為多巴胺。

藥物通過(guò)增加或替代紋狀體多巴胺濃度來(lái)幫助管理與運動(dòng)功能相關(guān)的問(wèn)題，例如行走、運動(dòng)和震顫。這些藥物包括左旋多巴、多巴胺激動(dòng)劑、MAO-B抑制劑、COMT抑制劑、抗膽堿能藥和金剛烷胺。盡管這些藥物不會(huì )改變疾病進(jìn)程或治療PD的非運動(dòng)方面，但它們可能會(huì )導致大多數患者運動(dòng)癥狀的顯著(zhù)改善，尤其是在疾病的早期階段。然而，藥物的益處通常會(huì )隨著(zhù)時(shí)間的推移而減弱，并且在控制癥狀方面變得不那么一致。上述藥物也可能導致有問(wèn)題的副作用。

近年來(lái)，隨著(zhù)干細胞技術(shù)的發(fā)展，干細胞應用于帕金森上的治療越來(lái)越多，且展現了不錯的療效，給這部分患者帶來(lái)了新的希望。

干細胞移植技術(shù)治療帕金森病優(yōu)勢及潛力

隨著(zhù)對PD的病因和發(fā)病機制的更好理解，一些重要的途徑已被揭示為潛在治療的目標。緩解PD癥狀階段的傳統治療策略仍然存在，但隨著(zhù)新的遺傳學(xué)見(jiàn)解，有可能對有發(fā)展PD風(fēng)險的人使用預防性神經(jīng)保護治療，從而延緩疾病的發(fā)作和進(jìn)展。在努力預防和控制癥狀性PD的同時(shí)，研究人員還在研究干細胞作為患病神經(jīng)元或退化組織的替代品。

間充質(zhì)干細胞移植被認為是最有希望治療帕金森病的的療法。將間充質(zhì)干細胞移植到DA耗盡的紋狀體中可以恢復DA神經(jīng)傳遞，以替代PD患者丟失的神經(jīng)元。臨床試驗表明，間充質(zhì)干細胞移植可緩解PD患者的神經(jīng)系統癥狀并恢復運動(dòng)功能。

間充質(zhì)干細胞：間充質(zhì)干細胞治療包括帕金森病在內的許多疾病有益。由于MSCs具有低免疫原性、無(wú)畸胎瘤風(fēng)險、倫理問(wèn)題少以及移植到人體后致瘤的可能性低，因此使用MSCs作為治療劑的臨床試驗正在進(jìn)行中。表格1）。

間充質(zhì)干細胞可以從各種來(lái)源中分離出來(lái)，包括骨髓抽吸物、脂肪組織、成人組織的外周血和新生兒組織的臍帶沃頓氏凝膠。人臍帶間充質(zhì)干細胞因其多向分化能力、自體移植可行性、易于獲取和缺乏倫理問(wèn)題而成為治療應用的理想選擇。

多能干細胞衍生的神經(jīng)元祖細胞：多能干細胞 (PSC)，例如胚胎干細胞 (ESC) 和iPSC，可以分化為多種細胞類(lèi)型，包括具有DA特性的神經(jīng)元。由于PSC可以通過(guò)無(wú)限復制進(jìn)行自我更新，因此可以獲得無(wú)限數量的可用于神經(jīng)移植的細胞。基于iPSC的細胞替代療法自山中伸彌發(fā)現以來(lái)已廣受歡迎，因為iPSC具有與ESC相似的分化潛力，但倫理問(wèn)題較少。

關(guān)于臨床試驗，人源iPSC衍生的DA細胞必須在臨床前非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物模型上進(jìn)行測試，并具有更長(cháng)的移植后安全性和有效性觀(guān)察結果。在MPTP誘導的靈長(cháng)類(lèi)PD模型中，hPSC衍生的DA祖細胞被證明可以作為中腦DA神經(jīng)元存活、成熟和發(fā)揮良好功能，至少兩年內不會(huì )在腦中形成腫瘤。有了這些令人鼓舞的臨床前結果，使用hESC/iPSC衍生細胞產(chǎn)品治療PD的臨床試驗已在澳大利亞 (NCT02452723)、中國 (NCT03119636) 和日本 (JMA-IIA00384, UMIN000033564) 開(kāi)始，但風(fēng)險管理比其他使用MSCs的臨床試驗。

誘導多能干細胞治療帕金森的優(yōu)缺點(diǎn)

包括MSCs在內的基于細胞的療法已經(jīng)在臨床前和臨床上進(jìn)行了測試，許多結果表明它們可以通過(guò)用正常神經(jīng)元替換退化的神經(jīng)元來(lái)糾正疾病狀態(tài)。圖2) 。然而，由于存在可能影響移植的功能性細胞的內源性病理蛋白，治療效果可能無(wú)法維持一段令人滿(mǎn)意的時(shí)間。

多巴胺能祖細胞可以從不同來(lái)源的多能干細胞中獲得，這些干細胞要么通過(guò)表觀(guān)遺傳重編程來(lái)自體細胞，要么來(lái)自體外受精衍生的人類(lèi)胚胎。HLA匹配的iPSC或基因編輯的低免疫原性ESC/iPSC可降低移植物誘導排斥的風(fēng)險。嚙齒動(dòng)物和非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物神經(jīng)毒素誘導的PD模型的臨床前試驗顯示出有希望的治療效果。IVF：體外受精；HLA：人類(lèi)白細胞抗原。

優(yōu)勢：iPSC和ESC衍生的DA神經(jīng)元在移植到動(dòng)物身上后都可以存活，生長(cháng)出支配大腦的軸突，并支持從神經(jīng)毒素引起的運動(dòng)缺陷中恢復功能。如前一節所述，產(chǎn)生自體植入物需要將患者的成纖維細胞重新編程為iPSC，這是iPSC衍生細胞優(yōu)于ESC衍生細胞的潛在優(yōu)勢。使用患者iPSC衍生的神經(jīng)移植產(chǎn)品可避免ESC衍生或胎兒同種異體移植物存活所需的免疫抑制。

缺點(diǎn)：然而，臨床級自體iPSC系的生成既耗時(shí)又昂貴，并且可能需要對遺傳熟悉的PD患者的致病基因進(jìn)行額外的基因編輯。為了克服這些限制，從“健康”和良好表征的供體中產(chǎn)生低免疫原性和通用iPSC系可能是一種選擇。

結論

臨床前研究表明，干細胞治療帕金森病等神經(jīng)退行性疾病方面具有巨大潛力。這篇綜述著(zhù)重于干細胞治療的優(yōu)勢和潛力。然而，干細胞治療存在許多問(wèn)題和障礙。

總之，干細胞治療目前處于起步階段，需要大力推進(jìn)。對于非運動(dòng)改善，我們需要新的實(shí)驗系統來(lái)開(kāi)發(fā)對癥療法。

未來(lái)展望

目前對PD的治療側重于通過(guò)恢復DA活性來(lái)進(jìn)行癥狀管理，但并未解決進(jìn)行性神經(jīng)退行性變。存在對疾病改善療法的明確醫療需求。干細胞研究可能會(huì )導致激進(jìn)的新療法的發(fā)展，這些療法已被提議作為目前缺乏有效治療的幾種神經(jīng)退行性疾病的新方法。

與幾年前相比，干細胞及其后代在動(dòng)物模型中行為恢復的機制得到了更好的理解。除了更換細胞外，眾所周知，間充質(zhì)干細胞（如MSCs）會(huì )導致改善，這也可能通過(guò)免疫調節、營(yíng)養作用、神經(jīng)保護和刺激血管生成而具有臨床價(jià)值。干細胞研究的這些進(jìn)步可能會(huì )在未來(lái)幾年內導致大量科學(xué)合理的神經(jīng)退行性疾病臨床試驗。

參考資料：Liu Z, Cheung HH. Stem Cell-Based Therapies for Parkinson Disease. Int J Mol Sci. 2020 Oct 29;21(21):8060. doi: 10.3390/ijms21218060. PMID: 33137927; PMCID: PMC7663462.

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