腦癱?(CP)?是一組運動(dòng)和姿勢發(fā)育的永久性障礙，通常伴有感覺(jué)、知覺(jué)、認知、交流和行為障礙、癲癇和繼發(fā)性肌肉骨骼問(wèn)題。其中全球每1000名新生兒就有3名患有腦性癱患，在一些發(fā)展中國家更高。

腦癱的原因很復雜，包括圍產(chǎn)期中風(fēng)、低出生體重、出生并發(fā)癥、胎齡、多胎和感染。最近的研究表明，14%的患者可能有致病性單基因突變，而載脂蛋白E（APOE) 基因型與CP的風(fēng)險和嚴重程度相關(guān)。由于腦癱的病因復雜，大腦的病理變化是高度可變的。此外，一小部分患者的磁共振成像 (MRI) 表現可能完全正常。一項歐洲研究發(fā)現42.5%的CP兒童有白質(zhì)損傷。此外，MRI還顯示基底節病變、皮質(zhì)/皮質(zhì)下病變、畸形、局灶性梗塞和雜項病變。

腦癱的治療在不斷發(fā)展。傳統的康復治療，如物理治療、職業(yè)和言語(yǔ)治療、輔助設備、藥物干預，以及神經(jīng)切除術(shù)和神經(jīng)切斷術(shù)等手術(shù)對腦癱幾乎沒(méi)有療效。

最近的研究表明，由于干細胞的多向分化潛能和遷移能力，干細胞療法可能有效治愈CP。幾項研究調查了干細胞在CP動(dòng)物模型中的有效性的潛在機制。這些研究表明營(yíng)養因子分泌?、神經(jīng)發(fā)生、免疫調節、血管生成和神經(jīng)可塑性是其治療效果的關(guān)鍵。越來(lái)越多的干細胞治療研究已針對包括中風(fēng)在內的各種疾病進(jìn)行，肌萎縮側索硬化癥、阿爾茨海默病、脊髓損傷和帕金森病。因此，干細胞移植也被認為是治療腦癱的一種有前途且有效的治療方法。

患有CP的兒童在粗大運動(dòng)功能、精細運動(dòng)功能、認知和其他癥狀（如流涎、情緒變化和語(yǔ)言能力）方面有所改善接受干細胞輸注后。其中一些改進(jìn)可以用評級量表進(jìn)行評估，而另一些則不能。此外，這些臨床試驗的設計在細胞亞型、干細胞的劑量和遞送方法以及患者背景等方面存在很大差異。這些差異使評估和比較臨床試驗的結果變得困難。因此，在干細胞可以用作臨床實(shí)踐中的細胞制劑之前，還需要進(jìn)行更多的研究。

在這里，我們總結了近期干細胞治療腦癱的臨床試驗。

大連醫科大學(xué)第一附屬醫院：干細胞治療腦癱的臨床試驗進(jìn)展

2021年，大連醫科大學(xué)第一附屬醫院干細胞臨床研究中心在美國國家國立衛生研究院網(wǎng)站子刊《Neural?Regen?Res》期刊上發(fā)表了一篇關(guān)于《干細胞治療腦性癱瘓的臨床試驗進(jìn)展》綜述，臨床研究表明，傳統的物理療法和康復療法不能單獨治愈腦癱。

干細胞移植是一種新興療法，由于干細胞的再生和無(wú)限增殖能力，已應用于多種神經(jīng)系統疾病的臨床試驗。

干細胞治療腦性癱瘓的臨床試驗數據檢索

使用以下標準對PubMed和ClinicalTrials數據庫中1971年至2020年的腦癱研究和臨床試驗進(jìn)行了電子搜索：（“干細胞”）或（“臍帶血”) AND (“腦癱”)。

結果通過(guò)標題、摘要或項目信息進(jìn)一步篩選。截至2020年4月28日，在clinicaltrials.gov上注冊的干細胞治療腦癱的臨床試驗只有39項（附加表）1和2)，其中18個(gè)已完成。同時(shí)，一些未在clinicaltrials.gov上注冊的臨床試驗也完成并提供了一些參考結果。我們在PubMed中使用關(guān)鍵詞“腦癱”、“臍帶血”和“干細胞”進(jìn)行了文獻檢索，文章類(lèi)型僅限于“臨床試驗”。共檢索到20篇文章（附加表3）。

用于治療腦癱的干細胞類(lèi)型

盡管干細胞來(lái)源豐富，但這些臨床試驗中使用的干細胞主要來(lái)自以下五種組織：骨髓、人臍帶血（ hUCB)/臍帶 (UC)、胎兒大腦、脂肪和外周血(圖1）。這些組織產(chǎn)生的干細胞包括間充質(zhì)基質(zhì)細胞 (MSCs)、總有核細胞 、神經(jīng)干細胞樣細胞 , CD133陽(yáng)性富集的骨髓祖細胞和單核細胞。

干細胞治療腦癱患者的遞送途徑和方法

患者特征

這些研究中納入患者的年齡范圍很大——最小的是1個(gè)月大，最大的是32歲。老年患者比例很小，99%的病例年齡小于15歲，主要在1-10歲之間（補充圖1）。在一項雙盲、隨機、安慰劑對照試驗中，研究人員發(fā)現，在10個(gè)月至10歲的兒童中，年齡較小的患者比年齡較大的兒童表現出更大的改善。

除了年齡，CP的另一個(gè)重要方面是疾病分類(lèi)。根據復雜病因引起的臨床表現，腦癱可分為痙攣型、運動(dòng)障礙型、共濟失調型和混合型。盡管所有類(lèi)型的患者都被納入了不同的臨床試驗，包括四肢癱瘓、雙癱、手足徐動(dòng)癥、偏癱和低滲性麻痹，但在眾多類(lèi)型的腦癱中，研究人員似乎更傾向于研究痙攣性腦癱患者（補充圖2）。

干細胞移植治療腦癱的給藥途徑

參與干細胞臨床試驗的CP患者可以通過(guò)多種方式接受干細胞移植（圖2）。腰椎穿刺和靜脈注射是最常見(jiàn)的給藥途徑，腦立體定向手術(shù)相對較少使用，而鼻腔給藥從未見(jiàn)報道。

患者通常通過(guò)四種途徑接受干細胞治療——鞘內注射、靜脈注射、鼻內注射和顱內注射。鼻內注射是非侵入性的，而鞘內和靜脈注射是中度侵入性的，但可能會(huì )引起一些不良事件。顱內是最具侵入性的，并且具有最多的副作用。

干細胞移植治療腦癱的劑量和療程

目前，干細胞的劑量和移植沒(méi)有統一的標準。在六項試驗中，根據公斤體重注射干細胞，而在其余研究中，患者被給予固定劑量的干細胞。附加表3）。這些試驗的劑量不同，此外，來(lái)自相同來(lái)源的細胞沒(méi)有以相同的劑量給藥。在患有CP的兒童中，干細胞的最大劑量為5.7±1.52×108/kg外周血單個(gè)核細胞，而最小劑量為2×106嗅鞘細胞。已經(jīng)表明，干細胞的劑量會(huì )影響治療效果，更高的劑量具有更好的治療效果。

研究人員還希望通過(guò)優(yōu)化給藥時(shí)間來(lái)獲得更好的治療結果。干細胞移植的時(shí)間進(jìn)程因研究而異，干細胞輸注次數可能與給藥途徑有關(guān)。

研究人員在使用立體定向腦外科手術(shù)時(shí)通常只進(jìn)行一次給藥。相比之下，當通過(guò)腰椎穿刺或靜脈注射進(jìn)行移植時(shí)，研究人員更有可能給予干細胞2到4次，間隔時(shí)間為3到4天至6個(gè)月。值得注意的是，在5年的隨訪(fǎng)期內，接受最多干細胞注射的6歲中國女孩在16次靜脈輸注hUCB-MSCs后幾乎完全康復。

一項研究表明，通過(guò)比較具有不同移植時(shí)間的兩組，干細胞治療的療效會(huì )隨著(zhù)時(shí)間的推移而下降。也許多次注射的策略，讓患者接受更多的干細胞，是最終治愈CP患者的有效解決方案。干細胞治療的療效會(huì )隨著(zhù)時(shí)間的推移而下降。也許多次注射的策略，讓患者接受更多的干細胞，是最終治愈CP患者的有效解決方案。

干細胞治療腦癱的安全性和有效性

不良事件

在臨床試驗中，不良事件引起了人們極大的關(guān)注，并在所有研究中都有記錄（附加表3）。盡管確實(shí)發(fā)生了一些嚴重的不良事件，但大多數是輕微的，可以用藥物治療或自然消退。一些不良事件似乎與給藥方法有關(guān)。在臨床試驗中觀(guān)察到的最常見(jiàn)的不良事件是發(fā)熱、惡心和嘔吐以及注射部位疼痛，尤其是腰椎穿刺是細胞移植的首選方法。

干細胞移植對改善腦癱患者身體功能具體表現

粗大運動(dòng)功能

所有干細胞療法都對粗大運動(dòng)功能產(chǎn)生了改善，但改善各不相同。粗大運動(dòng)功能改善的評價(jià)主要包括躺翻滾、坐、爬跪、站立、行走、跑跳。所有來(lái)源的干細胞都可以治療CP患者。

Nguyen等人的研究顯示，自體BMMNCs移植6個(gè)月后，患者臥、翻、坐有明顯改善，比例為100%，行走、跑、跳有明顯改善，比例為38%。在其他使用骨髓干細胞的臨床試驗中也觀(guān)察到了類(lèi)似的結果。hUCB/UC一種常見(jiàn)的干細胞來(lái)源，對CP患者的粗大運動(dòng)功能也有改善作用。

精細運動(dòng)功能

與顯著(zhù)的粗大運動(dòng)功能改善相比，精細運動(dòng)變化并不普遍。盡管所有來(lái)源的干細胞都改善了精細運動(dòng)功能，但并非在所有臨床試驗中都觀(guān)察到這種效果。只有少數臨床試驗報告了精細運動(dòng)的改善。

例如，源自胎兒大腦的神經(jīng)祖細胞可以改善手部運動(dòng)、捏捏微小物體和手眼協(xié)調，約10名雙癱CP患者在自體BMMNC移植后表現出更好的遠端手部運動(dòng), 一個(gè)男孩在接受人類(lèi)UC-MSC移植后手功能評分從3級提高到2級。此外，外周血單個(gè)核細胞移植后，42.6%的患者表現出精細運動(dòng)功能的改善。精細運動(dòng)是非常復雜的功能，改善需要各種肌肉和神經(jīng)的協(xié)調，包括肌肉張力的調節。這可能會(huì )使精細運動(dòng)技能的提高變得更加困難和持久。

肌肉張力

肌肉緊張是許多CP患者的常見(jiàn)問(wèn)題。肌肉緊張失調導致患者無(wú)法完成許多動(dòng)作。一些臨床試驗報告了肌張力下降。阮等人觀(guān)察到改良Ashworth評分從3.4下降到2.0，另一項研究報告移植后肌肉痙攣從3.8下降到2.1。幾乎所有CP患者在干細胞治療的臨床試驗中都表現出肌張力變化。

認識

多項臨床試驗報告了干細胞治療對認知的改善。一些研究報告稱(chēng)，骨髓干細胞移植可改善認知能力。

其他

除了上述癥狀外，臨床試驗中還報告了許多其他改善。語(yǔ)言能力增強是干細胞移植后的常見(jiàn)發(fā)現。其他改進(jìn)，例如自力更生和社會(huì )適應能力 、視力、流涎以及情緒和身體健康在一些臨床試驗中也觀(guān)察到。

干細胞治療腦癱有效性的機制

眾所周知，干細胞具有分化的能力，在適當的條件下，可以成為人體內任何類(lèi)型的細胞。干細胞還具有無(wú)限增殖的能力。干細胞已應用于多種神經(jīng)系統疾病的臨床研究，對許多藥物無(wú)法解決的疾病顯示出良好的治療效果和安全性。臨床前研究表明，干細胞還具有免疫調節作用并且可以分泌細胞因子。

因此，干細胞治療腦癱的療效機制可能涉及以下幾個(gè)方面：進(jìn)入后，干細胞可以分化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞，如星形膠質(zhì)細胞，并替換受損細胞，然后重新建立與其他神經(jīng)細胞的連接。干細胞分泌多種細胞因子，調節炎癥反應，確保神經(jīng)元存活，促進(jìn)血管生成。此外，外源性干細胞還可以誘導和加速內源性修復。

干細胞治療腦癱未來(lái)應用的挑戰

隨著(zhù)臨床研究數量的增加，干細胞有望在近期陸續上市，為CP的治療帶來(lái)新的選擇。然而，仍有許多問(wèn)題有待解決。目前臨床試驗的隨訪(fǎng)觀(guān)察期普遍較短，干細胞治療的長(cháng)期安全性和有效性仍有待充分評估。很明顯，所有類(lèi)型的干細胞對CP都有治療作用。

然而，由于臨床試驗的劑量、來(lái)源和給藥途徑不同，目前很難宣布干細胞移植治療腦性癱患的最好方式。迄今為止，CP的臨床試驗主要針對年幼的兒童進(jìn)行，但隨著(zhù)醫療保健的進(jìn)步，許多患有CP的兒童存活下來(lái)，干細胞療法是否也能改善老年患者的癥狀仍然未知。

參考資料：Lv ZY, Li Y, Liu J. Progress in clinical trials of stem cell therapy for cerebral palsy. Neural Regen Res. 2021 Jul;16(7):1377-1382. doi: 10.4103/1673-5374.300979. PMID: 33318421; PMCID: PMC8284300.

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