冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）作為全球死亡的首要原因，其病理核心心肌梗死（MI）所引發(fā)的心肌細胞不可逆損失和心室重構，仍是當代心血管醫學(xué)面臨的嚴峻挑戰。盡管再灌注治療和藥物干預顯著(zhù)降低了急性期死亡率，卻難以逆轉心肌纖維化、修復損傷組織或阻止心力衰竭的進(jìn)展，凸顯了當前療法的根本局限。在這一背景下，間充質(zhì)干細胞（MSCs） 憑借其獨特的自我更新能力、多向分化潛力和強大的旁分泌與免疫調節功能，成為再生醫學(xué)領(lǐng)域的新希望。

間充質(zhì)干細胞治療冠狀動(dòng)脈疾病的新視角：其多靶點(diǎn)作用機制與研究進(jìn)展

近日，國際分子科學(xué)雜志刊發(fā)了一篇“間充質(zhì)干細胞在冠狀動(dòng)脈疾病中的治療潛力和機制：敘述性綜述”[1]。

該綜述表明間充質(zhì)干細胞 (MSC) 療法已成為難治性或無(wú)法進(jìn)行血管重建的CAD患者一種頗具前景的再生療法。目前已探索出多種用于治療CAD的間充質(zhì)干細胞來(lái)源，包括骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSCs）、脂肪間充質(zhì)干細胞（AD-MSCs）和臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSCs）。這些干細胞被研究用于恢復內皮完整性和誘導新生血管形成，尤其是對于表現出明顯微血管功能障礙的彌漫性無(wú)血管形成的CAD患者。

本綜述將全面研究基于間充質(zhì)干細胞的療法在血管再通和非血管再通的CAD中的作用，重點(diǎn)關(guān)注臨床適應癥、間充質(zhì)干細胞來(lái)源、劑量水平、給藥方法以及主要和次要終點(diǎn)，從而詳細評估其在心血管醫學(xué)中的再生潛力。

什么是冠狀動(dòng)脈疾病 (CAD)

CAD是一種慢性、進(jìn)展性的心血管疾病，其特征是冠狀動(dòng)脈內形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，導致管腔狹窄和心肌灌注受損。它是全球發(fā)病率和死亡率的主要原因，可導致心肌缺血、梗死和心力衰竭。2015年，CAD導致了約900萬(wàn)死亡。心肌梗死幸存者面臨復發(fā)事件風(fēng)險增加，其年死亡率是無(wú)CAD個(gè)體的5到6倍。

雖然CAD指的是冠狀動(dòng)脈的結構性病變，但缺血性心臟病 (IHD) 描述的是由心肌血流受損引起的功能性后果。換言之，CAD是基礎的疾病過(guò)程，而IHD涵蓋了因心肌組織供氧不足而導致的一系列臨床表現。CAD的發(fā)展是一個(gè)涉及內皮功能障礙、脂質(zhì)積聚、慢性炎癥和血管重塑的多因素復雜過(guò)程。它受遺傳和環(huán)境因素影響，包括高脂血癥、高血壓、糖尿病、吸煙和慢性炎癥（圖1）。血管內皮是血管張力、止血和免疫反應的關(guān)鍵調節器。

病理機制：CAD發(fā)展源于內皮功能障礙、脂質(zhì)積聚（泡沫細胞形成）、慢性炎癥和血管重塑，受遺傳和多種危險因素（高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙等）驅動(dòng)。關(guān)鍵過(guò)程包括內皮功能受損（NO減少）、炎癥細胞浸潤、細胞因子釋放、以及多種信號通路（如抑制的Wnt/β-catenin、活化的非經(jīng)典Wnt、保護性的Notch、促存活的PI3K/Akt、促纖維化的TGF-β）的參與。表觀(guān)遺傳修飾（如TET2）和基因多態(tài)性也影響疾病進(jìn)程。

斑塊演變與臨床表現：斑塊可穩定增長(cháng)導致慢性穩定心絞痛，或變得不穩定（薄纖維帽、大脂核）。斑塊破裂引發(fā)血栓形成，導致急性冠脈綜合征（不穩定心絞痛、NSTEMI、STEMI）。臨床表現多樣，從無(wú)癥狀到典型心絞痛、心肌梗死直至缺血性心肌病和心力衰竭。VSMC遷移形成纖維帽穩定斑塊，但巨噬細胞釋放的MMPs會(huì )削弱纖維帽增加破裂風(fēng)險。

診斷、治療與新興方向：冠狀動(dòng)脈造影是診斷金標準，功能性成像（MPI、CMR、FFR）評估生理意義。治療包括藥物（他汀、抗血小板、β阻滯劑等）、介入（PCI、CABG）以及減輕再灌注損傷的策略（如缺血/藥物后適應、靶向GSK-3β、JNK、NF-κB、RAGE的藥物）。

除了傳統的藥物治療（他汀類(lèi)藥物、抗血小板藥和β受體阻滯劑）和介入方法（PCI和CABG）外，再生醫學(xué)為CAD管理提供了新的治療策略。來(lái)源于骨髓、脂肪組織和臍帶等來(lái)源的間充質(zhì)干細胞 (MSCs) 具有自我更新、多向分化和免疫調節等獨特特性，使其成為心血管修復的理想選擇。隨著(zhù)再生醫學(xué)的不斷進(jìn)步，MSCs在融入標準CAD和IHD治療模式方面具有巨大潛力。

間充質(zhì)干細胞治療冠狀動(dòng)脈疾病的作用機制

間充質(zhì)干細胞（MSC）的治療功效主要歸因于旁分泌介導的信號傳導、免疫調節相互作用、促血管生成活性和細胞外囊泡分泌，而非直接向靶組織進(jìn)行譜系特異性分化。這些特性使MSC成為再生醫學(xué)（包括冠狀動(dòng)脈疾病[CAD]）領(lǐng)域極具前景的工具。

旁分泌介導的組織修復與調節：MSCs的核心治療機制并非主要依賴(lài)其分化為心肌或血管細胞，而是通過(guò)分泌大量具有生物活性的分子（生長(cháng)因子、細胞因子、外泌體）來(lái)調節細胞微環(huán)境并增強組織修復（圖2）。

這些分泌因子作用于受損的心臟組織微環(huán)境，發(fā)揮多重保護與修復作用：促進(jìn)新血管生成（如VEGF, FGF-2, IGF-1），改善缺血心肌的血流灌注；抑制心肌細胞凋亡和纖維化（如HGF, IGF-1），減少瘢痕形成；調節細胞外基質(zhì)重塑，為組織修復創(chuàng )造有利條件。特別值得注意的是，在心肌缺血缺氧環(huán)境下，MSCs會(huì )上調HIF-1α，進(jìn)而顯著(zhù)增強促血管生成因子（如VEGF）的表達，更有效地刺激毛細血管新生。

免疫調節與外泌體通訊：MSCs具有強大的免疫調節特性，能夠抑制過(guò)度的炎癥反應，這在CAD（特別是急性事件后）的病理過(guò)程中至關(guān)重要。它們通過(guò)分泌因子調節多種免疫細胞（如巨噬細胞、T細胞）的功能，將促炎環(huán)境轉向抗炎/修復狀態(tài)，減輕組織損傷。

此外，MSCs分泌的細胞外囊泡，尤其是外泌體，是關(guān)鍵的效應載體。這些外泌體富含microRNA (miRNA) 等調控分子，可被心肌細胞、內皮細胞和免疫細胞攝取。這些miRNA通過(guò)靶向調節受體細胞的基因表達網(wǎng)絡(luò )，精細調控炎癥反應進(jìn)程、抑制細胞凋亡、促進(jìn)血管生成和細胞存活，協(xié)同促進(jìn)心肌修復和功能恢復，為后續臨床應用奠定了基礎。

間充質(zhì)干細胞治療冠狀動(dòng)脈疾病中的臨床應用現狀

間充質(zhì)干細胞在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化癥中的臨床應用間充質(zhì)干細胞療法已成為治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化癥的一種前景廣闊的再生方法，尤其適用于不適合采用PCI或CABG等血管再通策略的患者。

目前已開(kāi)展了大量臨床試驗，以評估基于間充質(zhì)干細胞的干預措施的安全性、有效性和機理優(yōu)勢。 這些研究評估了關(guān)鍵參數，如間充質(zhì)干細胞來(lái)源、劑量水平、給藥途徑、新鮮細胞與冷凍細胞的使用，同時(shí)還評估了主要和次要終點(diǎn)，以確定臨床療效（表1）。

骨髓間充質(zhì)干細胞治療冠狀動(dòng)脈疾病

骨髓來(lái)源間充質(zhì)干細胞（BM-MSCs）是治療冠狀動(dòng)脈疾?。–AD），尤其是缺血性心力衰竭（IHF）的重要細胞療法選擇，其核心作用機制主要依賴(lài)于旁分泌效應。BM-MSCs通過(guò)分泌多種生物活性因子，刺激心臟內源性修復、抑制心肌纖維化、調節免疫反應（減輕炎癥）以及促進(jìn)血管新生。

2023年，一項骨髓間充質(zhì)干細胞用于心力衰竭治療：系統評價(jià)與薈萃分析臨床試驗（包括II/III期RCT的薈萃分析）證實(shí)，BM-MSC治療能顯著(zhù)改善患者的心功能指標，如平均提高左心室射血分數（LVEF）約6.37%，增加六分鐘步行距離（6MWD）27.86米，并能有效減少心肌梗死面積（如一項研究顯示減少18.9%）。這些效果在無(wú)法進(jìn)行常規血運重建的患者中尤為關(guān)鍵，且其抗纖維化和促再生作用優(yōu)于骨髓單個(gè)核細胞。

研究還揭示了BM-MSC治療的一些重要特性：在非缺血性擴張型心肌病中，一項對比自體與同種異體MSC的試驗發(fā)現，同種異體MSC可使 LVEF提高8.0%且6MWD增加37分鐘，而自體MSC僅使LVEF提高5.4%，且功能無(wú)顯著(zhù)改善。這表明，同種異體MSC因其免疫調節特性，可能是一種更可行的現成治療選擇。

大型III期試驗DREAM-HF雖未達到主要終點(diǎn)，但其結果極具價(jià)值：使用骨髓來(lái)源的間充質(zhì)前體細胞（MPCs）顯著(zhù)降低了心肌梗死或卒中的總體風(fēng)險（58%），在炎癥水平升高的患者中風(fēng)險降低幅度更大（75%），并觀(guān)察到LVEF適度改善和心血管事件減少，提示其在炎癥驅動(dòng)的心力衰竭亞組中效果更突出。

這些發(fā)現共同強化了BM-MSC療法在心血管修復中的安全性和再生潛力，并推動(dòng)了對基因修飾或聯(lián)合生物材料等策略的探索，以進(jìn)一步增強其療效。

脂肪間充質(zhì)干細胞治療冠狀動(dòng)脈疾病

脂肪來(lái)源間充質(zhì)干細胞（AD-MSCs）因其易于獲?。ㄖ窘M織豐富、分離簡(jiǎn)單）和強大的再生能力，成為治療冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）和缺血性心臟?。ㄓ绕錈o(wú)法血運重建者）的潛力選擇。其核心治療機制與骨髓來(lái)源干細胞類(lèi)似，主要通過(guò)旁分泌作用調節免疫反應、促進(jìn)血管新生（分泌如VEGF、HGF、SDF-1等因子）以及減輕心肌纖維化。

2024年，一項關(guān)于“干細胞治療急性心肌梗死的中遠期療效及安全性：系統評價(jià)與薈萃分析”的評價(jià)顯示，LVEF改善可持續長(cháng)達36個(gè)月，并且有降低重大不良心臟事件風(fēng)險的趨勢，尤其是在細胞培養時(shí)間延長(cháng)和細胞劑量增加的情況下。

具體而言，細胞培養時(shí)間超過(guò)一周的研究表明，LVEF在6個(gè)月時(shí)顯著(zhù)增加4.32%，在12個(gè)月時(shí)增加1.89%，在24個(gè)月時(shí)增加5.23%。相比之下，細胞培養周期為一周或更短的研究?jì)H在6個(gè)月時(shí)顯示出顯著(zhù)改善。然而，梗死面積的減少并不顯著(zhù)。

此外，至少三項研究顯示，接受AD-MSC治療的患者功能能力有所提高，其中一項研究記錄了心絞痛功能分級和心力衰竭癥狀的主觀(guān)改善。此外，兩項研究觀(guān)察到梗死后纖維化區域的減少，表明存在細胞外基質(zhì)重塑。納入的大多數試驗是早期階段（I 期或II期），樣本量小，主要報告替代終點(diǎn)，限制了其檢測顯著(zhù)差異的統計效力。

總體而言，AD-MSCs在CAD治療中展現出明確潛力，特別是在改善心肌灌注和患者癥狀方面有獨特信號，但其確切的臨床獲益仍需通過(guò)設計嚴謹、規模更大的III期隨機對照試驗來(lái)進(jìn)一步驗證。

臍帶間充質(zhì)干細胞治療冠狀動(dòng)脈疾病

UC-MSC因其低免疫原性而備受關(guān)注。UC-MSC具有強大的抗炎和促血管生成特性，使其成為缺血組織修復的有希望的候選者。與BM-MSC和AD-MSC相比，UC-MSC表現出更高的增殖能力。

2015年，一項研究評估了將UC-MSC注射到為患有慢性完全冠狀動(dòng)脈閉塞的老年患者提供側支循環(huán)的心外膜冠狀動(dòng)脈中的安全性和可行性。參與者被隨機分配到三個(gè)劑量組之一：低劑量（3×10^6細胞）、中劑量（4×10^6細胞）和高劑量（5×10^6細胞）。在12和24個(gè)月時(shí)使用99mTc單光子發(fā)射計算機斷層掃描 (SPECT) 評估心肌灌注。結果顯示梗死面積顯著(zhù)減少，LVEF明顯改善。

間充質(zhì)干細胞療法的給藥策略有哪些？

在心血管疾病，特別是缺血性心臟?。↖HD）和冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）中，間充質(zhì)干細胞（MSC）的治療性應用已通過(guò)各種給藥方式進(jìn)行了廣泛探索。每種方法都有其獨特的優(yōu)勢和局限性，影響著(zhù)MSC的滯留、定植、治療效果及總體臨床結局。

主要的MSC給藥方法包括靜脈輸注、冠狀動(dòng)脈內注射、心肌內注射、皮下移植和細胞片移植。方法的選擇取決于目標心肌區域、缺血性損傷程度、MSC的免疫相容性以及臨床環(huán)境中給藥的可行性等因素。

靜脈輸注（IV）：最常用且非侵入性，操作簡(jiǎn)便。但最大問(wèn)題是“首過(guò)效應”，大量MSC被肺截留，到達心臟的細胞減少，導致其心臟再生效果不如直接心肌注射。在全身免疫調節方面也弱于皮下或腹腔注射。

冠狀動(dòng)脈內注射（IC）：特別適用于急性心梗（AMI），可將細胞靶向遞送至缺血區域。雖早期研究顯示其安全性和對心功能的適度改善，但存在細胞滯留率低和微血管阻塞風(fēng)險。新進(jìn)展包括使用華通膠MSC（WJ-MSC）、改進(jìn)技術(shù)和IC/IV雙途徑給藥，顯著(zhù)提高了安全性和療效（改善LVEF、心室重構、心肌灌注），雙途徑結合了局部再生和全身免疫調節優(yōu)勢。

心肌內注射（IM）：直接注射到心肌，細胞滯留率高，定位精準，對慢性缺血或無(wú)法血運重建的患者效果好（促血管、減纖維、改善心功能）。但為侵入性操作，有引發(fā)心律失常、心肌損傷、出血等風(fēng)險。惡劣的缺血微環(huán)境也嚴重限制細胞長(cháng)期存活。自體和異體MSC應用各有挑戰（自體變異大，異體需防排斥和擴增問(wèn)題）。

皮下移植（SC）：非侵入性，避免了肺截留問(wèn)題。皮下MSC能形成聚集體，延長(cháng)旁分泌作用時(shí)間，在動(dòng)物模型中顯示出良好的全身免疫調節、促血管生成和心臟保護效果，且體內持久性?xún)?yōu)于IV。但其對心肌直接修復的作用機制尚不明確，臨床應用相對較少。

細胞片移植：一種無(wú)支架組織工程技術(shù)，將培養成片的MSC移植到心臟表面。能顯著(zhù)提高細胞存活和滯留，有效改善心功能（促血管、抗纖維、增強電耦合）。臍帶MSC（UC-MSC）片因低免疫原性成為異體移植的有力候選。挑戰在于制備標準化、確保長(cháng)期存活和優(yōu)化移植技術(shù)。

生物工程支架（新興策略）：使用膠原、纖維蛋白或聚合物等材料構建支架，為MSC提供結構支撐和良好微環(huán)境，提高移植后細胞的存活、滯留和功能（促血管、調節免疫）。支架不僅是遞送載體，還能主動(dòng)調節干細胞活性，增強心肌修復效果，是當前研究熱點(diǎn)。

總結與展望未來(lái)

MSC療法已成為治療冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）的一種有前景的再生策略，尤其適用于彌漫性、不可血管重建的缺血性心肌病患者。

核心機制與潛力：MSC療法靶向CAD的分子病理機制（如內皮功能障礙、炎癥、微血管稀疏和不良重構），主要通過(guò)旁分泌血管生成因子、抗凋亡/抗纖維化因子及含miRNA的外泌體發(fā)揮作用，促進(jìn)血管新生、保護心肌、調節免疫和減輕纖維化，為無(wú)法血運重建的缺血性心肌病患者提供了一種有前景的再生策略。不同來(lái)源MSC（如UC-MSC增殖力強、異體適用性好，AD-MSC易獲?。┬ЯΥ嬖诓町?，基因工程改造和外泌體療法可增強其效能。

給藥途徑影響與創(chuàng )新：給藥途徑顯著(zhù)影響療效：心肌內注射（IM）滯留率高、局部改善好但具侵入性；冠脈內注射（IC）能靶向缺血區但存在微栓塞和定植率低風(fēng)險；靜脈注射（IV）利于全身免疫調節但肺截留嚴重。新型遞送策略（如支架負載、工程化外泌體、IC+IV雙途徑）旨在優(yōu)化靶向性和效果。MSC外泌體作為無(wú)細胞替代品潛力巨大，但缺乏活細胞的環(huán)境響應能力。

現存挑戰與謹慎：轉化面臨主要挑戰：移植細胞長(cháng)期存活率低、生產(chǎn)標準化不足、患者反應異質(zhì)性大。新鮮與凍存MSC的優(yōu)劣尚無(wú)定論?，F有臨床前模型（尤其在免疫、細胞動(dòng)力學(xué)和合并癥方面）存在物種差異，限制了動(dòng)物數據向人體試驗的外推，需謹慎對待。

未來(lái)方向與定位：未來(lái)將向精準再生治療發(fā)展：基于炎癥狀態(tài)、缺血負荷和合并癥等生物標志物對患者分層，選擇匹配主要病理機制的特定細胞類(lèi)型（如炎癥選MSC，微血管障礙選CD34+細胞）和給藥途徑。盡管MSC療法尚未顛覆CAD治療格局，但它正通過(guò)靶向心肌損傷修復的生物學(xué)過(guò)程，成為補充和擴展現有策略的關(guān)鍵力量。隨著(zhù)細胞生產(chǎn)、遞送技術(shù)和臨床試驗的進(jìn)步，MSC療法將在個(gè)性化心血管再生醫學(xué)中扮演核心角色。

主要參考資料：

[1]Patel,T.; Me?i?,J.; Meretzki, S.; Bronshtein, T.; Brlek, P.; Kivity, V.; Pancholy, S.B.; Petrovi?, M.; Primorac, D. Therapeutic Potential and Mechanisms of Mesenchymal Stem Cells in Coronary Artery Disease: Narrative Review. Int.J.Mol.Sci.2025,26,5414. https://doi.org/10.3390/ijms26115414

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