缺血性冠狀動(dòng)脈疾病是導致死亡的主要原因之一，冠狀動(dòng)脈疾病常惡化為心肌梗死（也稱(chēng)心梗），冠狀動(dòng)脈閉塞會(huì )導致局部缺血，造成肌性心肌廣泛壞死、不良心室重塑和纖維化瘢痕形成。
目前再灌注治療（包括介入、溶栓和搭橋）是心梗標準療法，雖可快速恢復冠脈血流，但無(wú)法促進(jìn)受損組織再生，心梗后數年內的并發(fā)癥仍是主要死因，亟需能夠實(shí)現心臟功能完全恢復的新型療法。
近年來(lái)，干細胞療法的快速發(fā)展為多種難治性疾病開(kāi)辟了潛在治療途徑，它能分化為心肌細胞，并可誘導旁分泌信號通路、血管生成和免疫調節，還能提高左心室射血分數(LVEF) 并減少梗死區域瘢痕組織增生。
2025年5月，國外學(xué)者在《Biomedicines》（生物醫學(xué)）期刊發(fā)表一篇關(guān)于干細胞治療心梗的最新綜述研究，該綜述從5大方面闡述了干細胞療法在心梗修復中的治療潛力，并梳理該領(lǐng)域最新進(jìn)展以及未來(lái)發(fā)展方向。
接下來(lái)介紹一下目前與心臟修復相關(guān)的常見(jiàn)干細胞/祖細胞，圖1簡(jiǎn)要概述了文獻中用于心臟修復不同干細胞類(lèi)型的常見(jiàn)來(lái)源。
一、目前心梗研究常用干細胞類(lèi)型
1.心臟干細胞（CSC）
CSC是心臟內多能前體細胞（其分布稀疏且增殖緩慢?），可分化為心肌細胞、內皮細胞或平滑肌細胞，它在胚胎發(fā)育過(guò)程中指導心臟發(fā)生，并在一定程度上參與心臟修復。由于心臟環(huán)境的抗增殖特性，成人組織中CSC自然修復能力有限。
CSC在體內數量較少，可通過(guò)體外擴增達到移植需求，但由于分離制備限制，需依賴(lài)同種異體來(lái)源，如心臟移植殘留心房組織或切碎的供體心臟，雖然移植后增加了GVHD風(fēng)險，但多數研究表明CSC移植后未顯著(zhù)增加重大心血管不良事件（MACE）發(fā)生率。
2.間充質(zhì)干細胞（MSC）
MSC是迄今為止研究最深入的干細胞之一，它是一種多能性基質(zhì)干細胞，可從多種組織中分離，包括骨髓、脂肪組織和臍帶組織，還具有分化成多種細胞譜系的能力，包括軟骨細胞、心肌細胞，甚至神經(jīng)元。
MSC在心肌修復中的優(yōu)勢可能更多地在于其旁分泌信號傳導能力和/或募集內源性干細胞進(jìn)行修復能力，而不是直接向心肌細胞分化。這一機制規避了細胞移植存活率低的問(wèn)題，還能通過(guò)多靶點(diǎn)調控實(shí)現更高效修復。
鑒于MSC在體內普遍存在且在體外可持久存在，自體和同種異體MSC均已被廣泛用于心梗臨床研究，且療效相似，無(wú)論是同種異體MSC其在心梗后恢復中的作用均顯示出良好的安全性結果。
3.骨髓單核細胞（BMMC）
從技術(shù)上講，BMMC不是同質(zhì)干細胞群，而是在骨髓中發(fā)現的祖細胞/多能干細胞群，包括造血干細胞（HSCs）、內皮祖細胞（EPCs）和MSCs等。盡管它是由不同祖細胞組成的混合體，但它也是臨床應用最多的細胞類(lèi)型之一。
由于其細胞組成多樣，BMMC表現出廣泛分化潛力，它們能夠分化為構成細胞所能提供的所有譜系。除此之外，由于不需要大量體外培養，它們具有較快周轉時(shí)間，為自體急性心梗治療提供了罕見(jiàn)的可能性。
多數研究顯示，BMMC治療對心梗后心功能改善有限，可能由于其成分被非相關(guān)的祖細胞“稀釋”。但因MACE和其它風(fēng)險因素較低，BMMC療法仍是心梗有前景候選者，因為其與同質(zhì)干細胞群（如MSC）或與冠狀動(dòng)脈旁路移植（CABG）聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同修復作用。
4.誘導性多能干細胞（iPSC）
iPSC是通過(guò)基因重編程將成體細胞（如皮膚成纖維細胞或外周血細胞）逆轉為多能狀態(tài)的干細胞，具有類(lèi)似胚胎干細胞（ESC）的全能分化潛力。其多能性和低供體變異性使其在自體/異體治療中極具應用前景。
iPSC的多能性?xún)?yōu)勢也帶來(lái)了巨大挑戰，尤其是移植后形成畸胎瘤的風(fēng)險。因此，有人提出在移植前將iPSC作為CSC或MSC分化起始群體，以最大限度地提高效益并最大限度地降低風(fēng)險。
在心梗后心臟修復背景下，iPSC顯示出獨特優(yōu)勢：Yang等人通過(guò)2D/3D培養證實(shí)其可分化為心肌細胞，并分泌促血管生成因子。若能控制腫瘤風(fēng)險，iPSC或將成為最具潛力的同質(zhì)干細胞療法。
5.造血干細胞（HSC）
HSC是一種主要來(lái)源于骨髓和外周血的干細胞，在所有血系中均表現出多能性，可從同種異體和自體來(lái)源獲取，每年的治療性移植大致在這兩種來(lái)源之間分配（分別為47%和53%）。
HSC雖不能直接分化為心肌細胞，但臨床前研究顯示其旁分泌效應顯著(zhù)。Shalaby團隊在小鼠心梗模型中發(fā)現，HSC治療可減少膠原沉積、改善心臟結構（比MSC能更有效縮小梗死面積），并上調關(guān)鍵修復因子。
6.脂肪干細胞（ASC）
ASC是從脂肪組織中獲得的一種MSC亞群。與其它MSC一樣，具有多能性，能夠分化為多種細胞類(lèi)型，包括成骨、成軟骨和成脂肪譜系。它與骨髓來(lái)源的MSC也有許多功能相似之處，但其在脂肪組織中更易于獲取且數量較多。
ASC雖與其它MSC具有相似的再生和旁分泌功能，但其獨特的免疫調節特性使其成為治療多種病癥的潛在候選者。多項心梗動(dòng)物模型研究顯示，ASC治療潛力至少與其它來(lái)源的MSC相當。
二、干細胞在心?；謴椭械淖饔?/strong>
1.修復和血管生成
干細胞療法通過(guò)分化為血管相關(guān)細胞促進(jìn)心臟血管生成，該機制對缺血組織修復尤為關(guān)鍵，新生血管能增強冠脈循環(huán)效率，由心梗觸發(fā)后可減少心肌細胞死亡并抑制瘢痕形成，是改善血流的核心病理修復過(guò)程。
2.細胞外和旁分泌信號轉導
植入體內的干細胞主要通過(guò)旁分泌信號傳導等機制（釋放趨化因子/生長(cháng)因子）發(fā)揮心臟再生作用，而非直接分化為心肌細胞。這些因子通過(guò)調控炎癥、促進(jìn)血管新生、募集內源干細胞及重啟心肌細胞周期實(shí)現協(xié)同修復作用。
3.細胞外囊泡（EV）
EV通過(guò)運輸蛋白/核酸等生物分子介導心臟再生和修復，其中外泌體最具潛力，因為它們源自多種干細胞且致瘤風(fēng)險極低，還能促進(jìn)心肌細胞增殖、血管生成、抗炎反應，并通過(guò)基因調節減少梗死面積和細胞凋亡，顯著(zhù)改善心臟功能。
三、給藥方法和時(shí)間
干細胞給藥方式的選擇需綜合考慮手術(shù)類(lèi)型（開(kāi)胸/導管）、冠脈狹窄程度及心肌梗死時(shí)間（急性期<7天/亞急性7-14天/慢性期>14天）。由于每個(gè)階段心肌都會(huì )發(fā)生復雜變化，因此給藥時(shí)機也是一個(gè)重要因素。
1.直接心肌內注射
直接心肌內注射涉及針對心肌特定梗死區域，這些區域通過(guò)核成像和/或心臟超聲心動(dòng)圖識別。在開(kāi)胸開(kāi)胸手術(shù)中，例如冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)或作為獨立手術(shù)，包括側部小切口開(kāi)胸術(shù)，將干細胞直接注射到梗死區域。
直接心肌注射雖能實(shí)現高細胞保留率（無(wú)需歸巢過(guò)程），但作為開(kāi)胸手術(shù)具有顯著(zhù)侵入性，可能導致心律失常、心肌穿孔等并發(fā)癥。局限性在于僅能靶向特定心肌區域、恢復期長(cháng)、不可重復操作，且存在細胞從注射位點(diǎn)流失風(fēng)險。
2.靜脈輸液
靜脈輸注主要用于急性心梗，因為成功率很大程度上取決于瀕死心肌釋放的信號分子，這種方法很有吸引力，因為與其它方法相比，侵入性小且易于管理。它在涉及多個(gè)梗死區域的病例中也特別有用，因為干細胞會(huì )遷移到心臟的任何梗死區域。
其局限性在于輸注的干細胞容易滯留在肺部，導致輸送效率低、心肌保留率低，這會(huì )降低治療效果。與直接心肌注射相比，左心室射血分數的改善也較小。
3.冠狀動(dòng)脈內輸液
冠狀動(dòng)脈內輸注通過(guò)球囊導管經(jīng)股動(dòng)脈靶向遞送干細胞，可采用停流（球囊阻斷減少體循環(huán)流失）或持續血流兩種注射模式。該技術(shù)能顯著(zhù)改善左心室功能、抑制心室重塑、縮小梗死面積，并提升患者生活質(zhì)量與臨床預后。
冠狀動(dòng)脈內輸注較靜脈輸注能精準遞送干細胞至病灶，提升心肌細胞保留率，且可結合常規心導管檢查同步完成。但存在冠脈損傷、微栓塞風(fēng)險，限制細胞劑量/大小，對低灌注區遞送困難。缺氧環(huán)境影響存活率，且細胞可能經(jīng)心肌二次轉移至肺循環(huán)。
4.使用導管進(jìn)行心肌內給藥
①?心內膜注射?：通過(guò)機電映射精準靶向梗死交界區，可顯著(zhù)改善左心室射血分數并縮小梗死面積，細胞保留率高且并發(fā)癥少，但需特殊設備并存在穿孔和心律失常風(fēng)險。
②冠狀靜脈注射?：經(jīng)皮微創(chuàng )操作，利用血管內超聲實(shí)現細胞均勻分布，可規避開(kāi)放性手術(shù)風(fēng)險，但受靜脈解剖變異影響定位精度，仍存在心律失常風(fēng)險和肺部再分布等風(fēng)險。
③?逆行冠狀靜脈系統?：經(jīng)股靜脈-冠狀竇路徑隔離注射，適用于冠狀動(dòng)脈阻塞患者，栓塞風(fēng)險低于冠狀動(dòng)脈內注射，但靜脈迂曲增加操作難度，冠狀竇損傷風(fēng)險需警惕。
四、臨床和臨床前試驗總結
通過(guò)分析各種治療心梗的干細胞療法臨床和臨床前研究后，發(fā)現MSC和自體心臟球體衍生細胞（CDC）顯示出更好的應用前景。
一項多中心對照試驗經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后冠狀動(dòng)脈內輸注MSC，注射后4個(gè)月內LVEF增加了8.8%，而對照組則僅增加了4.8%。還發(fā)現多劑量MSC輸注使LVEF功能改善了7.45%，而單劑量?jì)H改善了4.54%。
另一項隨機對照試驗中，經(jīng)冠狀動(dòng)脈內輸注CDC，在一年隨訪(fǎng)中顯著(zhù)減少了瘢痕大?。?11.1%），并增加了存活心?。?2.6%）。與單純進(jìn)行CABG相比，增強左心房功能?？傮w而言，干細胞注射未出現重大安全問(wèn)題或不良事件。
五、細胞存活和保留限制
研究發(fā)現，只有極少數（大約1%或更少）干細胞在移植后能夠長(cháng)期存活，缺血、炎癥和心肌的機械性沖洗是導致細胞顯著(zhù)損失的主要因素。此外，冠狀內或靜脈輸注也會(huì )受到快速沖洗的影響，這限制了有效的細胞植入。
為提高急性期細胞保留率，新型遞送策略（心肌內注射/可注射水凝膠/心外膜貼片）通過(guò)構建仿生細胞外基質(zhì)，使細胞保留率較生理鹽水提升8-59倍。鑒于細胞存活率瓶頸，醫學(xué)界推薦采用干細胞外泌體作為替代方案，其既能攜帶修復信號又可規避細胞存活難題。
未來(lái)發(fā)展方向
目前已有學(xué)者嘗試將基因編輯與干細胞和生物打印技術(shù)融合進(jìn)行相關(guān)試驗。未來(lái)隨著(zhù)學(xué)者們的不斷探索，開(kāi)發(fā)出一種特定的心臟貼片，將為心臟再生開(kāi)辟一條新的治療途徑。目前研究重點(diǎn)是促進(jìn)工程化組織的成熟度，確保其與宿主心肌的機械和電氣融合，并建立穩健的血管網(wǎng)絡(luò )，以支持植入后組織活力。
總 結：上述分析結果表明，干細胞療法通過(guò)多種機制展現出良好治療潛力，臨床數據顯示，心肌內注射MSC可安全改善左心室功能，冠脈內CDC能降低LVEDV/LVESV等指標，冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)聯(lián)合BM-MNC可增強心房功能。
雖然干細胞療法展現了治療優(yōu)勢，但還存在三大瓶頸：①細胞保留率低，②未能顯著(zhù)改善無(wú)事件生存期/疤痕縮小等硬指標，③潛在致瘤及免疫等風(fēng)險。為了實(shí)現一致和持久的臨床益處，有必要進(jìn)一步優(yōu)化細胞來(lái)源、遞送方法。
參考資料：
Le, N.T.; Dunleavy, M.W.;Zhou, W.; Bhatia, S.S.; Kumar, R.D.;Woo, S.T.; Ramirez-Pulido, G.;Ramakrishnan, K.S.; El-Hashash, A.H.Stem Cell Therapy for MyocardialInfarction Recovery: Advances,Challenges, and Future Directions.Biomedicines 2025, 13, 1209.https://doi.org/10.3390/biomedicines13051209.
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