糖尿病很大程度上是由產(chǎn)生胰島素的胰腺β細胞減少引起的。β細胞移植是借助人類(lèi)干細胞進(jìn)行的。

目錄

1. 糖尿病如何導致β細胞質(zhì)量減少？
2. 刺激β細胞復制的策略有哪些？
3. 胰腺祖細胞如何有助于治療糖尿??？
4. 哪些藥物可以刺激β細胞轉化？
5. DYRK1A如何幫助治療糖尿??？
6. β細胞再生療法安全嗎？

β細胞再生——糖尿病的新療法

介紹

糖尿病是全球范圍內的一個(gè)重要的公共衛生問(wèn)題。世界衛生組織估計，全世界有4.4億人患有糖尿病，絕大多數是2型糖尿病，而1型糖尿病則影響5%的人。大多數2型糖尿病患者和大多數1型糖尿病患者的胰腺β細胞數量都會(huì )減少。

此外，只有30%的1型糖尿病或2型糖尿病患者使用目前可用的藥物達到ADA（美國糖尿病協(xié)會(huì )）的血糖控制治療目標。由于這些因素，人們嘗試通過(guò)器官捐獻者的整個(gè)胰腺移植、分離的人類(lèi)胰島移植、來(lái)自人類(lèi)胚胎或誘導性多能干細胞的β細胞移植以及基因療法來(lái)恢復1型糖尿病患者的正常β細胞質(zhì)量。

通過(guò)開(kāi)發(fā)能夠刺激人類(lèi)β細胞分裂、生長(cháng)或再生的藥物。后者開(kāi)發(fā)再生人類(lèi)β細胞的藥物領(lǐng)域正在迅速發(fā)展。目前普遍認為，現在有可能刺激成人人類(lèi)β細胞的再生，盡管仍然存在許多灰色地帶和困難。

糖尿病如何導致β細胞質(zhì)量減少？

盡管胰島素抵抗是 2 型糖尿病的一個(gè)重要誘因，但大多數肥胖和胰島素抵抗患者并沒(méi)有患糖尿病。這表明胰島素抵抗只是導致 2 型糖尿病的幾個(gè)因素之一。盡管與正常人有很大的重疊，但尸檢調查顯示，與年齡、性別和體重指數匹配的正常人相比，一些 2 型糖尿病患者的胰腺 β 細胞質(zhì)量減少了 40% 至 60%。

許多 2 型糖尿病患者的 β 細胞質(zhì)量下降，可能是由于以下因素造成的：

1. GWAS（全基因組關(guān)聯(lián)）研究表明，β細胞質(zhì)量或功能存在遺傳傾向性下降。

2. 胎兒期和兒童期β細胞質(zhì)量發(fā)育不良。

3. 由糖毒性、脂毒性和內質(zhì)網(wǎng)應激引起的β細胞去分化，所有這些都是由胰島素抵抗、過(guò)多的熱量攝入或上述因素的組合引起的胰島素需求增加引起的。

由于自身免疫性破壞和人體β細胞分化不良，1型糖尿病也會(huì )降低β細胞質(zhì)量。根據尸檢研究，1型糖尿病患者殘留的β細胞質(zhì)量估計在2%至40%之間。值得注意的是，大多數1型糖尿病患者即使在50至80年后仍會(huì )繼續產(chǎn)生一些胰島素，絕大多數人在尸檢時(shí)還保留了一些殘留的β細胞。

刺激β細胞復制的策略有哪些？

人們研究了各種策略來(lái)快速有效地補充細胞團。許多因素促進(jìn)細胞增殖。研究表明，可以給幼鼠施用外源刺激來(lái)增加細胞生長(cháng)。外界刺激刺激成年嚙齒動(dòng)物細胞增殖的能力尚不確定。一些研究表明，成年小鼠中新的胰島素表達細胞的主要來(lái)源是胰腺切除術(shù)引起的細胞復制或細胞死亡。

其他研究表明，許多糖尿病性損傷，如部分胰腺切除術(shù)、鏈脲佐菌素注射和胰管結扎，都沒(méi)有增加成年小鼠的細胞增殖。

通過(guò)化學(xué)篩選，發(fā)現了幾種可能促進(jìn)細胞復制的藥物。這些藥物包括DYRK1A抑制劑，如 Harmine、氨基吡嗪化合物和5-碘化物，它們通過(guò)阻斷鈣調磷酸酶/Nfat/Dyrk1a信號傳導來(lái)促進(jìn)細胞增殖。骨保護素和地諾單抗通過(guò)抑制核因子-B配體通路的受體激活劑來(lái)促進(jìn)人類(lèi)細胞增殖。此外，高通量 RNAi（核糖核酸）篩選顯示，沉默CDKN2C/p18或CDKN1A/p21可促進(jìn)休眠成人人類(lèi)細胞重新進(jìn)入細胞周期。

胰腺祖細胞如何有助于治療糖尿??？

治療糖尿病相關(guān)細胞功能不全的一種潛在策略是增加細胞增殖。然而，鑒于1型糖尿病中β細胞幾乎完全喪失，刺激β細胞新生可能是一種比增加β細胞增殖更實(shí)用的糖尿病治療方法。新生是產(chǎn)生胰島素的細胞產(chǎn)生的過(guò)程，要么通過(guò)從其他胰腺細胞轉化，要么從干細胞/祖細胞分化。

盡管有證據表明所有胰腺細胞譜系（包括導管、內分泌和外分泌）都來(lái)自胚胎多能祖細胞，但成體細胞祖細胞的存在仍然是糖尿病研究中最有爭議的問(wèn)題。許多研究表明祖細胞是細胞的來(lái)源。胰腺導管上皮是出生后胰島和腺泡組織的假定祖細胞。

在部分胰腺切除引起的再生灶中發(fā)現了表達Pdx1、Hnf6、Foxa2、Tcf1/2和Sox9（胚胎胰腺上皮的標志物）的新導管細胞，從而導致新胰葉的發(fā)育。這些作用意味著(zhù)新導管細胞是胰腺再生組織的祖細胞。

哪些藥物可以刺激β細胞轉化？

谷氨酸脫羧酶將谷氨酸轉化為中樞神經(jīng)系統中的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（谷氨酸脫羧酶）。胰腺胰島細胞，特別是細胞，含有高濃度的γ-氨基丁酸和谷氨酸脫羧酶。

1型糖尿病中的一個(gè)重要自身抗原是谷氨酸脫羧酶的一種異構體，稱(chēng)為谷氨酸脫羧酶65。γ-氨基丁酸可促進(jìn)細胞增殖并防止鏈脲佐菌素誘發(fā)的糖尿病小鼠模型和移植的人類(lèi)胰島細胞的細胞死亡。在胰島細胞的質(zhì)膜中，細胞產(chǎn)生的γ-氨基丁酸與代謝型G蛋白偶聯(lián)受體GABAB和離子型受體GABAA（鈣離子通道）相互作用并激活它們。當配體與受體結合時(shí)，細胞的胰島素分泌增加，而細胞的胰高血糖素釋放受到抑制。

此外，γ-氨基丁酸給藥可增加胰島質(zhì)量和細胞樣數量，同時(shí)導致移植的人類(lèi)胰島細胞丟失。然而，需要更多的研究來(lái)充分了解γ-氨基丁酸在將細胞轉化為細胞中的作用機制。γ-氨基丁酸可能作用于細胞中的γ-氨基丁酸A受體，其抑制Arx表達的能力就是明證。此外，通過(guò)調節CD4+T細胞和人外周血單核細胞釋放細胞因子，γ-氨基丁酸可能在1型糖尿病中發(fā)揮免疫抑制調節劑的作用。

總之，在糖尿病小鼠模型中，使用γ-氨基丁酸治療可促進(jìn)細胞轉化為細胞，促進(jìn)細胞復制，并抑制免疫反應。鑒于這些作用，γ-氨基丁酸可能具有抗糖尿病作用，可用于治療1型糖尿病。

青蒿素是細胞轉化為細胞的潛在激活劑。根據一項研究，青蒿素會(huì )損害細胞身份。它通過(guò)使Arx從細胞核移動(dòng)到細胞質(zhì)，隨后被阻斷，從而導致胰島素在細胞中表達。此外，青蒿素在細胞向類(lèi)細胞的轉分化過(guò)程中以依賴(lài)gephyrin的方式增強γ-氨基丁酸受體信號傳導。

DYRK1A如何幫助治療糖尿??？

T細胞家族中激活的核因子中的四種轉錄因子被激酶DYRK1A和其他底物蛋白磷酸化。T細胞中激活的核因子通常存在于細胞質(zhì)中并被磷酸化。鈣調蛋白在鈣進(jìn)入β細胞時(shí)被觸發(fā)，這可能是對葡萄糖、磺酰脲或GLP1 受體激動(dòng)劑的反應。然后鈣調蛋白激活磷酸酶鈣調磷酸酶。鈣調磷酸酶使T細胞中激活的核因子去磷酸化，使它們進(jìn)入細胞核，在那里它們與靶基因的調控區域結合，激活編碼細胞周期蛋白和cdks的基因（例如cdk1、細胞周期蛋白A和細胞周期蛋白E）并抑制編碼細胞周期抑制劑的基因（例如p57KIP2和p15INK4）。這導致刺激β細胞增殖。

激酶DYRK1A磷酸化T細胞家族中激活的核因子中的四種轉錄因子和其他底物蛋白。T細胞中激活的核因子通常被磷酸化并存在于細胞質(zhì)中。鈣調蛋白在鈣進(jìn)入β細胞時(shí)釋放，例如響應葡萄糖、磺酰脲或糖原樣肽-1受體激動(dòng)劑。然后磷酸酶鈣調磷酸酶被鈣調磷酸酶激活。

鈣調磷酸酶使T細胞中激活的核因子去磷酸化，使它們到達細胞核，在那里它們與靶基因的調節區域結合，激活和抑制編碼細胞周期抑制劑和細胞周期蛋白（如cdk1、細胞周期蛋白A和細胞周期蛋白E）（如p57KIP2和p15INK4）的基因。結果，β細胞增殖受到刺激。

β細胞再生療法安全嗎？

在過(guò)去DYRK1A的使用中，用于抑制劑的兩種主要天然哈爾明來(lái)源是中東植物Peganum harmala（用于熏香、口服浸劑和吸入劑）和南美藤本植物Banisteriopsis caapi（死藤水的來(lái)源）。

死藤水一直是西方研究最多的主題。南美巫師使用與哈爾明有關(guān)的物質(zhì)至少已有一千年歷史。死藤水由藤本植物 Banisteriopsis caapi（含有哈爾明）與含有5,5-二甲基色胺的 Psychotria Viridis 葉子混合制成。死藤水可以吸食、以粉末形式吸入，或以茶或浸劑形式口服。大多數關(guān)于死藤水的流行和學(xué)術(shù)文獻都來(lái)自美國。

傳統死藤水在適當劑量下可增強愉悅的情緒并產(chǎn)生視覺(jué)幻覺(jué)。劑量過(guò)大可能會(huì )導致惡心、嘔吐、腹瀉、嗜睡和意識不清。重要的是，盡管一個(gè)多世紀以來(lái)廣泛使用，但幾乎沒(méi)有出現慢性疾病或死亡病例。

結論

人們提出了許多通過(guò)細胞再生來(lái)治療細胞缺陷型糖尿病的方法。然而，這些技術(shù)中的大多數只在動(dòng)物身上有效使用。雖然一些糖尿病治療方案在嚙齒動(dòng)物模型中有效，但大多數在人類(lèi)身上都失敗了。臨床失敗的根本原因是1型糖尿病的自身免疫學(xué)特征。具體來(lái)說(shuō)，致糖尿病T細胞不斷識別和殺死新生細胞，導致這些新細胞死亡。幸運的是，保護新移植的??胰島細胞的方法和技術(shù)已經(jīng)取得了進(jìn)展。

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