介紹

慢性缺血性心臟病仍然是全世界發(fā)病和死亡的主要原因，50%的診斷病例??在5年內死亡。在這種情況下，干細胞移植被認為是一種潛在的治療方法，可減少急性心肌梗死后的缺血性損傷并恢復心臟功能。

干細胞治療的基礎是缺血性損傷后心肌內源性再生不足以代償受損的心肌組織。然而，該領(lǐng)域的可用數據存在爭議。雖然干細胞療法已被證明是可行且安全的，但臨床試驗顯示，無(wú)論使用何種細胞類(lèi)型，其益處都不一致。

該領(lǐng)域過(guò)去的研究表明，干細胞移植可能為先前藥物和手術(shù)治療失敗的終末期慢性缺血性心臟病患者提供潛在的治療選擇。然而，這種治療方式可能有一些缺點(diǎn)，例如手術(shù)復雜，需要高度專(zhuān)業(yè)化的多學(xué)科中心和高成本?？傮w而言，已發(fā)表的研究結果相互矛盾，并且關(guān)于這種治療的長(cháng)期療效的明確結論尚未得到一致證實(shí)。

干細胞治療慢性缺血性心臟?。号R床案例回顧

這篇敘述性綜述的創(chuàng )新之處在于，只關(guān)注招募患有慢性缺血性心臟病但沒(méi)有心力衰竭的患者的研究，從而使數據分析更加均勻。此外，這項研究還比較了移植過(guò)程中使用的不同細胞類(lèi)型的功效。

干細胞移植功效的主要機制包括直接再生、免疫調節、微環(huán)境改善和內源性心臟修復。然而，最初提出的新生心肌生成的心臟保護機制尚未得到證實(shí)。最近的研究支持干細胞通過(guò)旁分泌介導的機制和改善微循環(huán)發(fā)揮積極作用。

已利用源自骨髓、外周血、間充質(zhì)和心臟細胞的不同自體或同種異體干細胞類(lèi)型（圖1) 。由于使用的細胞類(lèi)型（骨髓源性單核細胞、骨骼肌成肌細胞、脂肪干細胞、內皮祖細胞、心臟基質(zhì)細胞等）、注射的細胞數量不同，細胞療法的功效在不同的試驗中存在顯著(zhù)差異?；颊咛卣?、研究設計和終點(diǎn)。因此，已經(jīng)報道了相互矛盾的結果，并且尚未確定最佳的干細胞類(lèi)型和劑量以及移植方案。最后，人們對干細胞移植治療慢性缺血性心臟病的潛在益處知之甚少。

PBC：外周血來(lái)源的祖細胞；BMC：骨髓來(lái)源的祖細胞；MESC：間充質(zhì)干細胞。

方法

選擇標準

2005年至2023年，通過(guò)在www.pubmed.gov和Cochrane圖書(shū)館中應用搜索詞“慢性缺血性心臟病”、“骨髓細胞”、“干細胞”、“間充質(zhì)干細胞”來(lái)選擇臨床試驗。

如果研究是隨機盲法試驗、隨機非盲法試驗和隨訪(fǎng)6/12個(gè)月的非隨機試驗，則納入研究。排除標準包括患有缺血性和非缺血性心力衰竭、慢性心力衰竭、擴張型心肌病以及急性和慢性心絞痛患者的臨床試驗以及結果數據不完整的臨床試驗（從而減少磨損偏倚）。

結果參數

左心室射血分數（LVEF）和紐約心臟協(xié)會(huì )（NYHA）分級的變化被確定為長(cháng)期隨訪(fǎng)的結果參數。選擇 LVEF 是因為該值在所有研究中都有報告，并且代表了評估慢性缺血性心臟病患者心肌效率的主要參數。每項研究中均記錄了干細胞移植前和移植后6/12個(gè)月的LVEF值以及6/12個(gè)月時(shí)LVEF變化百分比的統計顯著(zhù)性。還記錄了基線(xiàn)時(shí)和干細胞移植后6/12個(gè)月的NYHA等級。

統計分析

使用以下公式計算治療前后LVEF值的絕對平均差和相對百分比平均差：絕對平均差（最終 LVEF – 基礎 LVEF），相對百分比平均差 [100 *（最終 LVEF – 基礎 LVEF）/基礎左心室射血分數]。

結果

試驗分析

選取2005年至2023年期間的24項臨床試驗。其中分別有10項隨機盲法、10項隨機非盲法和4項非隨機試驗。入組患者總數為1824名（929 名接受治療的患者，779名男性，平均年齡62歲）。移植細胞總數范圍為5×10⁶至1,300×10⁶，具體取決于細胞類(lèi)型、細胞群純化和移植途徑（表格1）。間充質(zhì)干細胞（MESC）、骨髓源性祖細胞（BMC）、外周血源性祖細胞（PBC）和心肌源性細胞（CDC）分別在9、8、5和2項試驗中進(jìn)行移植。15項試驗分別采用心肌內移植手術(shù)，9項試驗采用冠狀動(dòng)脈內移植手術(shù)（表2）。

左心室射血分數變化

基線(xiàn)時(shí)平均LVEF為34.6%（范圍27.1%-44.4%）。13項試驗報告稱(chēng)，干細胞移植后6/12個(gè)月時(shí)，絕對平均 LVEF百分比從4%增加至19%，具有統計顯著(zhù)性（p值范圍為0.05至0.0001）（表格1）。我們進(jìn)一步分析了干細胞移植前后LVEF值的相對百分比平均差異。

數據分析證實(shí)，24項試驗中有13項試驗的LVEF相對百分比從10.6%增加至61.3%。與移植CD133-細胞的患者 (5.5%) 相比，移植BMC或PBCCD133+純化干細胞的患者的絕對平均LVEF增加百分比約為兩倍(11.5%)。在接受冠狀動(dòng)脈內移植或心肌內移植的患者之間，沒(méi)有觀(guān)察到絕對平均LVEF增加百分比存在顯著(zhù)差異（分別為8.8%和8.0%）。

NYHA變化

NYHA類(lèi)別變異在19項研究中進(jìn)行了評估，其中10項研究報告LVEF顯著(zhù)增加。其中，NYHA等級分別在2、3、4和2項試驗中從IV降至II、從III降至II、從III降至I、從II降至I（表格1）。

討論

關(guān)于干細胞移植治療缺血性心臟病療效的文獻數據報告了相互矛盾的結果。杰瓦南瑟姆等人。2012年發(fā)表了一項系統綜述和薈萃分析，報告了2,635名接受BMC干細胞治療缺血性心臟病的患者。作者得出結論，移植改善了LVEF，并且有益效果持續6個(gè)月，降低了死亡率和心肌梗塞復發(fā)。

2022年，Banovic等人回顧了過(guò)去20年發(fā)表的臨床試驗。作者表明，1,326名患者參加了對干細胞治療慢性缺血性和非缺血性擴張型心肌病療效進(jìn)行評估的研究，并得出結論認為，只有小規模臨床試驗顯示出有希望的結果。然而，研究結果并不統一，試驗之間的比較也很困難，因為不同研究的患者特征、研究設計、細胞類(lèi)型、移植程序、注射細胞數量和終點(diǎn)顯示出顯著(zhù)差異。

最近，我們回顧了2000年至2020年期間招募了3,142名患者的34項隨機試驗，評估干細胞移植對急性心肌梗死后6個(gè)月時(shí)LVEF增加的療效。盡管對相當多的患者進(jìn)行了評估，但結果表明這種治療方法的療效不確定。事實(shí)上，20項試驗顯示LVEF顯著(zhù)增加，而14項試驗沒(méi)有顯示LVEF改善。這些爭議促使本綜述旨在探討干細胞移植對患有慢性缺血性心臟病但心肌梗死后無(wú)心力衰竭的患者的療效。

為此，我們檢索了PubMed和Cochrane圖書(shū)館的臨床試驗，并選擇了2005年至2023年發(fā)表的24項試驗，納入了1,824名患者。

移植患者的基線(xiàn)心肌功能?chē)乐厥軗p，左心室射血分數在26%至46%之間。13項試驗報告了干細胞移植后 6/12個(gè)月時(shí)絕對和相對LVEF百分比顯著(zhù)增加的統計學(xué)意義，而11項研究沒(méi)有報告獲益。此外，通過(guò)冠狀動(dòng)脈內或心肌內途徑移植的患者之間沒(méi)有報告結果差異。在10項試驗中，NYHA分級從重度降至輕度/中度，其中干細胞移植后6/12個(gè)月報告LVEF顯著(zhù)增加。

移植細胞的細胞類(lèi)型可能會(huì )影響移植程序的功效。

有趣的是，所有研究都使用BMC和PBC干細胞進(jìn)行移植，結果顯示出積極的結果。更有趣的是，與移植CD133-細胞的患者相比，移植BMC或PBCCD133+干細胞的患者的LVEF增加約兩倍。這一發(fā)現與最近的研究一致，報告稱(chēng)移植的BMC CD133+細胞可提高嚴重缺血性心肌病患者的功能鍛煉能力。值得注意的是，CD133+細胞代表最不成熟的細胞群，已在臨床前模型中顯示出能夠有效地再生缺血心肌。

細胞劑量可能是干細胞移植功效的重要決定因素，因為高細胞數量會(huì )增加成本和不良反應，而低細胞數量可能會(huì )導致不令人滿(mǎn)意的結果。然而，很少有研究評估劑量效應關(guān)系。

在評估當前敘述性綜述和我們之前的研究中報告的結果時(shí)應謹慎，該研究包括總共4,966名因使用不同的干細胞、移植方案和終點(diǎn)而受到急性和慢性缺血性心臟病影響的患者。此外，數據分析的統計意義受到一些研究中治療的患者數量較少的限制，這影響了結果的價(jià)值。

結論

總體而言，已發(fā)表的有關(guān)該主題的研究結果與得出有關(guān)干細胞治療心臟病改善心臟功能和生活質(zhì)量的長(cháng)期有效性的結論是矛盾的。因此，需要進(jìn)行大型多中心隨機臨床試驗來(lái)確定移植干細胞的最佳類(lèi)型和劑量，并確定更好的移植方案。

參考資料：Carbone RG, Negrini S, Murdaca G, Fontana V, Puppo F. Stem cells treatment in chronic ischemic heart disease: a narrative review. Am J Stem Cells. 2023 Oct 20;12(4):65-72. PMID: 38021453; PMCID: PMC10658134.

免責說(shuō)明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀(guān)點(diǎn)，不構成任何臨床診斷建議！杭吉干細胞所發(fā)布的信息不能替代醫生或藥劑師的專(zhuān)業(yè)建議。如有版權等疑問(wèn)，請隨時(shí)聯(lián)系我。