概述：人間充質(zhì)干細胞（MSCs），也稱(chēng)為間充質(zhì)基質(zhì)細胞或藥用信號細胞，是再生醫學(xué)的重要成體干細胞，主要是由于它們的再生特性，如自我更新、分泌營(yíng)養因子和誘導能力。間充質(zhì)細胞譜系。MSC還具有調節免疫系統的歸巢和營(yíng)養特性，影響受損組織周?chē)奈h(huán)境并增強組織修復，從而為基于細胞的療法提供廣闊的前景。

因此，MSCs成為臨床試驗中廣泛使用的成體干細胞也就不足為奇了。為了更好地了解MSCs在臨床應用中的當前應用，我們對全球進(jìn)行的 MSCs臨床試驗報告數據進(jìn)行了全面審查。

我們總結了MSCs的生物學(xué)效應和作用機制，闡明了最近的臨床試驗階段和發(fā)現，強調了MSCs在幾種代表性疾病中的治療作用，包括神經(jīng)系統疾病、肌肉骨骼疾病。最后，我們還強調了許多臨床試驗面臨的挑戰，并提出了潛在的解決方案，以簡(jiǎn)化MSC在常規臨床應用和再生醫學(xué)中的使用。

間充質(zhì)干細胞的生物學(xué)和再生特性

間充質(zhì)干細胞命名簡(jiǎn)史

MSC有多種命名法，所有命名法都具有相同的含義。每一個(gè)都表明一種能夠產(chǎn)生基質(zhì)細胞譜系的多能中胚層細胞亞型。

這些命名法包括Arnold Caplan在1970年代與胚胎雞肢芽中胚層細胞 (ECLBMC) 密切相關(guān)的Mesodermal Stem Cells、1988年Owen定義的Marrow Stromal Cells、Arnold定義的Mesenchymal stem cells (MSCs) Caplan于1991年、多能基質(zhì)細胞于2001年、ISCT的一組科學(xué)家于2005年定義的間充質(zhì)基質(zhì)細胞以及Arnold Caplan于2017年定義的藥物信號細胞。

將間充質(zhì)干細胞 (MSC) 的名稱(chēng)更改為藥物信號轉導細胞的呼吁源于對作用機制的更好理解。在胚胎和胎兒階段，MSCs來(lái)源于中胚層，可以產(chǎn)生骨骼組織，如軟骨、骨骼、肌腱、韌帶、骨髓中的基質(zhì)細胞和結締組織。在成人組織中，大量研究證實(shí)了組織駐留MSC的再生能力，這些研究表明這些細胞可以在體外進(jìn)一步分化為基質(zhì)細胞，例如脂肪細胞、軟骨細胞、成肌細胞和成骨細胞。然而，在大多數基于 MSC 的細胞療法中，MSC通過(guò)分泌營(yíng)養因子而不是分化成新的細胞類(lèi)型來(lái)促進(jìn)組織修復和再生。Daniel BF Saris及其同事支持Caplan將MSCs名稱(chēng)更改為Medicinal Signaling Cells的呼吁。

盡管在改進(jìn)MSC的命名法方面做出了所有努力，但科學(xué)界仍然主要使用間充質(zhì)干細胞作為MSC。2017年至2021年間（根據PubMed，2021年11月），使用“間充質(zhì)干細胞”名稱(chēng)發(fā)表的科學(xué)出版物超過(guò)27,000篇，而以“間充質(zhì)基質(zhì)細胞”發(fā)表的只有4,000篇，以“醫學(xué)信號細胞”發(fā)表的有29篇”。由于幾乎所有已注冊的臨床試驗都是基于“間充質(zhì)基質(zhì)細胞”或“間充質(zhì)干細胞”，因此基于MSC的應用摘要均使用這兩個(gè)術(shù)語(yǔ)。

間充質(zhì)干細胞的來(lái)源

MSC的一大優(yōu)勢是其廣泛的可用性。據報道，MSCs是從胚胎、產(chǎn)前、胎兒和成人組織中分離出來(lái)的，并且可以在特定的培養條件下產(chǎn)生多個(gè)譜系。出生后分離的MSC的主要來(lái)源是來(lái)自臍帶和胎盤(pán)組織的細胞。來(lái)自成人組織的MCS來(lái)源主要是骨髓和脂肪組織（圖1）。

與免疫細胞一起，從各種組織中分離出的 MSC 顯示出免疫調節功能。MSC 的異質(zhì)性、單細胞 RNA 測序的應用和基因編輯是用作破譯 MSC 獨特性的先進(jìn)技術(shù)的三個(gè)概念證明（中間和右邊）。細胞培養、擴增和生物樣本庫是建立良好實(shí)驗室規范以進(jìn)一步用于臨床實(shí)踐的標準程序（左）。

20年前，骨髓來(lái)源的MSCs (BM-MSCs) 被用作最常見(jiàn)的來(lái)源，然而，臍帶來(lái)源的MSCs (UC-MSCs) 和脂肪組織來(lái)源的MSCs (AT-MSCs) 也得到了廣泛的探索。根據ClinicalTrials.gov上的注冊研究，所有這三種類(lèi)型的MSC都經(jīng)過(guò)了廣泛測試（圖2）。

A從1995年首次使用到2020 年，在ClinicalTrials.gov上每年注冊的基于間充質(zhì)干細胞的臨床試驗的線(xiàn)圖。B基于所用主要來(lái)源的臨床試驗數量餅圖：BM-MSC、UC-MSC、AT-干細胞。476項臨床試驗未公開(kāi)MSCs的來(lái)源，或細胞來(lái)源被命名為同種異體（61）。其他指來(lái)源于胎盤(pán)、牙髓、羊膜間充質(zhì)干細胞等組織的細胞。

與UC-MSCs相比，從患者體內自體采集BM-MSCs和AT-MSCs相對容易。然而，必須考慮重要因素，如患者的健康狀況、年齡、性別、體細胞突變，以及分離BM-MSC和AT-MSC的相對侵入性程序的后果。來(lái)自牙髓和其他來(lái)源的UC-MSC、AT-MSC、MSC的低溫保存在發(fā)達國家已被商業(yè)開(kāi)發(fā)（圖1，右）。

間充質(zhì)干細胞的作用機制

最初，人們認為MSCs的治療效果歸因于它們在靶組織中遷移和移植的歸巢能力。然而，后來(lái)的大量研究表明，MSC具有生物學(xué)和再生作用，主要是由于它們分泌的營(yíng)養（再生）因子介導細胞間通訊、調節細胞增殖/分化和抗炎特性。通過(guò)產(chǎn)生細胞外囊泡 (EV)、細胞因子和生長(cháng)因子，MSC已顯示出調節適應性和先天性免疫系統反應的卓越潛力。這些發(fā)現得到體外支持，和體內實(shí)驗，以及顯示免疫細胞和 MSC 之間相互作用的復雜網(wǎng)絡(luò )的臨床數據（圖1，左）。

MSC的免疫調節功能是通過(guò)分泌的旁分泌因子實(shí)現的，例如β成纖維細胞生長(cháng)因子 (bFGF)、胰島素樣生長(cháng)因子1 (IGF-1)、血管內皮生長(cháng)因子 (VEGF)、表皮生長(cháng)因子 (EGF) )、金屬蛋白酶-1 (TIMP-1)、顆粒體前體和腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子 (BDNF) 的組織抑制劑（另見(jiàn)綜述），或通過(guò)與各種免疫細胞的直接細胞間通訊，如作為T(mén)細胞、B細胞、自然殺傷 (NK) 細胞、巨噬細胞、單核細胞、樹(shù)突狀細胞(DC) 和中性粒細胞，刺激或抑制免疫反應。

MSC還具有稱(chēng)為“免疫系統的傳感器和開(kāi)關(guān)”的特定功能。該功能控制精確的開(kāi)關(guān)，以在免疫系統未激活時(shí)促進(jìn)炎癥或在免疫系統過(guò)度激活時(shí)抑制炎癥。MSC與免疫系統之間的持續相互作用是平衡炎癥反應和維持組織穩態(tài)的關(guān)鍵。MSCs與免疫細胞之間的幾種協(xié)同通訊在MSCs的臨床應用中發(fā)揮著(zhù)重要作用。越來(lái)越多的證據表明，間充質(zhì)干細胞在先天免疫和適應性免疫中都發(fā)揮著(zhù)重要作用。

最近，多項臨床前和臨床試驗表明，盡管MSC和調節性T細胞 (Treg) 是兩種不同的細胞類(lèi)型，但它們具有共同的特性，例如抑制或調節有害免疫反應，因此這兩種協(xié)同細胞類(lèi)型是最近專(zhuān)注于轉化研究，尤其是炎癥性疾病。

幾項臨床研究還報道，在肝病、骨關(guān)節炎、腎病、克羅恩病、系統性紅斑狼瘡、2型糖尿病和慢性移植物抗宿主病等疾病具有臨床應用價(jià)值。Wang及其同事通過(guò)靜脈注射同種異體UC-MSC治療了30名系統性紅斑狼瘡患者，并報告 Tregs百分比顯著(zhù)升高。需要強調的是，雖然有針對MSCs和Tregs的臨床試驗，但MSCs/Treg串擾的機制仍未得到很好的理解。需要更多隨機、安慰劑對照的臨床研究來(lái)確定MSCs給藥可以誘導Treg分化和擴增的條件。

間充質(zhì)干細胞分泌蛋白組（營(yíng)養因子）

MSCs可以分泌生物活性分子，如生長(cháng)因子、趨化因子、細胞因子、細胞粘附分子、白細胞介素、激素、細胞外囊泡、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、microRNA和不同的DNA材料，以重塑組織微環(huán)境。這些營(yíng)養因子通過(guò)調節免疫系統、抑制細胞死亡和纖維化、刺激血管形成、促進(jìn)組織重塑和修復、促進(jìn)傷口愈合而具有促再生作用。

越來(lái)越多的研究表明，MSC的許多治療作用可能是EV旁分泌因子分泌的結果，而不是細胞植入和對損傷部位的反應。MSC-EVs不能自我復制，因此成為有吸引力的無(wú)細胞和更安全的治療來(lái)源，因為不受控制的細胞分裂和被其他細胞污染的風(fēng)險被阻止了。

MSC-EVs已經(jīng)在多項肺修復和再生臨床試驗中進(jìn)行了測試（臨床試驗編號：NCT04313647、NCT04276987、NCT03857841）、軟骨（NCT04223622）、腦（NCT03384433）、皮膚（NCT04173650）、1型糖尿?。?NCT02138331）、難治性分子孔（NCT03437759）、急性缺血性中風(fēng)（NCT03384433）和腎損傷（NCT04700631）。

基于全球間充質(zhì)干細胞的臨床試驗概述

間充質(zhì)干細胞研究全球趨勢

對過(guò)去三十年使用MSC進(jìn)行的臨床試驗的分析全面概述了涉及這種有前途的細胞類(lèi)型的臨床試驗的實(shí)際數量和內容。

根據 ClinicalTrials.gov，截至我們的搜索日期：2021年7月14日，使用預定義標準“間充質(zhì)干細胞”注冊了1014項研究。自1995年首次報告以來(lái)，注冊臨床試驗顯著(zhù)增加。在第一個(gè)十年（從1995年到2005年），只有9項注冊臨床試驗。從2006年到2015年，全球臨床試驗增加了500項，2016年到2022年報告的新條目數量幾乎相同，其中53項試驗注冊于2021年開(kāi)始，2項試驗于2022年開(kāi)始（圖2），左邊）。值得一提的是，2020年臨床試驗數量迅速增加。

接下來(lái)，我們探索了表1中顯示的使用MSC的臨床試驗的全球分布?？傮w而言，中國進(jìn)行了294項臨床試驗，美國216項，韓國78項，西班牙70項，伊朗39項，法國29項，印度尼西亞21項，約旦 20項和其他一些國家的臨床試驗注冊在臨床試驗數據庫中。

國家	所有臨床研究	百分比	介入性	觀(guān)察性的
中國	294	28.50%	289	5個(gè)
美國	216	20.90%	192	11
韓國	78	7.60%	70	8個(gè)
西班牙	70	6.80%	69	1個(gè)
伊朗	39	3.80%	39	0
法國	29	2.80%	28	1個(gè)
印度尼西亞	21	2.00%	21	0
約旦	20	1.90%	20	0
巴西	18	1.70%	18	0
意大利	16	1.50%	13	3個(gè)
印度	16	1.50%	16	0
德國	15	1.50%	13	2個(gè)
埃及	15	1.50%	14	1個(gè)
火雞	14	1.40%	13	1個(gè)
波蘭	13	1.30%	13	0
白俄羅斯	13	1.30%	12	1個(gè)
俄羅斯	12	1.20%	12	0
荷蘭	11	1.10%	11	0
丹麥	11	1.10%	11	0
加拿大	10	1.00%	9	1個(gè)
英國	9	0.90%	9	0
馬來(lái)西亞	9	0.90%	9	0
巴基斯坦	8個(gè)	0.80%	8個(gè)	0
以色列	8個(gè)	0.80%	8個(gè)	0
越南	8個(gè)	0.80%	8個(gè)	0
捷克共和國	5個(gè)	0.50%	5個(gè)	0
哥倫比亞	5個(gè)	0.50%	4個(gè)	1個(gè)
澳大利亞	4個(gè)	0.40%	4個(gè)	0
挪威	4個(gè)	0.40%	4個(gè)	0
智利	4個(gè)	0.40%	4個(gè)	0
希臘	4個(gè)	0.40%	4個(gè)	0
巴拿馬	4個(gè)	0.40%	4個(gè)	0
墨西哥	4個(gè)	0.40%	4個(gè)	0
日本	4個(gè)	0.40%	4個(gè)	0
奧地利	3個(gè)	0.30%	3個(gè)	0
瑞士	3個(gè)	0.30%	3個(gè)	0
多巴哥	2個(gè)	0.20%	2個(gè)	0
哈薩克斯坦	2個(gè)	0.20%	2個(gè)	0
泰國	2個(gè)	0.20%	1個(gè)	1個(gè)
阿拉伯聯(lián)合酋長(cháng)國	1個(gè)	0.10%	1個(gè)	0
新西蘭	1個(gè)	0.10%	1個(gè)	0
安道爾	1個(gè)	0.10%	1個(gè)	0
厄瓜多爾	1個(gè)	0.10%	1個(gè)	0
黎巴嫩	1個(gè)	0.10%	1個(gè)	0
孟加拉國	1個(gè)	0.10%	1個(gè)	0
新加坡	1個(gè)	0.10%	1個(gè)	0
愛(ài)爾蘭	1個(gè)	0.10%	1個(gè)	0
斯洛文尼亞	1個(gè)	0.10%	1個(gè)	0
開(kāi)曼群島	1個(gè)	0.10%	1個(gè)	0
全部的	1033	100	983	37

其中許多臨床試驗是在不同國家的不同中心之間進(jìn)行的，強調了國際合作的重要性和納入更多不同的人群。以介入研究為主，中國研究組注冊的研究有289項，其次是美國（192項）、韓國（70項）、西班牙（69項）、伊朗（39項）等國家，如表1所示。對于觀(guān)察性研究，美國11項，韓國8項，中國5項，意大利3 項，德國2項，白俄羅斯、加拿大、哥倫比亞、埃及、法國、西班牙、土耳其和泰國1項。

大多數在中國進(jìn)行的研究都是介入性的，這表明MSCs細胞在臨床實(shí)踐中的使用比iPSCs等其他細胞產(chǎn)品要多，后者的臨床研究要少得多，而且主要是觀(guān)察性的。

在所有注冊的臨床試驗中，28項為早期I期，250項為I期，341項為I/II期研究，183項為II期研究，255項為II/III期研究，31項為III期研究，以及4項研究作為IV期臨床試驗（圖3，左）。

在臨床試驗狀態(tài)方面，經(jīng)過(guò)259項狀態(tài)不明的研究和204項招募，完成了300多項臨床試驗（圖3）。還有大量研究終止 (29) 或暫停 (14)，但沒(méi)有對這些決定的原因作出解釋。在所有這些注冊臨床試驗中，共有55,733名注冊參與者，其中18,215人是在中國進(jìn)行的臨床試驗招募的，其次是美國（15,411人）、韓國（2,518人）、西班牙（2,348人）和其他國家（圖4）。

甲：根據調查階段的臨床試驗餅圖分布。乙：根據研究狀態(tài)對臨床試驗進(jìn)行條形印跡。值得注意的是，大量臨床試驗缺乏進(jìn)展狀態(tài)的更新。

間充質(zhì)干細胞的移植途徑

MSC臨床試驗中使用了幾種給藥途徑（圖5A)。靜脈、皮下、腹腔注射為全身途徑，適用于發(fā)生于全身的疾病。其他管理途徑是針對更具體的疾病狀況的本地交付。

例如，表面應用主要用于風(fēng)險最低的皮膚科領(lǐng)域。心內注射多用于心血管疾病，關(guān)節內注射多用于膝關(guān)節損傷和骨關(guān)節炎。這兩種給藥方法需要精確和細心。對于大多數試驗，MSCs在病變部位給藥，除非采用全身方法。骨骼或軟骨等致密組織需要更復雜的程序。我們發(fā)現數百項臨床試驗使用靜脈輸液。

Lalu及其同事提供的一項系統評價(jià)對1000多名患者進(jìn)行了全面的薈萃分析概述，證實(shí)MSCs給藥與急性炎癥相關(guān)毒性、器官系統并發(fā)癥和衰竭、感染、惡性腫瘤或死亡之間沒(méi)有生物學(xué)聯(lián)系，證實(shí)靜脈給藥安全可靠。

A:決定給藥（給藥）決策的四個(gè)關(guān)鍵因素是給藥劑量、給藥頻率、給藥間隔和懸浮方法。突出顯示了這些臨床試驗針對的六種給藥途徑和器官。B:這些注冊臨床試驗針對的疾病類(lèi)型概述。

還有幾種技術(shù)可以將MSC直接輸送到器官和組織的特定區域。例如，MSC的遞送已被證明可以通過(guò)在視覺(jué)控制下直接注射器注射到心室來(lái)實(shí)現，這通常由特定的導管遞送NOGA系統引導，這被證明是微創(chuàng )的。

劑量、給藥頻率、間隔和懸浮液是MSC給藥的重要參數。許多臨床試驗中報告的劑量因注射途徑而異。MSC劑量通常由患者的狀況和治療特性決定。在MSC臨床試驗中，劑量頻率、間隔和劑量差異很大。劑量通常以細胞/公斤體重來(lái)描述。目前我們無(wú)法定義確切的標準，因為有太多不同的疾病和病癥需要針對每種疾病采取特定和精確的方法和相關(guān)決策。

還記錄了劑量將從最低劑量開(kāi)始，如果沒(méi)有嚴重的不良副作用，則逐漸增加。許多早期MSC試驗僅給予一劑，以實(shí)現簡(jiǎn)單并降低成本。另一方面，一些慢性適應癥如骨關(guān)節炎和慢性肝功能衰竭需要多次給藥才能確保有效治療。

單細胞懸浮液的管理是另一個(gè)必須考慮的重要方面。Henry及其同事對17名慢性缺血性心肌病患者進(jìn)行了心肌內脂肪來(lái)源的MSCs注射，其中2名患者出現心力衰竭，但其原因與手術(shù)沒(méi)有直接關(guān)系。該研究沒(méi)有提供證據表明在給藥前是否對細胞進(jìn)行了過(guò)濾以確保注射的細胞處于單細胞懸浮液中。當注射的細胞不在單細胞懸浮液中時(shí)，可能會(huì )發(fā)生血栓形成和栓塞并發(fā)癥，特別是如果它們形成細胞團塊，這在心肌內注射時(shí)特別危險。

靜脈注射 (iv) 是臨床治療中最常用的途徑。必須根據受傷區域、受傷器官和局部血管系統網(wǎng)絡(luò )仔細評估和選擇細胞移植的最佳方法。仔細閱讀臨床前數據非常重要，因為目前還沒(méi)有足夠的臨床試驗來(lái)比較不同途徑的療效和安全性。

總之，在選擇最佳的MSC移植劑量和給藥方法之前，有必要在臨床前研究中進(jìn)行評估，并全面評估患者的狀況、疾病進(jìn)展、治療方案和潛在的途徑風(fēng)險。

質(zhì)量控制

高質(zhì)量的MSCs對于確保臨床試驗的安全性和有效性至關(guān)重要。了解每個(gè)衍生的MSC系的分子和細胞機制，具有適當和完整的臨床試驗文件以及所有重要因素，包括仔細選擇患者、治療方案和程序、時(shí)間、劑量、途徑，如果決定對所選的多次給藥細胞。還必須注意的是，源自自體骨髓的MSC具有高度異質(zhì)性，并且由于年齡、性別和一般健康狀況而因患者而異。

規章制度

在交付臨床使用的細胞產(chǎn)品之前，間充質(zhì)干細胞需要根據良好生產(chǎn)規范（GMP）進(jìn)行從實(shí)驗室到床邊的處理，這主要被稱(chēng)為生物制造或生物銀行，以及生產(chǎn)高級治療藥物產(chǎn)品（ATMP）。這些過(guò)程包括使用各種協(xié)議的細胞培養、擴增和生物庫，這些協(xié)議必須向主要監管機構成功注冊，其中必須包含在臨床實(shí)踐中使用基于細胞的醫藥產(chǎn)品的批準監管綱要。

監管內容包括間充質(zhì)干細胞產(chǎn)品的藥理學(xué)、免疫學(xué)和代謝活性；如何使用細胞在受體中的功能，間充質(zhì)干細胞是否需要體外擴增以達到最佳劑量，以及如何考慮在給藥前對細胞進(jìn)行最小的操作。細胞基產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)與藥物管理產(chǎn)品幾乎相同，包括從非臨床到臨床研究的步驟，以及由不同授權機構監管的市場(chǎng)授權程序。

間充質(zhì)干細胞療法的臨床研究

基于MSC的細胞療法被廣泛應用于多種疾病的臨床試驗中（圖5B），主要應用于目前療法無(wú)法完全治愈的領(lǐng)域。如圖5B所示，近兩年MSC臨床試驗的數量迅速增加。

盡管這些試驗中有少數提供了已發(fā)表的結果，但可以肯定的是，間充質(zhì)干細胞療法是一種安全有效的治療方法。如圖5B所示其中，MSC治療臨床試驗數量最多的健康問(wèn)題是肌肉骨骼疾病，全球共有212項試驗。其次是神經(jīng)病學(xué)和呼吸病學(xué)，臨床試驗數量分別為163個(gè)和117個(gè)。MSC臨床試驗涉及的其他醫學(xué)專(zhuān)業(yè)包括免疫學(xué)、心臟病學(xué)、肝病學(xué)。

有91項臨床試驗無(wú)法歸類(lèi)于特定醫學(xué)專(zhuān)業(yè)，例如汗腺疾病和敗血癥。近年來(lái)，MSC療法一直是醫學(xué)界的熱點(diǎn)，尤其是在再生醫學(xué)領(lǐng)域。再生和抗炎功能是對患者的好處。在這里，我們描述了肌肉骨骼、神經(jīng)系統疾病的幾種成功的MSCs臨床結果。

肌肉骨骼疾病

一項全球疾病負擔研究顯示，2020年全球有超過(guò)17.1億人患有肌肉骨骼疾病?；贛SC的細胞療法可以為老年人或受傷患者提供骨骼和軟骨再生。此外，MSCs的免疫調節能力可以緩解與骨退化相關(guān)的炎癥癥狀。MSC試驗治療的最常見(jiàn)的肌肉骨骼疾病是骨關(guān)節炎。

骨關(guān)節炎是一種伴隨炎癥和疼痛的退行性關(guān)節疾病。目前，還沒(méi)有發(fā)明出對恢復關(guān)節結構和功能有明顯療效的藥物。骨關(guān)節炎的常見(jiàn)治療通常僅限于癥狀和疼痛控制，而不是長(cháng)期治愈。因此，骨關(guān)節炎治療是基于MSC的臨床試驗中最受關(guān)注的肌肉骨骼疾病之一。

CARTISTEM 是一種MSC產(chǎn)品，由同種異體臍帶血來(lái)源的MSC和4%透明質(zhì)酸鹽水凝膠組成（NCT01041001，NCT01626677）。

作為骨關(guān)節炎患者膝關(guān)節軟骨缺損的一種有前途的治療方法，它于2012年獲得韓國MFDS監管機構批準上市。CARTISTEM應用于病變部位，通過(guò)手術(shù)植入修復全層軟骨缺損。

Lim及其同事描述了CARTISTEMIII期多中心隨機48周臨床試驗和 2021年延長(cháng)的5年臨床隨訪(fǎng)的結果。該臨床試驗招募了103名ICRS（國際軟骨修復協(xié)會(huì )）4級參與者——膝關(guān)節單一、有癥狀、大型、全層股骨髁或滑車(chē)軟骨缺損。由于之前報道過(guò)在類(lèi)似情況下具有臨床優(yōu)勢，因此精心選擇微骨折作為主動(dòng)控制。參與者按1:1的比例隨機分為兩組，包括UCB-MSC-HA組（50人）和微骨折組（53人）。主要結局是在48周關(guān)節鏡檢查時(shí)ICRS評估至少達到1級的參與者比例。97.7%的UCB-MSC-HA組達到了主要結果，而71.7%的微骨折組達到了主要結果。次要結果包括多個(gè)參數，例如組織學(xué)評估、疼痛視覺(jué)模擬量表 (VAS) 評分的變化、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節炎指數 (WOMAC) 以及不良事件。UCB-MSC-HA組在活檢分析的組織學(xué)評估中得分更高。兩組在治療后48周時(shí)的VAS和WOMAC評分均有顯著(zhù)改善。然而，這兩組之間沒(méi)有明顯差異。在5年的延長(cháng)隨訪(fǎng)研究中，UCB-MSC-HA組保持了之前ICRS、VAS和WOMAS的積極作用。

神經(jīng)系統疾病

哺乳動(dòng)物神經(jīng)元的再生潛力有限。一旦它們受損或退化，就很難恢復其功能。神經(jīng)系統疾病種類(lèi)繁多，主要是神經(jīng)損傷和神經(jīng)退行性疾病。大腦和脊髓的創(chuàng )傷性神經(jīng)損傷具有很高的致殘率和死亡率，并可能誘發(fā)認知和行為癥狀。之前有報道稱(chēng)，BM-MSC可以毫無(wú)損傷地穿過(guò)血腦屏障，遷移到損傷部位，通過(guò)產(chǎn)生神經(jīng)營(yíng)養因子促進(jìn)神經(jīng)元再生。UC-MSCs也被證明是安全的，有益于感覺(jué)和運動(dòng)功能的恢復，并緩解與多個(gè)生物分子支架結合的神經(jīng)性疼痛。

一些神經(jīng)系統疾病，包括阿爾茨海默病 (AD)、帕金森病 (PD)、多發(fā)性硬化癥 (MS) 和肌萎縮性側索硬化癥 (ALS)，在老年人中更為常見(jiàn)，并且隨著(zhù)預期壽命的延長(cháng)，它們的患病率也在增加。臨床前和臨床試驗研究使用各種來(lái)源的 MSCs治療AD、PD、MS和AML。這些疾病的病理生理學(xué)仍在研究中，但假設這些疾病是由于衰老導致神經(jīng)元中異常蛋白質(zhì)聚集引起的 。

在ClinicalTrials.gov數據庫中注冊了163項使用MSC治療神經(jīng)系統疾病的臨床試驗。雖然，許多臨床試驗已經(jīng)注冊了在A(yíng)D患者中使用MSCs或MSCs-EVs產(chǎn)品（NCT01297218、NCT01696591、NCT02054208、NCT03172117、NCT03117738、NCT04228666、NCT02600130、NCT04855955），但很少有已經(jīng)正式完成并且發(fā)表了NCT01297218等成果。使用MSCs有許多挑戰需要解決，包括改進(jìn)預試驗和臨床試驗，例如建立有效的動(dòng)物模型和精確的注射次數和遞送路線(xiàn)優(yōu)化。關(guān)于MSCs-EVs管理，它們的異質(zhì)性、分離和生產(chǎn)技術(shù)需要在用于人體試驗之前得到很好的建立。此外，可能需要進(jìn)一步確認MSCs和MSCs-EVs產(chǎn)品的長(cháng)期安全使用情況。

PD治療的臨床試驗有10多項（僅舉幾例：NCT02611167、NCT03684122、NCT04506073、NCT03550183），MS的治療有34項（NCT01377870、NCT01854957、NCT01730547、NCT03778333等）。但是和AD類(lèi)似，很多結果都沒(méi)有發(fā)表。PD治療不是一個(gè)完全了解的過(guò)程，需要額外的研究和更長(cháng)的隨訪(fǎng)期。

對脊髓損傷（SCI）功能的研究也表明，傳統使用MSCs細胞療法并沒(méi)有實(shí)質(zhì)性的有益效果，并可能導致各種并發(fā)癥。在臨床前和臨床研究中，研究人員已采取替代策略，使用生物相容性生物材料支架與MSC的組合來(lái)改善治療效果，以提供有益概念的證據。支架似乎能夠增加干細胞的存活機會(huì )，甚至促進(jìn)神經(jīng)重新連接。

結束語(yǔ)

總之，這篇綜述提供了對當前基于MSC的臨床應用的簡(jiǎn)明分析。在全球范圍內，人們對使用MSC或MSC衍生的ATMP進(jìn)行疾病緩解和/或疾病治愈療法的興趣越來(lái)越大。經(jīng)過(guò)5多年積累的研究和理解，間充質(zhì)干細胞是再生醫學(xué)中研究和應用最多的成體干細胞之一。MSC的分離、繁殖、維護、大規模生產(chǎn)以及功能表征和鑒定的方法已經(jīng)很成熟。

目前的MSCs研究基礎肯定可以在轉化過(guò)程中提供關(guān)鍵指導，生命、計算科學(xué)和制造進(jìn)步中的新技術(shù)可以幫助深入研究，以證明未來(lái)各種嚴重疾病的有效治療方案。

參考資料：Jovic, D.、Yu, Y.、Wang, D.等。基于 MSC 的細胞療法的全球趨勢簡(jiǎn)要概述。 干細胞 Rev and Rep 18 , 1525–1545 (2022)。https://doi.org/10.1007/s12015-022-10369-1

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