出生前后缺氧會(huì )導致嬰兒腦損傷，并帶來(lái)深遠的影響。一種通過(guò)滴鼻劑給藥的新型干細胞療法正在展現出良好的效果。

經(jīng)鼻給藥干細胞療法突破：新生兒卒中后腦癱風(fēng)險直降50%！2年安全追蹤

2025年，在荷蘭烏得勒支大學(xué)醫學(xué)中心開(kāi)展的一項名為“PASSIoN”的安全性研究中，10名新生兒在出生后不久接受了這種“鼻內干細胞療法”。大多數患兒表現出顯著(zhù)的積極發(fā)育：他們平均比未接受治療且腦損傷程度相當的患兒更早開(kāi)始行走，沒(méi)有運動(dòng)障礙，也沒(méi)有患上癲癇或視力問(wèn)題。該研究結果發(fā)表在《中風(fēng)》雜志上。

研究中所有十名嬰兒均患有圍產(chǎn)期中風(fēng)：這是一種在出生前、出生時(shí)或出生后不久發(fā)生的腦損傷，會(huì )損害發(fā)育中的大腦。這種損傷可能導致長(cháng)期的神經(jīng)系統問(wèn)題，例如腦癱（CP），這是一種因早期腦損傷而影響運動(dòng)能力的疾病。

間充質(zhì)干細胞治療腦損傷的再生潛力與現有證據

動(dòng)物研究和人體試驗均證實(shí)，MSC療法（尤其是臍帶血來(lái)源）可促進(jìn)圍產(chǎn)期腦損傷后的神經(jīng)修復。在腦癱患兒中，該療法能改善運動(dòng)功能（輸注6個(gè)月后）和神經(jīng)通路結構（鞘內治療12個(gè)月后DTI檢測），但臨床前證據提示：損傷后早期干預效果更優(yōu)——新生兒大腦再生能力強，且MSC能高效靶向急性損傷區域。

干細胞早期干預治療新生兒腦卒中的突破性嘗試

基于“早干預更有效”的理論，PASSIoN試驗首次對10名圍產(chǎn)期卒中新生兒開(kāi)展出生1周內的鼻內MSC治療。在I期PASSIoN試驗（NCT03356821）中，10名PAIS新生兒出生1周內接受鼻內MSCs治療，3月齡內安全性及可行性得到驗證。更令人振奮的是：通過(guò)早期MRI和運動(dòng)評估，70%原判定“高風(fēng)險腦癱”的嬰兒轉為低風(fēng)險，提示該療法或能顯著(zhù)改善預后。

當前研究目標：評估鼻內給藥干細胞治療早期新生兒腦卒中的長(cháng)期安全性與療效探索

為明確鼻內MSC治療的遠期影響，本研究追蹤10名受試者至2歲齡，系統評估其神經(jīng)發(fā)育結局。同時(shí)利用連續MRI定量分析腦組織損失變化，并通過(guò)與非MSC治療隊列的對比，初步探索該療法的潛在長(cháng)期效益與安全性風(fēng)險。

方法：在本次事后分析中，我們通過(guò)評估PASSIoN參與者（n=10）的腦組織丟失、不良事件和神經(jīng)發(fā)育結局，評估了 MSC 治療的安全性。組織丟失率采用基于新生兒和3個(gè)月齡磁共振成像的半自動(dòng)分割技術(shù)計算得出。在2歲時(shí)，我們評估了腦癱、運動(dòng)和認知發(fā)育遲緩（Z值 <-1SD）、行為和語(yǔ)言問(wèn)題、視野缺損以及癲癇的發(fā)生率。我們選取了一個(gè)未接受 MSC 治療的注冊隊列（n=39），該隊列出生于1994年至2022年之間，符合PASSIoN試驗的納入標準，以比較磁共振成像和結局特征。

結果

發(fā)展比預期更好

研究中，十名嬰兒在出生一周內接受了單劑量間充質(zhì)干細胞滴鼻劑治療。治療兩年后，所有兒童均未出現副作用（表1）。其中有兩名兒童入院，但與治療無(wú)關(guān)。出院后，所有兒童均無(wú)需藥物治療。

表1. 10名接受鼻腔內間充質(zhì)基質(zhì)細胞治療的嬰兒的基線(xiàn)和神經(jīng)發(fā)育結果特征

	PASSIoN (n=10)
新生兒特征
?性別
??男性	4（40）
??女性	6（60）
?孕周，周	40.3（1.4）
?出生體重，克	3415（830）
?MSC治療日，d	6.1（1.2）
神經(jīng)發(fā)育隨訪(fǎng)
?最后一次隨訪(fǎng)時(shí)的年齡，月	24.3（0.9）
?CP，n（％）	2（20）
?HINE 總分	78（1）
?HINE不對稱(chēng)數	0.5（2）
?開(kāi)始獨立行走的年齡，月	14（3）
?患側手偏好，n (%)	6（60）
?Bayley-III精細運動(dòng)Z評分	0.83（1.08）
?Bayley-III粗大運動(dòng)Z評分	?0.33 (1)
?Bayley-III運動(dòng)綜合評分	104（13）
?行動(dòng)延遲，n（%）	0 (0)
?Bayley-III認知綜合評分	106（3）
?認知延遲，n（%）	1（10）
?語(yǔ)言延遲，n（%）	2（20）
?癲癇，n（%）	0 (0)
?行為問(wèn)題，n（％）	1（10）
?視野缺損，n (%)	0 (0)
?產(chǎn)生不良結果的領(lǐng)域數量，n（%）	1（2）
?有≥1個(gè)不良結果的兒童，n（%）	5（50）

考慮到中風(fēng)的嚴重程度，腦組織損失的量也比預期要小。大多數兒童發(fā)育良好。一名兒童認知能力輕微遲緩，兩名兒童語(yǔ)言能力遲緩，一名兒童出現嚴重的睡眠問(wèn)題。

與注冊隊列的比較

作為探索性分析，我們將PASSIoN隊列的MRI特征和神經(jīng)發(fā)育結局與出生于1994年至2022年間的注冊系統中39名患者的一個(gè)子集進(jìn)行了比較（見(jiàn)表2和表3）。除出生年份外，我們未觀(guān)察到兩個(gè)隊列在新生兒特征方面存在統計學(xué)差異（見(jiàn)表S1）。在注冊隊列中，6名圍產(chǎn)期窒息（PA）嬰兒中有2人接受了治療性低溫（TH）處理（其余4名兒童出生時(shí)尚未引入TH）；而PASSIoN隊列中有1名嬰兒出現輕度PA，但無(wú)需接受TH治療。

表2.參與PASSIoN試驗的嬰兒和符合PASSIoN試驗納入和排除標準的注冊隊列的MRI特征

	PASSIoN (n=10)	Registry（n=39）	P值
新生兒MRI
MRI檢查時(shí)的年齡，d	4.5（3）	4（3）	.84
?中風(fēng)側，n (%)			0.19
?左側	7（70）	19（49）
?右側	2（20）	19（49）
?雙側中風(fēng)	1（10）	1（3）
?中風(fēng)區域，n（％）			0.06
?大腦中動(dòng)脈前支	1（10）	4（10）
?主MCA	1（10）	18（46）
?大腦中動(dòng)脈中支	4（40）	6（15）
?大腦中動(dòng)脈后支	3（30）	11（28）
大腦中動(dòng)脈區域皮質(zhì)卒中	1（10）	0 (0)
Perirolandic area, n (%)	7（70）	35（90）	0.14
CST involvement, n (%)	10（100）	39（100）	1.0
PLIC	10（100）	38（97）	1.0
Cerebral peduncle	8（80）	34（87）	0.62
基底神經(jīng)節，n（％）	5（50）	25（64）	0.48
丘腦，n（%）	9（90）	34（87）	1
基底神經(jīng)節和丘腦，n（％）	4（40）	22（56）	0.48
多發(fā)性缺血性病變，n（%）	8（80）	20（51）	0.16
每搏輸出量，占腦總容量的百分比	8.3（7.8）	10.2（16.6）	0.22
后續MRI檢查
MRI檢查時(shí)的年齡，d	87（11）	96（14）	0.13
佩里羅蘭迪克地區，n (%)	5（50）	33（92）	0.007§?
CST不對稱(chēng)性,?n (%)	5（50）	30（83）	0.04§?
PLIC	4（40）	29（81）	0.02 §
大腦腳	1（10）	22（61）	0.01?
基底神經(jīng)節，n (%)	4（40）	16（44）	1.0
丘腦，n (%)	3（30）	20（56）	0.28
基底神經(jīng)節+丘腦，n（％）	2（20）	15（42）	0.28

	PASSIoN (n=10)	Registry（n=39）	P值
最后一次隨訪(fǎng)時(shí)的年齡，月	24.3（0.9）	23.7（4.9）	0.20
CP，n（％）	2（20）	19（49）	0.16
GMFCS I?	2（20）	12（32）	1.0
運動(dòng)表現（Z分數）	0.27（0.83）	?0.42（1.50）	0.003
運動(dòng)延遲，n（%）	0 (0)	13（33）	0.045
開(kāi)始獨立行走的年齡，月	14.3（3.0）	17.0（8.0）	0.006
患側手偏好，n (%)	6（60）	29（74）	0.44
認知表現（Z分數）	0.37（1.67）	?0.42（1.19）	0.12
認知延遲，n（%）	1（10）	8（21）	0.66
語(yǔ)言延遲，n（%）	2（20）	10（26）	1.0
癲癇，n（%）	0 (0)	5（13）	0.57
行為問(wèn)題，（％）	1（10）	4（10）	1.0
視野缺損（%）	0 (0)	14（41）	0.02
偏盲		8（21）
產(chǎn)生不良結果的領(lǐng)域數量，n（%）	1（2）	0.5 (1)	0.11
有≥1個(gè)不良結果的兒童，n（%）	5（50）	26（67）	0.47

在MRI成像比較中，PASSIoN隊列和注冊隊列的新生兒期卒中部位分布略有不同，但差異未達統計學(xué)顯著(zhù)性。在隨訪(fǎng)MRI中，PASSIoN隊列表現出更少的組織缺失和結構不對稱(chēng)，尤其是在與運動(dòng)發(fā)育密切相關(guān)的區域，如圍中央溝區、大腦腳和內囊后肢，顯示出更好的腦結構保留情況。

在兩歲神經(jīng)發(fā)育隨訪(fǎng)中，PASSIoN隊列兒童的運動(dòng)功能顯著(zhù)優(yōu)于注冊隊列，腦癱和運動(dòng)遲緩發(fā)生率更低，且步行時(shí)間更早。盡管一些差異未達到統計學(xué)顯著(zhù)性，如認知遲緩和癲癇發(fā)生率，但整體趨勢顯示PASSIoN隊列預后更好，尤其在視覺(jué)功能和運動(dòng)表現方面。

核心安全性與療效發(fā)現

本研究首次證實(shí)，圍產(chǎn)期卒中新生兒接受鼻內MSC治療后，安全性可持續至2歲齡，10名患兒均未出現長(cháng)期不良反應。關(guān)鍵療效證據包括：卒中后腦組織保留率達89%（提示潛在神經(jīng)保護作用），僅20%患兒發(fā)展為輕度腦癱（GMFCS I級），且所有患兒運動(dòng)發(fā)育均處于正常范圍。與非MSC治療隊列對比顯示，接受MSC治療的患兒皮質(zhì)脊髓束結構更對稱(chēng)、2歲齡運動(dòng)功能更優(yōu)，佐證了治療益處。

研究定位與未來(lái)方向

臨床前研究表明，MSC療法是治療圍產(chǎn)期腦損傷的潛在神經(jīng)再生策略。由于患兒對有效療法的迫切需求，過(guò)去十年多項研究探索了新生兒MSC治療的安全性與可行性。迄今已有4項研究證實(shí)，靜脈輸注臍帶細胞/MSC對因圍產(chǎn)期窒息接受低溫治療的缺氧缺血性腦病嬰兒安全可行。在成人卒中及腦癱兒童（中位年齡43個(gè)月）中，經(jīng)不同侵入性途徑給予MSC/臍帶治療可改善運動(dòng)功能。該研究領(lǐng)域當前需優(yōu)先開(kāi)展評估療效的隨機對照試驗。

與注冊隊列的比較

核心對比發(fā)現：運動(dòng)功能突破性改善

與未接受MSC治療的注冊隊列相比，鼻內MSC治療的卒中新生兒展現出兩大優(yōu)勢：①3月齡時(shí)大腦運動(dòng)神經(jīng)通路（CST）發(fā)育更對稱(chēng)（MRI檢測）；②2歲時(shí)運動(dòng)能力明顯更強，腦癱發(fā)生率僅20%（顯著(zhù)低于常規的40%-66%），且所有患兒運動(dòng)評分均達正常水平。這提示MSC可能通過(guò)神經(jīng)再生機制保護了運動(dòng)功能。

非運動(dòng)功能獲益趨勢與獨特優(yōu)勢

PASSIoN組在認知缺陷和癲癇發(fā)生率上呈下降趨勢（需更大樣本驗證），但最突出的差異是視野缺損顯著(zhù)減少。研究者指出，這種優(yōu)勢可能與治療組卒中部位避開(kāi)視輻射區有關(guān)，而非MSC直接作用——強調治療獲益存在選擇性。

臨床價(jià)值的謹慎解讀

盡管統計顯著(zhù)性未達標，但將腦癱風(fēng)險降低50%以上（從40%-66%降至20%）具有重大現實(shí)意義。該結果為后續療效試驗的樣本量設計提供了關(guān)鍵基準數據，同時(shí)揭示：神經(jīng)再生療法對非運動(dòng)障礙（如認知缺陷）的影響需通過(guò)更長(cháng)期隨訪(fǎng)驗證。

研究結果的廣泛佐證

這一發(fā)現并非孤立：其他研究同樣報告了MSC治療的安全性及神經(jīng)保護潛力。例如，靜脈輸注臍帶MSC的窒息患兒不僅MRI損傷減輕，1歲后運動(dòng)/認知評分也全部達標——與動(dòng)物實(shí)驗中40%-50%的改善幅度高度吻合，共同支持MSC療法的轉化價(jià)值。

影響干細胞治療（MSC）效果的因素主要包括以下幾點(diǎn)：

腦損傷類(lèi)型和位置：不同類(lèi)型或不同腦區的卒中或缺血性損傷，對MSC的吸引力及修復反應不同，可能導致療效差異。

MSC來(lái)源：MSC可來(lái)源于骨髓、臍帶等組織，不同來(lái)源的細胞其生物活性和分泌特性可能不同，影響其治療潛力。

給藥時(shí)間：干細胞介入的時(shí)間窗口很關(guān)鍵。越早干預（如出生后不久），可能越有利于引導修復過(guò)程；延遲可能錯過(guò)最佳修復時(shí)機。

給藥途徑：包括靜脈、鼻內、鞘內注射等。不同路徑影響細胞是否能有效遷移到目標區域，進(jìn)而影響療效。

炎癥和趨化因子環(huán)境：炎癥信號和趨化因子引導MSC到達損傷部位，是其發(fā)揮作用的前提。信號強度取決于損傷的嚴重程度和個(gè)體差異。

神經(jīng)修復能力（與年齡相關(guān)）：大腦在不同發(fā)育階段對干細胞修復的反應能力不同。嬰兒和成人的大腦具有不同的再生潛力。

神經(jīng)干細胞龕的完整性：如果MSC作用的關(guān)鍵區域（如神經(jīng)干細胞聚集區）已被損傷，其修復功能可能被削弱。

病灶量化和評估工具的缺乏：目前尚缺乏統一標準去量化損傷和評價(jià)治療反應，限制了療效判斷的準確性。

綜上，干細胞治療的效果是多因素交織的結果，個(gè)體化評估與精準干預將是提升MSC療效的關(guān)鍵方向。

結論

本研究表明，對于2歲以下的PAIS嬰兒，經(jīng)鼻間充質(zhì)干細胞療法是安全的。越來(lái)越多的研究已證明，通過(guò)各種給藥途徑進(jìn)行MSC療法治療圍產(chǎn)期腦損傷是安全的。在我們的微創(chuàng )安全性可行性研究中，探索性分析顯示，經(jīng)鼻MSC治療患者的運動(dòng)功能恢復結果良好，優(yōu)于注冊隊列研究和文獻報道的療效。

由于目前尚無(wú)有效療法，開(kāi)發(fā)針對PAIS嬰兒的神經(jīng)再生療法對于改善患兒及其家人的生活質(zhì)量至關(guān)重要。未來(lái)的研究應優(yōu)先開(kāi)展隨機對照試驗，以確定經(jīng)鼻MSC療法治療圍產(chǎn)期腦損傷的療效。

參考資料：Nienke Wagenaar 等人，PASSIoN 試驗（經(jīng)鼻基質(zhì)細胞治療圍產(chǎn)期動(dòng)脈卒中）：2 年安全性和神經(jīng)發(fā)育，
卒中(2025)。DOI：10.1161/STROKEAHA.125.050786

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