脊髓損傷 (SCI) 是一種復雜的組織損傷，可導致多種身體缺陷，包括永久性或漸進(jìn)性的感覺(jué)、運動(dòng)和自主神經(jīng)功能障礙。迄今為止，當前臨床治療方案的局限性可能會(huì )導致SCI患者終身殘疾。
迫切需要開(kāi)發(fā)新的治療方法來(lái)重建受損的脊髓神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)網(wǎng)絡(luò )并恢復與脊髓上通路的連接。
神經(jīng)干細胞 (NSC) 具有自我更新和分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞（包括少突膠質(zhì)細胞）的能力，這些細胞負責髓鞘的形成和維持以及脫髓鞘軸突的再生。由于這些特性，神經(jīng)干細胞被認為是重建受損神經(jīng)回路和促進(jìn)髓鞘再生的有希望的細胞來(lái)源。在過(guò)去十年中，神經(jīng)干細胞的移植已在各種SCI臨床前模型中得到了廣泛的測試。
神經(jīng)干細胞移植在修復脊髓損傷后髓鞘再生和治療中的作用
近日，國際期刊雜志《Stem Cell Research&Therapy》發(fā)表了一篇“神經(jīng)干細胞在治療脊髓損傷后髓鞘再生和修復中的作用”的文獻綜述。
綜述旨在強調脊髓損傷的病理生理，促進(jìn)對神經(jīng)干細胞移植在脊髓損傷修復治療中的作用的理解，以及目前通過(guò)神經(jīng)干細胞移植治療脊髓損傷的病理機制和臨床試驗的進(jìn)展。了解和掌握這些前沿更新將為建立新的治療策略以提高脊髓損傷的恢復質(zhì)量奠定基礎。
脊髓損傷（SCI）介紹
脊髓損傷 (SCI) 是一種破壞性的神經(jīng)病理狀況，導致?lián)p傷部位以下的運動(dòng)、感覺(jué)和自主神經(jīng)功能喪失。它所帶來(lái)的永久性或進(jìn)行性殘疾會(huì )給個(gè)人帶來(lái)毀滅性的影響，也會(huì )給社會(huì )帶來(lái)沉重的負擔。
創(chuàng )傷性脊髓損傷最常見(jiàn)的原因是交通事故、跌倒、運動(dòng)損傷和暴力。盡管在創(chuàng )傷管理和醫療保健方面取得了長(cháng)足的進(jìn)步，但由于缺乏針對這種毀滅性疾病的有效治療選擇，現有的治療只能為終身殘疾的患者提供支持性緩解。
脊髓損傷的病理生理學(xué)
脊髓損傷根據損傷時(shí)間及病理生理改變可分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷。初期稱(chēng)為原發(fā)性損傷，常因突然創(chuàng )傷而于損傷后立即發(fā)生，伴有骨碎片及脊柱韌帶撕裂等；繼發(fā)性損傷由原發(fā)性損傷引發(fā)，使脊髓組織進(jìn)一步發(fā)生化學(xué)及機械損傷，出現神經(jīng)膠質(zhì)增生、神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕、炎癥、脫髓鞘等可逆性病理改變（圖1）。
原發(fā)性損傷導致脊髓髓鞘破壞、骨碎片和脊髓韌帶撕裂；繼發(fā)性損傷激活炎癥級聯(lián)，形成神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕，并抑制損傷修復
神經(jīng)干細胞（NSC）的基本特征
神經(jīng)干細胞 (NSC) 存在于成年哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統的所有主要分支中，包括脊髓。
神經(jīng)干細胞對于中樞神經(jīng)系統發(fā)育過(guò)程中功能的維持以及所有中樞神經(jīng)系統細胞群的再生至關(guān)重要。它們具有無(wú)限的自我更新能力，并能夠產(chǎn)生神經(jīng)祖細胞 (NPC)。此外，它們還有潛力繼續發(fā)育成成熟的神經(jīng)譜系，例如神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞。
神經(jīng)干細胞位于中樞神經(jīng)系統軸線(xiàn)上。再生神經(jīng)干細胞的兩個(gè)主要活躍腦區是側腦室的腦室下區 (SVZ) 和海馬齒狀回的顆粒下區 (SGZ) 。此外，第四腦室和脊髓中央管室管膜也含有內源性神經(jīng)干細胞群，這些神經(jīng)干細胞具有產(chǎn)生神經(jīng)譜系的潛力。
來(lái)自神經(jīng)干細胞的成熟少突膠質(zhì)細胞對于髓鞘形成至關(guān)重要
少突膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統中除星形膠質(zhì)細胞之外的主要神經(jīng)膠質(zhì)細胞類(lèi)型之一。在神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中，少突膠質(zhì)細胞起源于神經(jīng)干細胞，并經(jīng)過(guò)一系列分化過(guò)程以實(shí)現成熟的表型。
少突膠質(zhì)細胞的成熟是髓鞘產(chǎn)生和維持的先決條件，髓鞘是一種富含脂質(zhì)的物質(zhì)，可包裹軸突以提供電絕緣和支持，因此凸顯了少突膠質(zhì)細胞譜系發(fā)育對髓鞘形成的重要性（圖2）。
少突膠質(zhì)細胞祖細胞 (OPC) 能夠分化為未成熟的少突膠質(zhì)細胞（未成熟的 OL），然后髓鞘化為成熟的 OL。新形成的髓鞘包裹軸突，從而形成新的髓鞘
髓鞘對于電信號沿軸突快速傳輸至關(guān)重要，也為神經(jīng)元提供營(yíng)養支持。少突膠質(zhì)細胞分布于整個(gè)中樞神經(jīng)系統，包括大腦和脊髓。它們對于神經(jīng)系統的正常功能至關(guān)重要。少突膠質(zhì)細胞的丟失或損傷可導致脫髓鞘和神經(jīng)退行性變，引起各種中樞神經(jīng)系統疾病，如多發(fā)性硬化癥、急性播散性腦脊髓炎和其他脫髓鞘疾病。
髓鞘再生過(guò)程：脊髓損傷常常會(huì )導致髓鞘損傷。髓鞘是包裹神經(jīng)纖維的絕緣層，負責有效傳輸電信號。因此，髓鞘再生對于脊髓損傷后的恢復過(guò)程至關(guān)重要。髓鞘再生是脫髓鞘后的髓鞘再生反應，可恢復跳躍式傳導和功能、維持軸突健康，對于脫髓鞘疾病和損傷的恢復至關(guān)重要。
- 研究表明，神經(jīng)干細胞衍生的少突膠質(zhì)細胞可整合到現有的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )中，并使受損的神經(jīng)纖維重新髓鞘化。這是一個(gè)復雜的過(guò)程，包括募集神經(jīng)干細胞衍生的少突膠質(zhì)細胞前體細胞 (OPC) 到脫髓鞘部位、分化為成熟的少突膠質(zhì)細胞以及在軸突周?chē)纬尚碌乃枨省?/li>
神經(jīng)干細胞移植脊髓損傷后內源性神經(jīng)干細胞的神經(jīng)發(fā)生
NSC在SCI后的髓鞘再生中起著(zhù)至關(guān)重要的作用。在適當的條件下，SCI中的內源性NSC微環(huán)境可以被激活，并在損傷后開(kāi)始迅速增殖。損傷后的炎癥反應會(huì )釋放信號分子和生長(cháng)因子，促進(jìn)NSC的激活和增殖。
新形成的少突膠質(zhì)細胞隨后產(chǎn)生髓鞘并將其包裹在軸突周?chē)?，從而形成新的髓?/strong>。雖然內源性NSC的神經(jīng)發(fā)生是一個(gè)復雜而困難的過(guò)程，但在利用這一過(guò)程進(jìn)行SCI的再生醫學(xué)治療方面取得了長(cháng)足的進(jìn)步。
神經(jīng)干細胞移植治療脊髓損傷中的神經(jīng)干細胞潛在來(lái)源
神經(jīng)干細胞移植已成為脊髓損傷的一種潛在治療方法，旨在替代丟失的細胞、促進(jìn)組織修復和恢復神經(jīng)功能。
確定合適的神經(jīng)干細胞來(lái)源仍然是一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。有幾種潛在的神經(jīng)干細胞來(lái)源可用于SCI的移植策略，包括成人神經(jīng)干細胞、胚胎干細胞 (ESC)、誘導性多能干細胞 (iPSC) 和胎兒神經(jīng)祖細胞 (FNPC) 。它們具有自我更新和分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞的能力。
神經(jīng)干細胞移植治療脊髓損傷的進(jìn)展
神經(jīng)干細胞移植是脊髓損傷的一種有前景的治療策略。該方法旨在通過(guò)替換受損細胞、恢復丟失的神經(jīng)回路、改變脊髓損傷環(huán)境和促進(jìn)內源性修復來(lái)改善功能恢復（圖3）。
神經(jīng)干細胞注射到損傷部位后，迅速增殖并分化為少突膠質(zhì)細胞。神經(jīng)干細胞衍生的少突膠質(zhì)細胞整合到受損的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )中，使受損的神經(jīng)纖維重新髓鞘化
隨著(zhù)基于干細胞研究的再生醫學(xué)的發(fā)展，先進(jìn)的新策略和技術(shù)已在臨床前研究中得到實(shí)施，其中一些已經(jīng)應用于臨床試驗。目前，病理機制研究、臨床前研究和臨床試驗已經(jīng)取得了長(cháng)足的進(jìn)展。
神經(jīng)干細胞移植治療脊髓損傷的病理機制研究
過(guò)去幾十年來(lái)，研究人員一直試圖全面闡明脊髓損傷的病理機制，尋求促進(jìn)軸突再生和神經(jīng)回路重塑的有效策略，但并未取得令人滿(mǎn)意的成果。近年來(lái)，單細胞測序技術(shù)和多組學(xué)分析技術(shù)在脊髓損傷研究中得到廣泛應用，為闡明脊髓損傷的病理機制提供了更廣闊的視野。
- 一項相對較早的研究表明，移植神經(jīng)干細胞并聯(lián)合使用丙戊酸可顯著(zhù)促進(jìn)后肢功能的恢復，從而提出了通過(guò)操縱移植神經(jīng)干細胞的表觀(guān)遺傳狀態(tài)來(lái)有效治療脊髓損傷的可能性。
- 另一項研究表明，神經(jīng)干細胞移植可通過(guò)減少M1巨噬細胞活化和中性粒細胞浸潤來(lái)調節SCI引起的炎癥反應并增強SCI后的神經(jīng)功能。
神經(jīng)干細胞移植治療脊髓損傷的臨床試驗
全球范圍內已開(kāi)展了大量關(guān)于干細胞治療脊髓損傷的臨床試驗，其中多項臨床試驗基于神經(jīng)干細胞移植。由于大多數研究樣本量小、試驗設計多變、隨訪(fǎng)時(shí)間短等限制，需要更長(cháng)期的隨訪(fǎng)數據來(lái)評估神經(jīng)干細胞移植治療脊髓損傷的長(cháng)期安全性和有效性。
臨床試驗已顯示出令人鼓舞的結果，一些患者在接受神經(jīng)干細胞移植后，運動(dòng)功能和感覺(jué)知覺(jué)顯著(zhù)改善。
2018年，期刊雜志《Cell Stem Cell》發(fā)表的研究報告了一項首次在人體中進(jìn)行的I期神經(jīng)干細胞移植治療慢性脊髓損傷的研究。
結果表明所有受試者都對手術(shù)耐受良好，迄今為止（移植后18-27個(gè)月）沒(méi)有出現嚴重不良事件。在兩名受試者中，使用ISNCSCI運動(dòng)和感覺(jué)評分檢測到一到兩個(gè)級別的神經(jīng)系統改善。我們的結果支持將NSI-566移植到SCI部位的安全性，三名受試者的潛在療效的早期跡象值得在劑量遞增研究中進(jìn)一步探索NSI-566細胞。
已經(jīng)進(jìn)行了多項臨床試驗來(lái)評估SCI患者進(jìn)行神經(jīng)干細胞移植的安全性和有效性。
2019年，《神經(jīng)創(chuàng )傷雜志》發(fā)表的一項研究顯示了一項針對慢性頸椎SCI患者進(jìn)行人類(lèi)NSC移植的多中心研究的臨床結果，旨在評估神經(jīng)干細胞移植對接受治療的參與者的安全性和可行性。
移植后繼續進(jìn)行免疫抑制6個(gè)月，達到免疫抑制血液濃度且耐受性良好。移植后1年，磁共振 (MR) 成像未發(fā)現有額外的脊髓損傷、新的病變或空洞形成的證據?？傊?，增量劑量遞增設計在隊列I中建立了手術(shù)安全性、耐受性和可行性。
2020年，期刊雜志《神經(jīng)康復和神經(jīng)修復》進(jìn)行的另一項研究表明，12名參與者的脊髓NSC移植的長(cháng)期結果令人欣慰。一項為期六年的隨訪(fǎng)臨床評估（包括感覺(jué)閾值和神經(jīng)影像增強）揭示了神經(jīng)干細胞移植治療的短期和長(cháng)期手術(shù)和醫療安全性。
2021年，《再生療法》發(fā)表了一篇“神經(jīng)干細胞移植治療亞急性完全性脊髓損傷的人體臨床試驗：研究方案的文獻綜述。
文獻表明研究人員進(jìn)行了一項首次在亞急性完全性SCI患者中進(jìn)行iPSC衍生NSC移植的人體臨床試驗，評估了iPSC衍生NSC移植對患者的安全性及其對神經(jīng)功能和生活質(zhì)量結果的影響。初步研究已證實(shí)該方法的安全性，未報告任何重大不良事件，但療效結果尚不明確。
| 供體細胞 | 移植細胞數量 | 細胞輸送方法 | 結果 | 參考 |
|---|---|---|---|---|
| 人類(lèi)中樞神經(jīng)系統來(lái)源的神經(jīng)干細胞 | 2×107 | 移植到29名患有慢性創(chuàng )傷性脊髓損傷的患者體內 | 胸椎和頸椎脊髓損傷后病灶周?chē)鑳茸⑸浞謩e被證明是安全可行的 | [151] |
| 人類(lèi)脊髓來(lái)源的神經(jīng)干細胞 | 1.2×106 | 注射到慢性脊柱創(chuàng )傷患者體內 | 可以安全地在患者脊髓損傷部位移植NSC | [153] |
| StemCells Inc. 發(fā)布的人類(lèi) NSC | 1.5/3/4×107 | 移植到三組患有慢性脊髓損傷的患者中 | 評估接受治療的受試者接受NSC移植的安全性和可行性 | [154] |
| 人類(lèi)中樞神經(jīng)系統來(lái)源的神經(jīng)干細胞 | 2×107 | 移植到I/IIa期SCI患者體內 | 揭示NSC移植治療的短期和長(cháng)期手術(shù)和醫療安全性 | [155] |
| 人類(lèi)iPSC衍生的 NSC/NPC | 2×106 | 4名患者受傷后14-28天移植到受損脊髓實(shí)質(zhì)中 | 評估了iPSC衍生NSC移植對患者的安全性及其對神經(jīng)功能的影響 | [156] |
| 人類(lèi)中樞神經(jīng)系統來(lái)源的神經(jīng)干細胞 | 4×107 | 注射到5名慢性頸椎 SCI患者體內，傷后 4個(gè)月以上 | 通過(guò)12個(gè)月的臨床隨訪(fǎng)觀(guān)察到總體平均功能結果指標有所改善 | [159] |
盡管神經(jīng)干細胞移植移植在脊髓損傷治療中取得了令人鼓舞的成果，但仍有幾個(gè)挑戰需要解決。
未來(lái)的臨床試驗應側重于優(yōu)化細胞來(lái)源、移植技術(shù)和結果測量，以進(jìn)一步增強NSC移植的治療潛力。確定合適的患者群體并開(kāi)發(fā)將NSC移植與其他再生策略相結合的組合方法也可能帶來(lái)更有效的治療結果。
結束語(yǔ)和未來(lái)展望
綜上所述，脊髓損傷是一種復雜的疾病，會(huì )導致脊髓內發(fā)生顯著(zhù)的功能和解剖學(xué)變化。
神經(jīng)干細胞代表了一種有前途的脊髓損傷治療再生策略，因為它們能夠分化成神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，其中少突膠質(zhì)細胞在髓鞘再生、脫髓鞘修復和神經(jīng)回路重建中起著(zhù)至關(guān)重要的作用。
此外，這些過(guò)程中分泌的營(yíng)養因子可以促進(jìn)組織修復和功能恢復。在過(guò)去的幾十年里，許多臨床前研究表明，在脊髓損傷動(dòng)物模型中成功移植神經(jīng)干細胞后，運動(dòng)和神經(jīng)功能得到改善。一些臨床試驗測試了神經(jīng)干細胞移植對患者的有效性和安全性，并取得了令人滿(mǎn)意的結果。
我們相信，在不久的將來(lái)，神經(jīng)干細胞有可能在脊髓損傷的病理機制研究和臨床治療方面取得重大突破。
參考資料：Li, C., Luo, Y. & Li, S. The roles of neural stem cells in myelin regeneration and repair therapy after spinal cord injury. Stem Cell Res Ther 15, 204 (2024). https://doi.org/10.1186/s13287-024-03825-x
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