概述：盡管有最佳的醫療實(shí)踐，糖尿病 (DM) 仍常常導致慢性腎臟損傷。糖尿病腎?。―KD）是由腎臟和全身因素復雜的相互作用引起的。使用藥物針對特定的致病因子并不能有效治療糖尿病腎病。然而，干細胞療法通過(guò)解決多種疾病途徑和促進(jìn)腎臟再生提供了一種有前途的替代方案。間充質(zhì)干細胞（MSC）因其在成體組織中的優(yōu)越可及性和卓越的作用模式（例如產(chǎn)生旁分泌抗炎和細胞保護物質(zhì)）而具有巨大的前景。

間充質(zhì)干細胞療法對糖尿病腎病的治療作用

隨著(zhù)間充質(zhì)干細胞治療糖尿病腎病越來(lái)越接近臨床應用，這篇綜述對它的發(fā)展進(jìn)行了批判性評估。動(dòng)物模型的結果表明，全身MSC輸注可能對糖尿病腎病進(jìn)展產(chǎn)生積極影響。本文回顧了有關(guān)在糖尿病腎病臨床前和臨床試驗中使用間充質(zhì)干細胞治療的最新文獻。還強調了與糖尿病腎病相關(guān)的有效生物標志物，這可能有助于更好地了解MSC在這種疾病進(jìn)展中的作用。

關(guān)鍵信息

• 間充質(zhì)干細胞在糖尿病腎病中具有抗炎和旁分泌作用。
• 間充質(zhì)干細胞在患有糖尿病腎病的動(dòng)物模型中緩解。
• 間充質(zhì)干細胞有望治療糖尿病腎病。

介紹

糖尿病和慢性腎臟病 (CKD) 患者是糖尿病腎病 (DKD) 患者的一個(gè)獨特亞群，可以通過(guò)尿液中白蛋白排泄增多或腎小球濾過(guò)率 (GFR) 降低或兩者兼而有之來(lái)識別。它最終會(huì )擾亂從人體排出不需要的產(chǎn)物和液體的正常過(guò)程，并侵犯腎功能。國際糖尿病聯(lián)盟 (IDF) 聲稱(chēng)，40%的糖尿病患者在最晚期會(huì )出現腎衰竭。此外，糖尿病和高血壓是關(guān)鍵指標，有時(shí)占80%的終末期腎衰竭病例 (ESRF) 。

臨床體征和癥狀

蛋白尿，或尿液中白蛋白被去除，體重增加以及腿部和腳踝發(fā)炎；夜尿反復、晨起頭暈惡心、貧血；血壓升高都是人類(lèi)DKD的征兆。2型糖尿病 (T2DM) 患者患DKD的可能性比1型糖尿病患者高40%。 DKD是導致終末期腎病即CKD和ESRD的主要因素。中低社會(huì )經(jīng)濟國家的不均衡增長(cháng)和對全球疾病負擔的低估導致DKD 患病率持續上升。

此外，DKD與高死亡率有關(guān)?；加心I臟疾病的糖尿病患者的死亡風(fēng)險高出31.1%，并且隨著(zhù)病情的嚴重程度而增加。早期DKD患者也有較大的死亡風(fēng)險。DKD還帶來(lái)了巨大的財務(wù)和社會(huì )壓力。 DKD通常很晚才被發(fā)現，直到出現明顯的困難為止。信息缺乏和篩查不一致是早期診斷的主要障礙。早期診斷是減輕DKD經(jīng)濟負擔的實(shí)用方法。

造成糖尿病腎?。―KD）的危險因素有哪些？

蛋白尿增多

腎臟疾病的進(jìn)展是由尿液中白蛋白的大量排放引起的。尿液中微量白蛋白尿（30-300mg）或大量白蛋白尿（>300mgg^-1）通過(guò)白蛋白肌酐排放增加來(lái)描述。微量白蛋白尿和大量白蛋白尿都是腎功能損傷的標志物，通常用作腎功能障礙的診斷指標。尿液中白蛋白的過(guò)度分泌及其與腎小球的關(guān)系如圖1所示。

糖尿病腎病，受糖尿病影響的腎病。腎小球的全面解剖表明，在健康的腎小球中，毛細血管將蛋白質(zhì)分子保留在血液中，常規尿液將排出體外。同時(shí)，在不健康的腎小球中，腎小球毛細血管壁受損，導致蛋白質(zhì)分子溢出到尿液中。不健康的腎小球會(huì )導致尿液中白蛋白的排出量增加，導致糖尿病腎?。―KD）

高血糖

DKD的另一個(gè)主要且獨立的危險因素是高血糖?？寡趸到y的改變和晚期糖基化終產(chǎn)物（AGE）的產(chǎn)生增加導致腎功能持續惡化。 DKD的病理生理學(xué)同樣被認為涉及由高血糖通量和幾個(gè)相關(guān)的微血管問(wèn)題引起的多元醇途徑的刺激。糖化血紅蛋白 (HbA1c) 變異與糖尿?。═1DM和T2DM）患者相關(guān)。糖尿病腎病的發(fā)病和進(jìn)展很大程度上依賴(lài)于HbA1c。意大利的一項多中心試驗腎功能不全和心血管事件（RIACE）報告了相關(guān)發(fā)現。在T2DM患者中，強有力的血糖控制在推遲蛋白尿的發(fā)生和阻止其進(jìn)展方面顯示出積極的作用。

高血壓

DKD的一個(gè)重要危險因素是高血壓。最近的一項薈萃??分析顯示，高血壓與糖尿病腎病的發(fā)病存在著(zhù)不祥的聯(lián)系。與非高血壓患者相比，高血壓患者更容易患糖尿病腎病，95%置信區間（CI，13.1-2.14）。來(lái)自中國的一項基于人群角度的研究發(fā)現，控制高血壓可以使終末期腎衰竭的風(fēng)險降低23%，進(jìn)一步支持了這一觀(guān)點(diǎn)。

血脂異常

糖尿病患者血脂異常的特點(diǎn)是高密度脂蛋白降低以及甘油三酯和低密度脂蛋白升高。通過(guò)特化上皮細胞（即覆蓋腎小球毛細血管表面的足細胞）的死亡、死亡脂肪細胞的清除（巨噬細胞浸潤）以及細胞外基質(zhì)形成的增加，血脂異常導致DKD的進(jìn)展。由于高血糖和胰島素抵抗，DKD患者的血脂異常水平可能會(huì )升高。

肥胖

根據證據，肥胖和糖尿病引起的腎臟疾?。―KD）似乎密切相關(guān)。然而，肥胖導致DKD的分子機制尚不明確。據認為，這一危險因素會(huì )導致蛋白尿和腎小球腎炎（即腎小球損傷和腎肥大）。

抽煙

它的特點(diǎn)是作為一個(gè)離散的關(guān)鍵角色來(lái)增強DKD的進(jìn)展。吸煙在DKD的擴展中發(fā)揮多方面的致病作用，包括氧化應激、脂肪、膽固醇、甘油三酯增加、蛋白質(zhì)糖化、AGEs增加和蛋白質(zhì)流失到尿液中（腎小球硬化）。研究發(fā)現，吸煙會(huì )增加患糖尿病腎病的可能性。最近的一項薈萃??分析進(jìn)一步支持了這一點(diǎn)，該分析發(fā)現吸煙的T2DM患者患糖尿病腎病的幾率更高。它是通過(guò)結合九組研究的數據獲得的。

糖尿病腎病的病理生理學(xué)

良好的血糖控制與糖尿病患者更好的腎功能和更有限的DKD進(jìn)展有關(guān)。持續的高血糖或高血糖水平會(huì )對腎臟造成多種有害影響。AGEs的形成和氧化損傷會(huì )對腎臟的結構和功能造成損害。缺氧或缺氧也可能是由于腎臟血流不暢而導致的。代謝和能量紊亂會(huì )進(jìn)一步導致腎臟損傷。糖尿病腎?。―KD）的簡(jiǎn)明病理生理學(xué)如圖2所示。

目前治療糖尿病腎病標準是什么？

DKD是糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥，可導致血壓、血脂和血糖水平異常，從而進(jìn)一步損害腎臟并增加患心血管疾病的風(fēng)險。對于糖尿病患者來(lái)說(shuō)，密切監測和管理血糖水平并與醫療保健提供者合作管理任何其他風(fēng)險因素非常重要。生活方式的改變對于糖尿病及其相關(guān)后果的診斷、控制和治療至關(guān)重要。

控制血糖水平

據估計，無(wú)論血糖水平控制得如何，約有20%的DM患者會(huì )患上DKD。某些臨床研究表明，強化血糖控制可以延緩糖尿病腎病的進(jìn)展并保護腎功能，例如糖尿病患者微量白蛋白尿的發(fā)生和eGFR降低。根據美國糖尿病協(xié)會(huì ) (ADA)/歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì ) (EASD) 的規定，為了減緩DKD的進(jìn)展，初始DM患者必須加強血糖控制，將HbA1c水平降至7.0%或更低和腎臟疾病結果質(zhì)量倡議 (KDOQI) 。然而，一些研究發(fā)現HbA1c水平低于6.0%或高于9.0%與死亡風(fēng)險增加相關(guān)。因此，當前的國際指南建議根據患者的特征和危險因素采取個(gè)體化的治療強度方法。這意味著(zhù)雖然7%的HbA1c目標是一般建議，但將考慮治療強度的個(gè)體化方法，這意味著(zhù)目標可能因不同患者而異。

血糖控制的重要性怎么強調都不為過(guò)。它直接影響各種治療方法的有效性，包括干細胞療法，例如基于 MSC的糖尿病治療方法。

控制體重

體重過(guò)重會(huì )導致胰島素抵抗、全身炎癥和代謝失調，進(jìn)而對腎功能產(chǎn)生有害影響。因此，通過(guò)生活方式調整、飲食調節和日常體育鍛煉實(shí)現的成功體重管理不僅是加強血糖控制的重要手段，也是減少DKD風(fēng)險和進(jìn)展的重要手段。當我們深入研究DKD治療的多方面方法時(shí)，重要的是要考慮創(chuàng )新方法，例如間充質(zhì)干細胞 (MSC) 在肥胖、糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥中的治療潛力。在大量研究中，向飲食誘導肥胖 (DIO) 小鼠施用人類(lèi)MSC或MSC衍生的條件培養基可導致體重和脂肪量顯著(zhù)減少。更重要的是，間充質(zhì)干細胞治療顯示出肥胖小鼠代謝參數的顯著(zhù)改善，包括增強胰島素敏感性以及降低血糖和甘油三酯水平。因此，多次給予 MSC可以保護肥胖小鼠免受與肥胖相關(guān)的代謝綜合征的影響，包括糖尿病、脂肪肝疾病和心血管損傷。

血壓控制

DKD患者嚴格的血壓監測可以顯著(zhù)降低蛋白尿，延緩腎功能喪失，并最大限度地降低心臟病風(fēng)險。美國糖尿病協(xié)會(huì ) (ADA) 建議糖尿病患者將血壓控制在140/90mmHg (1mmHg=0.133 kPa) 以下。對于患有心血管疾病或腎功能衰竭的患者，建議將血壓目標降低到130/80mmHg。所有其他患者將血壓控制在 130/80mmHg的目標。

控制血脂

DKD患者嚴重血管問(wèn)題，可能導致高脂血癥。它會(huì )破壞內皮細胞的屏障功能，同時(shí)還會(huì )危及血液供應。 KDOQI指南建議采用他汀類(lèi)藥物治療來(lái)降低低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 水平，以降低DKD患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)癥的風(fēng)險。

根據膽固醇治療的薈萃分析，LDL-C每降低mmol/L，重大心血管事件的發(fā)生率就會(huì )降低23%。與EASD合作發(fā)布的《2019ESC糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病發(fā)展指南》建議，患有動(dòng)脈硬化性心血管疾病和糖尿病或3-4期CKD的患者，LDL-C應控制在低于低于1.4mmol/L（或55mg/dL）可降低心血管疾病的風(fēng)險。與一般人群的目標低于2.5mmol/L相比，這是一個(gè)更嚴格的目標。

低蛋白飲食

蛋白尿（尿液中蛋白質(zhì)含量）的減少已被證明是T2DM患者腎臟和心血管事件風(fēng)險降低的綜合指標。不管怎樣，針對DKD的低蛋白飲食計劃引起了一些討論。美國糖尿病協(xié)會(huì ) (ADA) 建議DKD患者應控制蛋白質(zhì)攝入量，每天攝入約0.8g/kg體重。這與較高水平的蛋白質(zhì)攝入量形成鮮明對比，較高水平的蛋白質(zhì)攝入量被發(fā)現會(huì )加速腎功能的衰退（通過(guò)腎小球濾過(guò)率來(lái)衡量）。這是因為較高水平的蛋白質(zhì)攝入量會(huì )導致腎臟必須過(guò)濾的代謝廢物增加，從而導致進(jìn)一步的損害。然而，攝入較少的蛋白質(zhì)會(huì )對血糖、腎小球濾過(guò)率或心血管問(wèn)題產(chǎn)生有益的影響。

新型降糖藥物的使用

RAAS（ACE抑制劑和 ARB）和二甲雙胍（控制血糖水平的抗糖尿病藥物）可以幫助減輕腎臟的負擔。這些藥物可以一起使用或作為單一療法，以幫助減緩DKD的進(jìn)展并保護腎功能。

治療DKD的傳統方法，如常規處方藥物、物理療法和飲食治療，并不總是有效。為了減少大量患者數量和醫療服務(wù)負擔，需要細胞療法等創(chuàng )新治療模式。這些技術(shù)可能會(huì )阻礙DKD的發(fā)展，并有助于修復缺陷器官而不引起任何嚴重的副作用。間充質(zhì)干細胞（MSC），即成體干細胞治療，可能是再生醫學(xué)領(lǐng)域最有利的細胞療法。由于它們具有自我更新和分化潛力，因此可以全身或局部用于治療許多疾病。

間充質(zhì)干細胞治療糖尿病腎病

自我更新和產(chǎn)生不同譜系細胞的能力是干細胞的兩個(gè)優(yōu)良品質(zhì)。間充質(zhì)干細胞與多種人類(lèi)疾?。ㄈ缣悄虿?、惡性生長(cháng)（癌癥）以及神經(jīng)退行性疾?。ㄈ缗两鹕『桶柎暮Ｄ。┑南嗷プ饔靡训玫綇V泛研究。

間充質(zhì)干細胞通?？梢栽诠撬?、產(chǎn)道、臍帶血、內臟脂肪、腦組織和其他一些組織中觀(guān)察到。研究強調，間充質(zhì)干細胞具有高度可變性，在不同來(lái)源之間甚至同一來(lái)源內表現出顯著(zhù)的異質(zhì)性，這強調了徹底表征和質(zhì)量控制措施的必要性?？紤]到這一點(diǎn)，國際細胞治療協(xié)會(huì )（ISCT）對各種來(lái)源分離的所有間充質(zhì)干細胞制定了具體標準。 2019年，ISCT推出了更新的指南，旨在解決間充質(zhì)干細胞 (MSC) 固有的異質(zhì)性問(wèn)題。這些指南涵蓋了多種分析方法，旨在說(shuō)明MSC的各種功能特性。這些特性包括營(yíng)養因子的分泌、免疫細胞的調節及其在血管生成中的作用。

間充質(zhì)干細胞治療糖尿病腎病的分子機制

實(shí)驗研究顯示使用間充質(zhì)干細胞緩解糖尿病腎病具有良好的效果。間充質(zhì)干細胞是多能細胞，在適當的刺激下可以分化成各種細胞類(lèi)型，包括腎小球內皮細胞。 MSC歸巢至受損腎臟的過(guò)程涉及多種分子，包括趨化因子受體、粘附蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP) 家族，其中基質(zhì)細胞衍生因子1 (SDF-1) 及其受體CXCR4在MSC遷移至腎臟損傷部位。

研究發(fā)現間充質(zhì)干細胞對腎臟具有積極作用，可減少各種負面過(guò)程，如腎小球大小、足細胞凋亡、腎小球基質(zhì)擴張/硬化、腎小管周?chē)g質(zhì)纖維化、腎小管上皮細胞死亡和去分化、腎小管間質(zhì)纖維化和微血管稀疏。因此，這些影響與白蛋白尿減少（腎臟損傷的跡象）和腎小球濾過(guò)率（GFR）的穩定有關(guān)，腎小球濾過(guò)率是腎功能的關(guān)鍵指標。

間充質(zhì)干細胞衍生的外泌體及其在糖尿病腎病中的作用

間充質(zhì)干細胞可以分泌大量包裝在細胞外囊泡（外泌體）中的RNA、脂質(zhì)和多種可溶性因子，并通過(guò)其旁分泌功能發(fā)揮作用，外泌體具有生物相容性、穩定性、低毒性和有效的生物學(xué)能力。分子貨物的運輸，使它們成為細胞治療的合適候選者。研究表明，MSCs-Exos可能對神經(jīng)、呼吸、軟骨、腎臟、心臟、肝臟疾病、骨再生和癌癥的治療具有有益作用。與單獨的MSC相比，MSC外泌體已表現出優(yōu)越的治療和再生效果。

間充質(zhì)干細胞在糖尿病腎病動(dòng)物模型中的應用

干細胞治療的使用作為治療疾病或替代/治愈受損組織的潛在策略而受到廣泛關(guān)注。使用鏈脲佐菌素 (STZ) 誘導的糖尿病 (DM) 的研究表明，間充質(zhì)干細胞可成功逆轉糖尿病小鼠的高血糖并預防腎病。在腎血管性高血壓模型中，間充質(zhì)干細胞治療通過(guò)抑制腎素-血管緊張素系統（RAS）和減少交感神經(jīng)過(guò)度活躍，顯著(zhù)減少血管張力的進(jìn)行性增加。這是與DKD進(jìn)展相關(guān)的兩個(gè)過(guò)程。

間充質(zhì)干細胞有潛力解決與DKD相關(guān)并導致DKD進(jìn)展的多種合并癥。由于MSC能夠改變與DKD相關(guān)的風(fēng)險因素，因此MSC被廣泛用于這些可能性。根據美國國立衛生研究院 ( https://clinicaltrials.gov/ )的專(zhuān)家開(kāi)始招募信息，近十年來(lái)，涉及間充質(zhì)干細胞的細胞治療在臨床前期取得了快速進(jìn)展。

近年來(lái)，基于間充質(zhì)干細胞的臨床試驗數量成倍增加。截至2021年7月，Clinical Trials.gov上已完成或正在進(jìn)行的 1014項基于間充質(zhì)干細胞的初步臨床研究。同樣，截至2022年7月，我們搜索關(guān)鍵詞“間充質(zhì)干細胞”來(lái)查找綜合研究計數。共有1119項研究。在應用“尚未招募”的過(guò)濾器后，它顯示了69項研究；招聘215名；通過(guò)邀請函報名14；主動(dòng)不招募53；停職16名；終止37；撤回38；狀態(tài)未知317；和分別完成“343”。 “間充質(zhì)干細胞”和“糖尿病腎病”的過(guò)濾器顯示8項研究計數，“招募狀態(tài)：5項研究”和“未知研究：3項”。截至2023年3月，關(guān)鍵詞“間充質(zhì)干細胞”和“糖尿病腎病”顯示，有8項研究計數為“招募狀態(tài)：3項研究”、“邀請注冊：1項研究”和“未知研究：4項”。

截至到2022年只有一項人體臨床試驗。一項新的人體臨床試驗（NEPHROSTROM）已經(jīng)進(jìn)行，并作為第二次人體臨床試驗公布了其結果（表4）。根據MSC的類(lèi)別/來(lái)源，過(guò)去幾年估計的臨床前和臨床研究數量也如圖3所示，這表明迫切需要對人類(lèi)進(jìn)行廣泛的研究，以預測MSC在這種糖尿病引起的疾病中的作用。并發(fā)癥，即DKD?？紤]到腎譜系中MSC的免疫特權性質(zhì)，該餅圖顯示了同種異體/同基因類(lèi)別中較多的研究。

在本概述中，我們對過(guò)去基于MSC來(lái)源進(jìn)行的臨床前和臨床試驗進(jìn)行了總體概述。這凸顯了將間充質(zhì)干細胞轉化為DKD人體臨床試驗的迫切需要。這些動(dòng)物模型提供了足夠的療效結果，并為研究MSC在DKD人類(lèi)受試者中的作用奠定了基礎。此外，最近有6項臨床試驗被國家醫學(xué)圖書(shū)館 (NLM) 列為“正在進(jìn)行中”，如表2所示。

NLM國家醫學(xué)圖書(shū)館、MSC間充質(zhì)干細胞、BM-MPC骨髓間充質(zhì)前體細胞、UC臍帶、WJ沃頓膠、AD-MSC脂肪源性間充質(zhì)干細胞

用于監測間充質(zhì)干細胞在糖尿病腎病進(jìn)展中的作用的潛在生物標志物

間充質(zhì)干細胞等細胞療法在人類(lèi)受試者中有效轉化為糖尿病及其并發(fā)癥，需要鑒定可測量的生物標志物或因子，作為有利治療反應的預測因子或早期指標。尿白蛋白排泄增加是進(jìn)行性DKD風(fēng)險的關(guān)鍵標志，但其在臨床試驗中作為未來(lái)CKD/ESRD風(fēng)險替代指標的效用尚不確定。因此，確定潛在的生物標志物來(lái)監測 MSC對DKD進(jìn)展的影響對于成功的治療結果至關(guān)重要。

研究人員一直在研究與DKD病理生理學(xué)不斷發(fā)展的理解相關(guān)的個(gè)體生物標志物或生物標志物組。促炎細胞因子，包括TNF-α、IL-6、IL-1β和MCP-1，已成為DKD風(fēng)險和嚴重程度的可能指標。多項研究報告稱(chēng)，與健康對照相比，糖尿病患者的血清和尿液TNF-α水平升高，這可能與蛋白尿狀態(tài)和腎功能相關(guān)。檢查MSC療法對DKD大鼠腎功能影響的體內模型顯示TNF-α水平下降?？扇苄问降腡NF-α受體sTNFR1和sTNFR2也可能是DKD嚴重程度的潛在指標。雖然這些生物標志物作為DKD進(jìn)展和并發(fā)癥預測因子的臨床意義尚未明確確定，但它們有可能作為MSC抗炎作用的生物標志物。需要進(jìn)一步的研究來(lái)驗證它們在預測DKD進(jìn)展和 MSC治療反應方面的臨床有效性。

表3列出了DKD中的新興生物標志物，這些標志物可以為了解MSC在該疾病的動(dòng)物和人類(lèi)模型中的作用機制提供見(jiàn)解。

使用間充質(zhì)干細胞治療糖尿病腎病的人體臨床試驗

針對DKD或其他原因引起的間充質(zhì)干細胞療法治療慢性腎病最近才開(kāi)始進(jìn)行臨床試驗，研究仍處于起步階段。檢索三大臨床試驗注冊中心后，僅發(fā)現了少數間充質(zhì)干細胞治療慢性腎病的臨床試驗和另外4項非糖尿病CKD的臨床試驗：WHO國際臨床試驗注冊中心（www.who.int/ictrp/en/）、歐盟臨床試驗注冊中心( www.clinicaltrialsregister.eu/ ) 和美國國立衛生研究院 ClinicalTrials.gov ( www.clinicaltrials.gov )。

臨床研究人員目前正在研究間充質(zhì)干細胞在這種疾病中的再生和臨床作用。大量動(dòng)物和體外研究表明，基于MSC的療法在治療DKD方面具有巨大潛力。這些臨床試驗的結果提供了重要信息，表2列出了后續臨床研究（已完成的和正在進(jìn)行的試驗）的研究基礎。

2016年完成的一項雙盲、劑量遞增、序貫的前瞻性隨機對照實(shí)驗 (NCT01843387) 是第一個(gè)臨床試驗。研究人員對30名隨機分配的接受間充質(zhì)前體細胞 (MPC) 或安慰劑治療的個(gè)體的有效性和不良事件進(jìn)行了追蹤。

第二項臨床試驗，即糖尿病腎病新型基質(zhì)細胞療法 (NEPHSTROM)，是一項1b/2a期試驗，已在三個(gè)歐洲站點(diǎn)進(jìn)行 (NCT02585622)。本研究的簡(jiǎn)要總結如下。表4顯示了兩項臨床試驗的主要特征。

MSC來(lái)源	年齡	DM型	樣本	樣本分布	注射次數	注射方式	結果	階段	不良事件 (n)	跟進(jìn)（米）	參考號
骨髓MPC	安慰劑：74:8±7:9y，較低劑量MSC：70:5±7:4年 更高劑量MSC：64:8±10:1年	T2DM	30	150×106/kg（較低劑量）或300×106/kg（較高劑量）	單劑量	四號	?eGFR、蛋白尿?血脂分析?血壓?血清C反應蛋白、TNF-α↓血清IL-6	一/二	沒(méi)有任何	12	[ 152 ]
骨髓間充質(zhì)干細胞	安慰劑：54–66歲，ORBCEL-M：66–73 歲	T2DM	16	ORBCEL-M（80 ×106細胞）	單劑量	四號	?腎小球濾過(guò)率， ↓各組年度mGFR下降?UACR， ?安全，=血糖；糖化血紅蛋白；血清總膽固醇；血清甘油三酯；和血清C反應蛋白，↑sTNFR1、1NGAL、sVCAM-1、Treg	1b/IIa	沒(méi)有任何	18	[ 153 ]

? 表示任一方向均無(wú)重大變化或影響

↓ 表示下降或減少的影響

= 表示穩定性，因為值或參數隨時(shí)間保持不變或穩定

↑ 表示等級增加

第一項使用間充質(zhì)干細胞治療糖尿病腎病的臨床研究

這是第一個(gè)在T2DM腎功能障礙患者中使用同種異體BM-MSC進(jìn)行的雙盲對照組（安慰劑）試驗。從術(shù)前診斷后的第二天開(kāi)始，靜脈注射 (IV) 給予指定的治療劑量。

該研究測量了HbA1c、空腹血糖和胰島素水平隨時(shí)間的變化。結果表明，一段時(shí)間后這些水平?jīng)]有顯著(zhù)變化。研究人群的高血糖水平各不相同，HbA1c范圍為5.1%至11.2%。研究人群中糖尿病藥物的使用情況也存在差異：20%的人服用胰島素，20%的人服用不同的口服溶液，20%的人同時(shí)服用口服溶液和胰島素，17%的人僅通過(guò)飲食來(lái)控制糖尿病。此外，23.3%的研究人群僅服用口服藥物，通常是磺酰脲類(lèi)或雙胍類(lèi)藥物。研究還提到，專(zhuān)家們被允許在研究期間根據認為適當的情況修改每個(gè)受試者的2型糖尿病治療方案。研究發(fā)現，注射（治療的輸注）具有積極的結果，并且每個(gè)治療組的安全性相似。

總體而言，該研究表明 rexlemestrocel-L具有“免疫耐受特性”，這意味著(zhù)它不太可能引發(fā)免疫反應。然而，需要注意的是，這項研究只是一個(gè)證據，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)全面評估 rexlemestrocel-L 和其他同種異體細胞療法的安全性和有效性。

第二次臨床試驗（NEPHROSTROM）

在NEPHSTROM研究的第一個(gè)隊列中，一項1b/2a期臨床試驗，探討了單次靜脈輸注ORBCEL-M在2型糖尿病和進(jìn)行性糖尿病腎病 (DKD) 患者中的安全性和耐受性。該干預措施的耐受性良好，只有一名接受安慰劑治療的患者出現輸注反應迅速緩解。重要的是，兩名ORBCEL-M接受者在隨訪(fǎng)期間的死亡被確定與試驗研究產(chǎn)品無(wú)關(guān)，強調了其可接受的安全性。

該研究的臨床療效結果顯示，與安慰劑組相比，ORBCEL-M組的估計腎小球濾過(guò)率 (eGFR) 下降率顯著(zhù)降低，特別是在使用CKD-EPI和MDRD方程進(jìn)行評估時(shí)。然而，測量的GFR (mGFR) 在各組之間沒(méi)有表現出顯著(zhù)差異。這些結果表明ORBCEL-M具有潛在的腎臟保護作用。該研究還深入研究了間充質(zhì)干細胞的免疫調節作用，強調了它們在調節治療效果方面的作用。ORBCEL-M的接受者表現出持續的免疫調節和抗炎作用，導致細胞特征發(fā)生特定變化。這些觀(guān)察結果表明，ORBCEL-M可以通過(guò)影響免疫和炎癥反應來(lái)調節進(jìn)行性DKD。

用于其他腎臟病變的自體和同種異體間充質(zhì)干細胞治療

截至2023年3月，在“ClinicalTrials.gov”上使用關(guān)鍵詞“腎臟”和“間充質(zhì)干細胞”進(jìn)行了搜索。 “已完成”的研究過(guò)濾器向我們展示了八項研究。

在這些研究中，我們發(fā)現了一項利用MSC治療CKD和狼瘡性腎炎的自體研究和同種異體研究。 I期(NCT02195323) 自體試驗旨在測量CKD受試者中BM-MSC治療的耐受性和安全性。這項試驗是在一個(gè)中心以單臂形式進(jìn)行的。對符合條件的CKD受試者（n=7）進(jìn)行18個(gè)月的隨訪(fǎng)期評估。研究藥物，即自體骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細胞，通過(guò)靜脈內途徑施用（2×10⁶個(gè)細胞/kg）。這項調查的主要結果指標是安全性，通過(guò)計數和不良反應進(jìn)行分析。

第二個(gè)焦點(diǎn)是降低eGFR的比率。將隨訪(fǎng)期間受試者的腎臟組織學(xué)與基線(xiàn)、1、3、6、12和18個(gè)月進(jìn)行比較。在實(shí)驗階段沒(méi)有觀(guān)察到與治療相關(guān)的不良事件。此外，在18個(gè)月的隨訪(fǎng)后，?與基線(xiàn)相比，eGFR ( p=0.10) 和SCr ( p=0.24) 沒(méi)有觀(guān)察到統計學(xué)顯著(zhù)性?？傊?，CKD受試者在單劑自體BM-MSC給藥中表現出安全性和耐受性。

另一項I期同種異體、介入、非隨機平行分配試驗 (NCT04318600) 旨在評估hA-MSC的安全性、耐受性和有效性。主要試驗終點(diǎn)是在狼瘡性腎炎患者中研究的。通過(guò)外周靜脈注射將hA-MSC給予11名II、III或IV型狼瘡性腎炎 (LN) 受試者。輸注劑量為1×10⁶個(gè)細胞/kg，每月一次，連續輸注3次。

同樣，五名LN受試者接受了安慰劑（對照組）。所有受試者均未接受靜脈注射皮質(zhì)類(lèi)固醇脈沖治療，但允許他們攝入口服皮質(zhì)類(lèi)固醇和靜脈注射環(huán)磷酰胺、飲食嗎替麥考酚酯、他克莫司和來(lái)氟米特。通過(guò)不良反應的數量和嚴重程度來(lái)分析安全性。還觀(guān)察了基線(xiàn)和治療后60周的eGFR、24小時(shí)蛋白尿偏差和SLEDAI評分。

結論——優(yōu)點(diǎn)和局限性

該研究探討了間充質(zhì)干細胞在治療糖尿病腎病方面的潛在益處，糖尿病腎病是一個(gè)重大的全球健康問(wèn)題。該綜述考慮了調節不同疾病發(fā)病機制的各種動(dòng)物模型和協(xié)調干預措施。該研究強調了MSC的旁分泌機制及其減緩或逆轉關(guān)鍵致病途徑的能力。

作者認為，DKD中的MSC輸注可能被視為對糖尿病中發(fā)生的慢性腎毒性過(guò)程的廣泛重新編程，可能會(huì )“重新調整反應性患者腎臟病理的時(shí)鐘”。該研究還表明，間充質(zhì)干細胞治療可能會(huì )改善血糖控制并促進(jìn)其他糖尿病終末器官問(wèn)題。該審查強調了間充質(zhì)干細胞治療與生活方式和基于藥物的藥物相結合治療DKD的潛力。

參考資料：Habiba, U.E., Khan, N., Greene, D.L. et al. The therapeutic effect of mesenchymal stem cells in diabetic kidney disease. J Mol Med 102, 537–570 (2024). https://doi.org/10.1007/s00109-024-02432-w

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