概述：卵巢早衰（POF）已成為育齡婦女不孕不育的主要原因之一，其發(fā)病率逐年上升，嚴重影響患者身心健康，加重家庭和社會(huì )經(jīng)濟負擔。卵巢早衰的病因和發(fā)病機制復雜，目前還不是很清楚。目前，激素替代療法主要用于改善低雌激素的癥狀，但不能從根本上解決生育問(wèn)題。近年來(lái)，干細胞移植已成為治療卵巢早衰的研究熱點(diǎn)之一。動(dòng)物實(shí)驗結果為卵巢早衰患者卵巢功能和生育能力的恢復帶來(lái)了希望。

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吉林大學(xué)第一醫院：間充質(zhì)干細胞治療卵巢早衰的研究進(jìn)展

2021年，吉林大學(xué)第一醫院在《Frontiers》子刊發(fā)布了一篇《間充質(zhì)干細胞治療卵巢早衰的研究進(jìn)展：文獻綜述》的文章。在本文中，總結了間充質(zhì)干細胞治療卵巢早衰的臨床前研究數據和可能的治療機制。我們的目的是為了解卵巢早衰提供有用的信息，并為卵巢早衰的后續研究和治療提供參考。

卵巢早衰治療現狀

卵巢早衰是一種生殖內分泌疾病，發(fā)生在40歲之前，以促性腺激素水平升高、雌激素水平降低為特征，并伴有原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)。它也是導致女性不孕的常見(jiàn)疾病之一。卵巢早衰是一種高度異質(zhì)的情況。各個(gè)階段的卵泡發(fā)育異常都會(huì )導致卵巢早衰，這種對卵巢功能的損害是不可逆的。

卵巢早衰的致病因素包括遺傳、自身免疫、病毒感染、醫源性因素以及環(huán)境和心理因素，大約80%的卵巢早衰病例是特發(fā)性的（圖1A）。據報道，癌癥的放療、化療和骨髓移植可導致卵巢早衰。

卵巢早衰的傳統治療包括激素替代療法（HRT）、心理支持療法、雄激素依賴(lài)療法、生物皮質(zhì)激素依賴(lài)療法、脫氫表雄酮療法和青春期誘導（圖1B）。但HRT只能緩解陰道干澀、潮熱、泌尿生殖道萎縮等低雌激素癥狀，而對改善卵巢生殖功能沒(méi)有本質(zhì)作用。長(cháng)期使用HRT存在爭議，因為它會(huì )增加患子宮內膜癌和卵巢癌的風(fēng)險。由于POF不孕癥病因復雜，目前治療效果不理想，治療后妊娠率和足月率仍較低。因此，對于有生育需求的女性，要加強早預防、早發(fā)現、早治療，以延緩卵巢早衰的發(fā)展，提高活產(chǎn)率。

間充質(zhì)干細胞移植的動(dòng)物實(shí)驗結果為卵巢早衰患者卵巢功能和生育能力的恢復帶來(lái)了希望。下面，我們將介紹間充質(zhì)干細胞治療卵巢早衰的進(jìn)展。

間充質(zhì)干細胞和生育保護

間充質(zhì)干細胞是在骨髓中發(fā)現的一種成體干細胞。它們起源于中胚層，分布于全身幾乎所有的結締組織和器官基質(zhì)中。它們具有干細胞多向分化的潛力，對受損組織也具有很強的遷移能力。由于間充質(zhì)干細胞的免疫原性低，在生物倫理學(xué)上的爭議比胚胎干細胞少，因此被廣泛應用于臨床研究和醫學(xué)生物工程。目前，間充質(zhì)干細胞已被用于治療血液、神經(jīng)、運動(dòng)、心血管和皮膚系統相關(guān)疾病，顯示出良好的療效。

多項研究表明，間充質(zhì)干細胞可直接分化成卵母細胞樣細胞，移植間充質(zhì)干細胞有利于卵巢功能和生殖能力的恢復。因此，間充質(zhì)干細胞被認為是治療卵巢早衰的新選擇。

間充質(zhì)干細胞治療生殖系統疾病的有效性已被臨床前和臨床研究證實(shí)，為POF不孕癥和改善女性生殖健康帶來(lái)了巨大希望等人。

多項動(dòng)物實(shí)驗和臨床試驗證實(shí)，間充質(zhì)干細胞歸巢可改善卵巢功能，抑制OGC凋亡，促進(jìn)卵巢血管生成。

嚴等人將間充質(zhì)干細胞移植到61名POF患者中，發(fā)現包括竇狀卵泡、優(yōu)勢卵泡和成熟卵泡在內的每個(gè)發(fā)育階段的卵泡數量顯著(zhù)增加。其他研究人員發(fā)現，自體間充質(zhì)干細胞移植可以觸發(fā)月經(jīng)恢復、緩解更年期癥狀、改善卵巢功能并幫助患者懷孕。

表1總結了表明間充質(zhì)干細胞治療卵巢早衰有效性的臨床前和臨床試驗。然而，潛在的分子和細胞機制仍然存在爭議，需要進(jìn)一步闡明。另外，目前的臨床研究還很不足，距離間充質(zhì)干細胞的大規模臨床應用還有很長(cháng)的路要走。

間充質(zhì)干細胞治療卵巢早衰的機制

間充質(zhì)干細胞治療卵巢早衰的機理可歸納如下（圖2）：

• ①間充質(zhì)干細胞具有“歸巢”作用；
• ②間充質(zhì)干細胞在各個(gè)發(fā)育階段都能促進(jìn)卵泡的生長(cháng)發(fā)育；
• ③間充質(zhì)干細胞可能誘導分化為原始生殖細胞（不確定）；
• ④間充質(zhì)干細胞可以直接分化為GCs或抑制GCs的凋亡；
• ⑤間充質(zhì)干細胞可以促進(jìn)卵巢血管的形成；
• ⑥間充質(zhì)干細胞具有免疫調節和抗炎作用，
• ⑦間充質(zhì)干細胞可以減少氧化應激。

間充質(zhì)干細胞的歸巢效應

間充質(zhì)干細胞的歸巢能力是有效的間充質(zhì)干細胞的治療的重要決定因素。歸巢是指間充質(zhì)干細胞遷移到受損組織并促進(jìn)其恢復的過(guò)程。因此，提高間充質(zhì)干細胞的歸巢效率對于優(yōu)化POF的治療效果至關(guān)重要。

間充質(zhì)干細胞對卵泡發(fā)育的影響

卵泡發(fā)生是卵巢功能的重要組成部分，因為它為生殖提供卵母細胞。大量基因/蛋白質(zhì)已被確定與卵泡發(fā)育、生長(cháng)、排卵和閉鎖過(guò)程有關(guān)。據報道，間充質(zhì)干細胞移植可以增加生長(cháng)因子、血管生成因子、多效性細胞因子、趨化細胞因子和細胞外基質(zhì)蛋白的分泌，這些都是卵泡發(fā)生所必需的。

多數研究一致認為間充質(zhì)干細胞移植可以促進(jìn)原始卵泡、卵子的發(fā)育和形成，減少GCs的凋亡。所有涉及的基因及其相關(guān)機制列于表2。

間充質(zhì)干細胞促進(jìn)血管生成

卵巢血管系統的建立和重塑是卵巢發(fā)育和功能恢復的基礎。卵泡和黃體可以通過(guò)卵巢血管獲得營(yíng)養支持，并將激素運輸到靶器官。

間充質(zhì)干細胞分泌的血管生成相關(guān)因子，如VEGF、HGF、IGF和FGF，在間充質(zhì)干細胞移植的POF卵巢中增加。VEGF和HGF具有協(xié)同作用，協(xié)同促進(jìn)血管生成。VEGF和HGF的組合導致血管直徑增加 ；VEGF促進(jìn)誘導血管的長(cháng)度、面積和分支點(diǎn)數，而HGF有助于血管面積增長(cháng)。

間充質(zhì)干細胞的抗炎和免疫調節作用

抗炎作用是間充質(zhì)干細胞恢復卵巢功能的關(guān)鍵機制。間充質(zhì)干細胞可能抑制淋巴細胞的活化和增殖，抑制促炎細胞因子的分泌，抑制抗原呈遞細胞的功能，并向免疫細胞傳遞調節信息。

免疫細胞（Treg細胞、NK細胞、Th細胞等）是多種自身免疫性疾病模型中的重要致病因子。這些結果表明，間充質(zhì)干細胞和免疫細胞的相互作用在調節POF的炎癥微環(huán)境中起關(guān)鍵作用。

間充質(zhì)干細胞對氧化應激的影響

氧化應激是由于細胞內產(chǎn)生過(guò)多的活性氧而引起的氧化系統與抗氧化系統失衡的現象。ROS的減少可以保護卵巢線(xiàn)粒體的結構和功能，提高抗氧化和抗凋亡酶的水平，減少卵巢的凋亡和氧化損傷。

使用間充質(zhì)干細胞治療POF是一個(gè)復雜的項目。為了更好地了解間充質(zhì)干細胞改善卵巢功能的機制，我們總結了參與歸巢效應、卵泡發(fā)育、細胞增殖/凋亡、血管生成、免疫調節和氧化應激過(guò)程的細胞因子和調節因子，如表3所示。

看法

間充質(zhì)干細胞具有多種分化潛能以及歸巢和免疫調節功能。它們可以作為種子細胞參與各種疾病的組織器官的再生和重建，如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、肌萎縮側索硬化、系統性紅斑狼瘡和其他退行性疾?。顾钃p傷、帕金森病、阿爾茨海默?。?。

目前已有十余種干細胞制劑用于治療移植物抗宿主病、急性心肌梗死、骨關(guān)節炎等。間充質(zhì)干細胞的臨床應用為POF不孕癥的治療和女性生殖健康的改善帶來(lái)了巨大希望，大量臨床研究正在積極開(kāi)展中。

結論

間充質(zhì)干細胞通過(guò)多種機制治療卵巢早衰具有相似的療效。間充質(zhì)干細胞在卵巢早衰患者的生殖功能恢復方面具有有吸引力的臨床轉化和應用前景，即使是在卵巢早衰的老年女性中也是如此。因此，了解卵巢早衰的分子機制仍是全面深入評價(jià)間充質(zhì)干細胞移植的安全性和有效性，尤其是對父母和后代的長(cháng)期影響的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。

參考資料：Wang J, Liu W, Yu D, Yang Z, Li S and Sun X (2021) Research Progress on the Treatment of Premature Ovarian Failure Using Mesenchymal Stem Cells: A Literature Review. Front. Cell Dev. Biol. 9:749822. doi: 10.3389/fcell.2021.749822

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