最近，圣保羅州立大學(xué)在《Dovepress》期刊雜志上面發(fā)表了一篇：《自體間充質(zhì)干細胞移植治療慢性阻肺疾病患者：I期隨機臨床試驗》。所獲得的結果使我們得出結論，間充質(zhì)干細胞的治療聯(lián)合輸注自體骨髓單個(gè)核細胞?(BMMC)和脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細胞?(ADSC)?是一種安全的程序，是一種有前途的COPD治療方法。然而，在實(shí)施隨機對照III期臨床試驗之前，還需要對更多患者進(jìn)行更多研究。

慢性阻塞性肺病 (COPD) 是一種常見(jiàn)的、可預防和可治療的疾病，其特征是由于氣道和/或肺泡異常導致的持續性呼吸道癥狀和氣流受限。這些異常通常是進(jìn)行性的，并與氣道和肺部的慢性炎癥反應增強有關(guān)，通常是由接觸有毒顆粒和氣體引起的。從流行病學(xué)的角度來(lái)看，COPD是一個(gè)嚴重的公共衛生問(wèn)題，也是肺科醫生和全科醫生面臨的主要治療挑戰。

盡管新的治療和康復方法取得了重大進(jìn)展，但迄今為止，還沒(méi)有針對COPD/肺氣腫的治愈性臨床治療。在這種情況下，基于細胞的骨髓單核細胞 (BMMC) 或間充質(zhì)干細胞 (MSC) 療法是治療COPD的有希望的方法。因此，已經(jīng)發(fā)表了許多在COPD臨床前實(shí)驗模型中使用細胞療法的研究，正如幾篇全面和一致的評論中廣泛討論的那樣。

背景和目標：慢性阻塞性肺疾病?(COPD)?的特征是肺泡壁的破壞、慢性炎癥和持續的呼吸道癥狀。慢性阻塞性肺病沒(méi)有治愈性的臨床治療。在這種情況下，間充質(zhì)干細胞的治療是一種很有前途的COPD治療替代方案。

因此，在這項開(kāi)放、對照和隨機的?I?期臨床試驗中，我們旨在評估輸注自體骨髓單個(gè)核細胞?(BMMC)、脂肪來(lái)源的間充質(zhì)基質(zhì)細胞?(ADSC)?的安全性，尤其是同時(shí)進(jìn)行的安全性BMMC和ADSC的輸注（聯(lián)合輸注）作為COPD的新治療替代方案。共同輸注BMMC和ADSC的基本原理是基于由這種關(guān)聯(lián)產(chǎn)生的相加或協(xié)同治療效果的假設。

干細胞移植治療慢性阻肺疾病患者：I期隨機臨床試驗

方法：為實(shí)現所提出的目標，將20名中重度COPD患者隨機分為四組：對照組——接受常規治療的患者；BMMC組——僅接受?BMMC的患者；ADSC組——僅接受ADSC的患者，聯(lián)合輸注組——接受同時(shí)輸注BMMC和ADSC的患者。在12個(gè)月的隨訪(fǎng)中評估了患者的肺功能、生化特征和生活質(zhì)量。

結果：在輸注BMMC、ADSC或聯(lián)合輸注后立即未檢測到不良事件。在12個(gè)月的隨訪(fǎng)中，未發(fā)現不良事件與細胞治療程序之間存在因果關(guān)系。關(guān)于療效，BMMC組顯示用力呼氣量?(FEV1)?和一氧化碳彌散能力?(DLCO)?增加。聯(lián)合輸注組表現出DLCO、氣體交換改善和更好的生活質(zhì)量。

主要結果

安全性

患者在采集骨髓和脂肪組織過(guò)程中沒(méi)有出現任何并發(fā)癥。只有局部離散疼痛和血腫被記錄為副作用。ADSC和BMMC輸注，單獨或共同輸注，與任何副作用或并發(fā)癥無(wú)關(guān)。在12個(gè)月的隨訪(fǎng)期間，對患者在前7天以及1、3、6、9和12個(gè)月后的不同參數進(jìn)行臨床和實(shí)驗室評估。在隨訪(fǎng)期間，未發(fā)現與肝、腎和血細胞計數相關(guān)的值得注意的臨床并發(fā)癥，以及生化參數的顯著(zhù)變化。臨床數據顯示mMRC沒(méi)有變化（換句話(huà)說(shuō)，呼吸困難沒(méi)有變化）。IL-6、IL-1等炎癥標志物在各組之間沒(méi)有顯示出任何變化。6個(gè)月后聯(lián)合輸注組的TNF-α水平下降?(p=0.045)。

關(guān)于療效

BMMC組是唯一一個(gè)在12個(gè)月的隨訪(fǎng)中FEV1增加的組（圖3A）。對照組和聯(lián)合輸注組保持與基線(xiàn)數據相似的值，ADSC組的FEV1下降更具表現力。在顯示FEV1/FVC?(%)?結果的圖3B中，可以驗證所有組在0至3個(gè)月期間FEV/FVC?(%)?均顯著(zhù)下降。

然而，BMMC組的肺功能在3到12個(gè)月的間隔內顯示出該參數的改善（圖3B）。關(guān)于TLC（圖3C)?所有組都保持與基線(xiàn)數據相關(guān)的相似值，BMMC組的TLC略有增加。對于RV，對照組、BMMC和聯(lián)合輸注組的值保持在180%和200%之間，保持接近基線(xiàn)數據（圖3D）。BMMC組與基線(xiàn)值相比略有增加（190-200）。

在DLCO分析中（圖3E）似乎BMMC組在12個(gè)月的隨訪(fǎng)中表現出持續改善，這在0至3個(gè)月期間更具表現力。在12個(gè)月的隨訪(fǎng)中，聯(lián)合輸注組也有顯著(zhù)改善。關(guān)于pCO2的結果（圖3F）可以驗證不同組相對于基線(xiàn)數據的變化很小，在35至39mmHg范圍內進(jìn)行了12個(gè)月的隨訪(fǎng)。BMMC組在3個(gè)月的隨訪(fǎng)結束時(shí)顯示下降到35mmHg以下，在12個(gè)月結束時(shí)恢復到35mmHg的正?；€(xiàn)值（圖2F）。

數據是指每組5名患者的平均值。(?A?)?FEV1?(%)?支氣管擴張劑后,?(?B?)?FEV/FVC(%),?(?C?)?TLC(%),?(?D?)?RV(%),?(?E?)?DLCO?(%),?(?F?)?pCO2

總之，對照組的肺過(guò)度充氣和肺泡交換增加。BMMC組顯示FEV1增加，TLC和IC沒(méi)有改變，DLCO和VA增加。由于IC和VA增加，ADSC組顯示過(guò)度充氣減少。在聯(lián)合輸注組中，過(guò)度充氣和TLC降低，IC和肺泡交換增加。共輸組在長(cháng)達6個(gè)月的隨訪(fǎng)中顯示出更明顯的結果。盡管該組顯示出Raw明顯增加，但該組在研究開(kāi)始時(shí)的?Raw?(151±23%)?最低（圖3F）。

然而，BMMC組在6個(gè)月后降低了pCO2，這表明當DLCO和VA增加時(shí)，氣體交換得到改善。心肺檢查顯示BMMC組在隨訪(fǎng)期間VO2peak增加，在聯(lián)合輸注組的前6個(gè)月有所改善。

在整個(gè)12個(gè)月的隨訪(fǎng)中，對照組應用SGRQ獲得的生活質(zhì)量下降了46.7%，表明COPD狀態(tài)的臨床嚴重惡化。從SGRQ中提取的癥狀域分析證實(shí)，ADSC和聯(lián)合輸注組在治療3個(gè)月后癥狀有所改善。共輸組通過(guò)6個(gè)月和9個(gè)月就診，癥狀逐漸好轉；在為期12個(gè)月的訪(fǎng)問(wèn)中，比基線(xiàn)顯著(zhù)增加了10%。在SGRQ疾病影響領(lǐng)域，所有組都觀(guān)察到相同的模式，但在12個(gè)月的訪(fǎng)問(wèn)中，聯(lián)合輸注組顯示出更顯著(zhù)的改善（圖4和表1)。

縮寫(xiě)：BMMC，骨髓單個(gè)核細胞；ADSC，脂肪來(lái)源的間充質(zhì)基質(zhì)細胞

在對患者的12個(gè)月隨訪(fǎng)期間，最終在所有組中都觀(guān)察到表明COPD惡化的體征和癥狀，這可能被認為是不良事件 (AE)，但在對照組中惡化更加劇烈和頻繁。值得注意的是，與其他組相比，聯(lián)合輸注組的惡化發(fā)作次數較少。

討論

在肺部疾病的再生和轉化醫學(xué)的背景下，特別是在COPD/肺氣腫中，干細胞的治療受到復雜組織結構的影響，許多細胞類(lèi)型插入到細胞外基質(zhì)網(wǎng)絡(luò )中。在這種情況下，肺是組織工程和再生醫學(xué) (TERM) 面臨的主要挑戰。

目前，在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站上注冊了大約15項“細胞療法或干細胞/COPD”研究，迄今為止，僅發(fā)表了7篇論文報告了基于細胞的COPD臨床試驗結果。這項研究提出了一種基于細胞的COPD療法，在文獻中首次使用BMMC和ADSC的聯(lián)合輸注。

盡管本次I期臨床研究存在各組樣本量小等局限性，但安全性評價(jià)的目標已經(jīng)完全實(shí)現，尤其是BMMC和ADSC聯(lián)合輸注的安全性。由于該臨床試驗的第一個(gè)目標是測試該程序的安全性（I 期），應強調的是，在輸注后立即或患者隨訪(fǎng)期間，所有組均未報告任何不良反應。 

結論

在這項I期臨床試驗中，我們在文獻中首次評估和描述了同時(shí)輸注骨髓單核細胞?(BMMC)和脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細胞治療慢阻肺病。獲得的結果強化了先前的研究，即間充質(zhì)干細胞的BMMC和ADSC治療是一種安全的程序。此外，未檢測到同時(shí)輸注BMMC和ADSC導致的不良事件，證實(shí)間充質(zhì)干細胞干預治療慢性阻塞性肺病也是一種安全的程序。

參考資料：

Squassoni SD, Sekiya EJ, Fiss E, Lapa MS, Cayetano DS, Nascimento F, Alves A, Machado NC, Escaramboni B, Lívero FAR, Malagutti-Ferreira MJ, Soares MR, dos Santos Figueiredo FW, Kramer BKN, Zago PMJJ, Ribeiro-Paes JT. Autologous Infusion of Bone Marrow and Mesenchymal Stromal Cells in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Phase I Randomized Clinical Trial. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2021;16:3561-3574https://doi.org/10.2147/COPD.S332613.

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