近期，長(cháng)春中醫藥大學(xué)附屬醫院牽頭在國際期刊《J Res Med Sci》上發(fā)表了一篇關(guān)于《與干擾素-γ聯(lián)合治療可能是提高間充質(zhì)細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎療效的潛在策略》的研究成果。

研究表明，間充質(zhì)干細胞可在短期內緩解類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者的DAS，降低RF水平，其中間充質(zhì)干細胞聯(lián)合γ干擾素（MSC_IFN）效果更為明顯，可顯著(zhù)改善ACR20、ACR50、DAS<3.2的結果，降低DAS及RF水平。

什么是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎？

類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎（RA）是一種以侵蝕性關(guān)節炎為主要臨床表現的自身免疫病，它不致命，但卻無(wú)法治愈，因此也被稱(chēng)為“不死的癌癥”。

目前的證據表明，RA是一種終身疾病，會(huì )縮短壽命。雖然改善病情的抗風(fēng)濕藥物可以抑制該疾病的活動(dòng)性，但通常需要長(cháng)期用藥，約30%的患者反應不佳。

間充質(zhì)干細胞 (MSC) 療法因其強大的免疫抑制、抗炎和組織再生作用而受到廣泛關(guān)注。

但干細胞特別是間充質(zhì)干細胞對類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的治療效果仍存在爭議，主要爭議在于間充質(zhì)干細胞作用持續時(shí)間的差異，1項研究認為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者接受間充質(zhì)干細胞治療后獲得的臨床獲益在3個(gè)月后即消失，而1項研究則認為間充質(zhì)干細胞的有效時(shí)間可達3年。

因此，仍需要根據隨訪(fǎng)時(shí)間點(diǎn)以及評估方法進(jìn)行綜合分析。本研究將通過(guò)傳統和網(wǎng)絡(luò )薈萃分析，分析細胞治療和基于細胞的策略對RA的不同隨訪(fǎng)時(shí)間點(diǎn)和評價(jià)方法的治療效果。

干擾素-γ對間充質(zhì)干細胞功能的影響

IFN-γ是一種重要的細胞因子，在RA患者體內通常處于高水平表達狀態(tài)。它能夠激活抗原提呈細胞，并上調轉錄因子T-bet的表達，這可以顯著(zhù)增強間充質(zhì)干細胞對于T細胞、單核細胞/巨噬細胞以及樹(shù)突狀細胞的免疫抑制作用。這意味著(zhù)當間充質(zhì)干細胞暴露于IFN-γ環(huán)境中時(shí)，它們可能會(huì )獲得更強的免疫調節能力。

8項研究表明:干細胞與干擾素-γ聯(lián)用可提升類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎治療效果

方法：檢索范圍包括PubMed、Embase、Cochrane Library、Scopus、EBSCOhost、Clinicaltrial等公共在線(xiàn)數據庫，以及CNKI、萬(wàn)方、SinoMed等中文數據庫。從開(kāi)始到2021年6月17日。其中包括研究RA患者細胞療法的隨機對照試驗。（見(jiàn)圖1）

結果

電子數據庫檢索共獲得1153篇英文文獻和406篇中文文獻。對其中632篇文獻進(jìn)行標題和摘要篩選（去重后），排除573篇。59篇文章符合全文審查條件，其中51篇文章被排除，最終， 8項研究（480例患者）被納入分析。

這些研究發(fā)表于2015年至2020年之間?；颊呋加须y治性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎和/或平均病程為10年的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎。（見(jiàn)圖2）

先前研究發(fā)現，細胞治療后的短期與長(cháng)期隨訪(fǎng)結果存在差異，因此，我們采用亞組分析，按系列時(shí)間點(diǎn)匯總結果。

ACR20、ACR50和ACR70是美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì )提出的一項用于評估類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎治療效果的標準，它代表了患者在接受治療后相對于基線(xiàn)狀態(tài)的改善程度。

DAS是指“疾病活動(dòng)度評分，它是一個(gè)用于評估RA患者疾病活躍程度的量化工具。

• 首先對MSCs與對照組進(jìn)行比較。對于A(yíng)CR20、ACR50和ACR70結果，MSCs在1周至3個(gè)月均未顯著(zhù)優(yōu)于對照組（圖3a、b、c）。 
• 對于DAS結果，與對照組相比，MSC治療在第2個(gè)月和第3個(gè)月顯著(zhù)降低了DAS28評分（圖3d）。

實(shí)驗室檢查結果顯示：

• 研究期間間充質(zhì)干細胞未能顯著(zhù)降低抗CCP、ESR和CRP水平 （圖4a-c）。
• 一項研究表明，結果的異質(zhì)性是由于干細胞治療后患者的干擾素-γ（IFNγ）水平不同。該因素也指導了間充質(zhì)干細胞和IFNγ的聯(lián)合策略。發(fā)現間充質(zhì)干細胞在第1個(gè)月和第6個(gè)月顯著(zhù)降低RF水平 （圖4d）。

MSCs_CCP是指那些被設計用來(lái)研究或治療與瓜氨酸化（CCP）相關(guān)的自身免疫反應的MSCs

MSCs_CCP_TAN是指某種特定類(lèi)型的細胞或條件下的MSCs

MSCs_IA是指的是通過(guò)關(guān)節內注射給藥的MSCs

在網(wǎng)絡(luò )薈萃分析中，納入了間充質(zhì)干細胞（MSCs）、間充質(zhì)干細胞聯(lián)合干擾素-γ（MSCs_IFN）、MSCs_CCP、MSCs_CCP_TAN和MSCs_IA的策略，并在一系列時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行分析。

• 對于A(yíng)CR20，MSC_IFN明顯優(yōu)于對照組，在第1個(gè)月排名最高，在第 3個(gè)月，MSC_IFN、MSC_CCP和 MSC_CCP_TAN明顯優(yōu)于對照治療，且MSC_CCP排名最高（圖5a）。
• 對于A(yíng)CR50，第1個(gè)月時(shí)MSC_IFN與對照組相比具有明顯優(yōu)勢，且排名最高（圖5b）。
• 對于A(yíng)CR70，第3個(gè)月時(shí)MSCs與對照組相比無(wú)明顯優(yōu)勢，IFN-MSCs排名最高（圖5c）。

對于DAS，根據傳統的薈萃分析：

• 發(fā)現第2、3個(gè)月的MSC以及第1、3個(gè)月的MSC_IFN對比對照組有顯著(zhù)優(yōu)勢。（圖5d）
• 基于頻率的DAS<3.2結果中，MSC_IFN在第1、3個(gè)月優(yōu)于對照組，DAS<2.6結果無(wú)顯著(zhù)差異。（圖5e-f）
• 在HAQ、抗CCP、ESR和CRP結果中，隨訪(fǎng)時(shí)間點(diǎn)雖無(wú)統計學(xué)顯著(zhù)差異，但MSCs和IFN – MSCs對比對照組有有效的趨勢。（圖6a-c）

RF是指“類(lèi)風(fēng)濕因子”（Rheumatoid Factor），這是一種自身抗體，主要針對人體內的IgG抗體的Fc片段。

對于RF，傳統的薈萃分析顯示：

• MSCs在第1個(gè)月和第6個(gè)月顯著(zhù)優(yōu)于對照組。
• MSC_IFN在隨訪(fǎng)第1個(gè)月至第12個(gè)月的時(shí)間點(diǎn)均顯著(zhù)優(yōu)于對照治療（圖6d）。

討論

1. 治療效果分析
   • 本篇文章通過(guò)傳統和網(wǎng)絡(luò )薈萃分析細胞治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的潛力，結果顯示MSC治療可降低特定時(shí)間的DAS評分和RF水平，減輕疾病活動(dòng)性。MSC_IFN對增加ACR相關(guān)人群、降低DAS評分和長(cháng)期降低RF水平有顯著(zhù)作用，MSC_CCP和MSC_CCP_TAN在第3個(gè)月ACR20結果上有優(yōu)勢，MSCs與IFNγ聯(lián)合應用效果更明顯。
2. 作用機制
   • MSCs可調節免疫細胞，單獨使用無(wú)明顯治療優(yōu)勢，與高水平IFNγ結合可達到理想治療效果，IFNγ預處理MSCs可提高其免疫抑制能力，二者有協(xié)同和擴增作用調控免疫細胞并產(chǎn)生炎癥抑制因子。
   • 對細胞治療有反應患者體內的某些miRNA能抑制TGFβ – SMAD2/3通路，IFNγ也能通過(guò)STAT1抑制該通路，這是IFNγ提高M(jìn)SC反應不佳患者治療效果的原因之一。
3. 其他物質(zhì)對RA的影響
   • 鹿茸、黃瓜多肽、丹參酮IIA可通過(guò)降低TNF – α水平改善RA癥狀，但對于CCP和TAN聯(lián)合MSCs對RA的影響還需更多研究。
4. MSC注射方式及相關(guān)細胞的影響
   • 薈萃分析顯示MSC不適合關(guān)節內注射，因為其與RA患者關(guān)節中的成纖維細胞樣滑膜細胞特性相似且其多潛能和再生能力在關(guān)節腔內受抑制。排除了CSF和造血干細胞干預研究，因為其在RA模型中有不良影響，G – CSF和GM – CSF的拮抗作用可用于治療RA。

結論

綜上所述，間充質(zhì)干細胞可在短期內緩解RA患者的DAS，降低RF水平。間充質(zhì)干細胞聯(lián)合干擾素-γ治療效果更為明顯，可顯著(zhù)改善ACR20、ACR50、DAS<3.2的結果，降低DAS和RF水平。

相關(guān)閱讀：想要了解更多關(guān)于干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的新聞資訊請點(diǎn)擊這里！

參考資料：

Nie, Da-Qing¹; Yan, Gui-Xiu²; Wang, Zheng-Yi³; Yan, Xue⁴; Yu, Gui-Mei¹; Gao, Jin-Liang¹; Liu, Di¹; Li, Hong-Bo⁴. Combination treatment with interferon-γ may be a potential strategy to improve the efficacy of cytotherapy for rheumatoid arthritis: A network meta-analysis. Journal of Research in Medical Sciences 29(1):29, May 2024. | DOI: 10.4103/jrms.jrms_697_21

免責說(shuō)明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀(guān)點(diǎn)，不構成任何臨床診斷建議！杭吉干細胞所發(fā)布的信息不能替代醫生或藥劑師的專(zhuān)業(yè)建議。如有版權等疑問(wèn)，請隨時(shí)聯(lián)系我。