特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者肺泡結構喪失，氣體傳輸功能下降，常規抗纖維化療法無(wú)法挽救。近年來(lái)臨床研究發(fā)現，P63+肺基底祖細胞在動(dòng)物模型中具有修復受損肺上皮的潛力，這需要在臨床試驗中進(jìn)一步研究。

近期，以中國同濟大學(xué)醫學(xué)院上海市東方醫院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)我們）為牽頭的機構進(jìn)行了一項自體P63+肺祖細胞移植治療特發(fā)性肺纖維化：1期臨床試驗。該臨床試驗結果發(fā)表在期刊雜志《Stem Cells and Regenerative Medicine》上[1]。

這項重要研究描述了首次在患有特發(fā)性肺纖維化的患者身上進(jìn)行自體p63+干細胞治療的人體試驗，這是一種致命疾病，目前尚無(wú)有效治療方法。臨床研究結果提供了令人信服的證據，表明P63+祖細胞療法可以安全地用于ILD患者，值得進(jìn)入第2階段。

首例自體P63+肺祖細胞移植治療特發(fā)性肺纖維化：臨床試驗開(kāi)啟再生療法新探索

特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種病因不明、致死性肺部疾病，以不可逆的肺泡損傷和纖維化為特征，患者通常在確診后3-5年內因肺功能持續惡化而死亡。

目前治療手段（如抗纖維化藥物尼達尼布、吡非尼酮）僅能延緩肺功能下降，但無(wú)法逆轉病情或修復受損組織，且存在惡心、腹瀉等副作用導致停藥風(fēng)險。因此，基于干細胞（如多能干細胞、成體干細胞）的再生療法成為研究熱點(diǎn)。

研究發(fā)現，肺損傷后，表達標志物TP63/KRT5的氣道基底祖細胞（P63+祖細胞）可遷移至肺泡受損區域，參與修復屏障形成，并在特定微環(huán)境下分化為肺泡上皮細胞。

然而，在IPF中，纖維化灶附近的P63+祖細胞可能出現功能異常，形成發(fā)育不良細胞群，可能促進(jìn)纖維化進(jìn)程。這種雙重作用表明，P63+祖細胞在IPF中的具體機制仍需深入研究，尤其是其在臨床試驗中的潛在治療價(jià)值與風(fēng)險需進(jìn)一步驗證。

在2024年的一份對照1期臨床試驗報告中，自體P63+祖細胞移植治療了17名患有慢性肺阻塞性疾病 (COPD) 的患者。這些數據表明細胞治療可以顯著(zhù)改善COPD肺的氣體交換功能 (DLCO)。

總之，這些先前的臨床前和臨床證據鼓勵我們在臨床階段進(jìn)一步測試細胞療法在肺纖維化疾病中的應用。

“首款干細胞肺新藥Ⅰ期結果公布：肺纖維化治療中實(shí)現肺功能實(shí)質(zhì)性提升”

我們在此報告了首例使用自體P63+肺祖細胞產(chǎn)品 (REGEND001) 移植治療IPF患者的臨床試驗。

祖細胞是從通過(guò)支氣管鏡刷取的微量健康氣道上皮樣本中分離出來(lái)的。經(jīng)過(guò)3-5周的細胞擴增，產(chǎn)生了多達1億個(gè)P63+肺祖細胞，并通過(guò)支氣管鏡移植到IPF患者的肺部。該臨床試驗評估了這種新型細胞療法治療IPF的安全性和潛在療效。

方法：我們克隆并擴增了特發(fā)性肺纖維化 (IPF) 患者的P63+祖細胞，以制造細胞產(chǎn)品REGEND001，并通過(guò)形態(tài)學(xué)和單細胞轉錄組分析對其進(jìn)行了進(jìn)一步表征。隨后，進(jìn)行了一項開(kāi)放標簽、劑量遞增的自體祖細胞移植臨床試驗。

我們用遞增劑量的細胞治療了12名患者：0.6x、1x、2x和3.3×106個(gè)細胞/公斤體重。主要結果是細胞治療相關(guān)不良事件 (AE) 的發(fā)生率和嚴重程度；次要結果包括其他安全性和有效性評估。

自體P63+肺祖細胞產(chǎn)品（REGEND001）制造與移植流程

首先對樣本采集與培養：通過(guò)支氣管鏡從IPF患者肺上葉3~5級支氣管（避開(kāi)纖維化區域）獲取健康組織樣本，利用藥物級克隆培養體系選擇性擴增P63+祖細胞。

• 污染控制：初代培養加入50μg/mL硫酸慶大霉素，后續傳代（2~5代）無(wú)抗生素，確保無(wú)細菌、內毒素及殘留物（圖1A）。? ?
• 純度驗證：免疫熒光/流式分析確認KRT5+純度>95%，且無(wú)致瘤性（圖1C，圖1補充2A-B）。

(A) 自體P63+肺祖細胞產(chǎn)品REGEND001的制造、質(zhì)量控制和臨床管理示意圖。(B) IPF患者取樣和受損區域的代表性肺CT圖像。綠色圓圈：取樣區域；紅色圓圈：受損區域。(C) 克隆形成細胞與基底細胞標志物 KRT5（綠色）和P63（紅色）的免疫染色。比例尺，30μm。( D ) 不同個(gè)體患者（以患者編號表示）表現出不同形態(tài)的細胞克隆的代表性圖像。

其次進(jìn)行細胞特性分析：

• 形態(tài)與功能關(guān)聯(lián)：細胞克隆形態(tài)（圓度）與患者年齡負相關(guān)，與肺功能指標（DLCO/FVC/FEV1）正相關(guān)（圖2A）。
• 單細胞測序揭示培養體系中存在三個(gè)功能亞群：維持干細胞特性的C1（65%）、增殖態(tài)C2（23%）和具有上皮分化潛能的C3（12%），其中C3細胞與促纖維化基底細胞存在顯著(zhù)轉錄組差異。

(A) 細胞集落圓度與患者年齡和肺功能的相關(guān)性分析。每個(gè)點(diǎn)代表一個(gè)單細胞集落，每種顏色代表一名患者。(B) 均勻流形近似和投影 (UMAP) 圖顯示從患者克隆的三個(gè)細胞亞群。(C) 代表性細胞標記的特征圖。(D) 在三個(gè)亞群中鑒定出的差異表達基因的基因本體富集分析。(E) 代表性變異祖細胞標記的特征圖。

最后一步丨終產(chǎn)品制備與移植：

• 無(wú)飼養層擴增：細胞達85-100%匯合后，用無(wú)異種酶TrypLE收獲，懸浮于保存劑中（圖1補充2D）。
• 冷鏈運輸：48小時(shí)內2-8°C冷鏈運送至臨床中心。
• 精準移植：細胞懸液稀釋后經(jīng)支氣管鏡分次注入中/下葉支氣管段（每段3mL），術(shù)后仰臥位深呼吸2小時(shí)以促進(jìn)細胞定植。

REGEND001的安全性分析

在基線(xiàn)、REGEND001治療后1周、4周、12周和24周對患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，以評估安全性。截至移植后24周，共記錄62例I-III級不良事件 (AE)，但未記錄IV級和V級AE（表1）。

通過(guò)表格記錄數據發(fā)現，P63+基底祖細胞在所有劑量下均安全且耐受性良好，未觀(guān)察到劑量限制性毒性或細胞治療相關(guān)的嚴重不良事件。

REGEND001治療后肺功能變化

氣體轉運功能顯著(zhù)改善

DLCO/VA（核心療效指標）：高劑量組（1.0~3.3 M）7名患者的DLCO/VA預測值從基線(xiàn)72.06%顯著(zhù)提升至24周84.10%，且劑量依賴(lài)性明顯（高劑量組vs低劑量組）（圖3A、圖3—圖補充1）。DLCO絕對值及百分比變化趨勢一致。

機制推測：DLCO/VA提升可能與有效肺泡-毛細血管表面積恢復相關(guān)，但細胞形態(tài)（圓度）變化與功能改善無(wú)顯著(zhù)關(guān)聯(lián)。

用力肺活量（FVC）穩定或輕微改善

FVC%變化：高劑量組FVC%從基線(xiàn)76.91%微升至24周77.01%，組間差異顯著(zhù)（圖3C，圖3—圖補充1）；3/7患者達到最小臨床重要差異（FVC%改善>2%），提示REGEND001可能延緩肺容積下降。

線(xiàn)圖展示了患者接受細胞治療后各項指標的變化情況，每條線(xiàn)代表一位患者，線(xiàn)上標注患者編號，黑色三角形表示患者感染SARS-CoV-2的時(shí)間。

劑量依賴(lài)性與干擾因素

療效呈現劑量依賴(lài)性，高劑量組對DLCO/VA和FVC的改善更顯著(zhù)。

潛在干擾：高劑量組部分患者在隨訪(fǎng)期間感染COVID-19，可能削弱治療效果。

結論：REGEND001高劑量治療可顯著(zhù)改善IPF患者氣體交換功能（DLCO/VA），并可能穩定肺容積（FVC），需注意COVID-19等混雜因素對療效評估的影響，未來(lái)需擴大樣本驗證長(cháng)期效果。

REGEND001治療后運動(dòng)能力、生活質(zhì)量及肺CT變化

1. 運動(dòng)能力顯著(zhù)提升

• 6分鐘步行距離（6MWD）：高劑量組患者6MWD從基線(xiàn)平均424米顯著(zhù)增至24周482米（p=0.008），改善幅度達58米，超過(guò)臨床意義閾值（≥58米為顯著(zhù)改善）。
• 機制關(guān)聯(lián)：與肺功能（DLCO/FVC）改善一致，提示REGEND001可能通過(guò)修復肺泡-毛細血管功能間接增強患者運動(dòng)耐力。

2. 生活質(zhì)量明顯改善

• 圣喬治呼吸問(wèn)卷（SGRQ）：高劑量組SGRQ評分從基線(xiàn)32.3降至24周25.8（降幅6.5分），超過(guò)臨床意義閾值（≥6分變化）。評分降低表明患者日?；顒?dòng)受限減少、整體健康感知提升。
• 意義：首次在IPF中觀(guān)察到再生療法對生活質(zhì)量的直接改善，為功能性康復提供新證據。

3. 肺CT結構部分修復

• 蜂窩狀病變消退：1M劑量組中兩名患者（#303、#305）的HRCT顯示下葉蜂窩狀病變減少（圖4A），三維重建證實(shí)下葉病變區域縮?。▓D4B）。

(A) 患者#305和#303在基線(xiàn)和REGEND001治療后24周的代表性肺部CT圖像。紅色圓圈表示蜂窩狀病變消退。(B) 患者#305連續CT圖像的三維可視化。紅色區域表示細胞治療前后肺部受損區域（網(wǎng)狀和蜂窩狀）。白色圓圈表示下葉病變消退。

總結：REGEND001高劑量治療可顯著(zhù)改善IPF患者運動(dòng)能力及生活質(zhì)量，并在部分患者中實(shí)現肺纖維化結構的可逆性修復（尤其下葉）。療效呈現劑量依賴(lài)性，且與細胞分布機制相關(guān)。盡管樣本量有限，但結果為再生療法逆轉肺纖維化提供了首個(gè)影像學(xué)證據，需擴大隊列驗證長(cháng)期效果及機制。

REGEND001治療的展望與啟示

1.自體P63+肺祖細胞移植治療特發(fā)性肺纖維化的突破性發(fā)現

• 變異祖細胞亞群：首次在IPF患者健康肺葉中發(fā)現具有高HOPX（肺泡上皮Ⅰ型標志）和低纖維化基因表達的“變異祖細胞”亞群（C3）。這些細胞與健康供體中的少量變異細胞類(lèi)似，但顯著(zhù)區別于IPF纖維化區域的促纖維化基底細胞（無(wú)DNA損傷/衰老相關(guān)基因富集），提示其可能參與正常修復而非纖維化進(jìn)程。
• 細胞來(lái)源安全性：通過(guò)精準取材（避開(kāi)纖維化區域）和培養體系，成功富集正常P63+祖細胞，規避了促纖維化細胞污染風(fēng)險，為自體移植提供可靠細胞來(lái)源。

2. 安全性驗證與臨床轉化基礎

• 1期試驗安全性：劑量遞增試驗顯示，自體P63+祖細胞移植（最高3.3M劑量）相關(guān)不良事件均為輕微且短暫，結合臨床前動(dòng)物數據，證實(shí)其肺內移植的安全性。
• 療效信號初現：高劑量組DLCO/VA預測值提升12.0%，顯著(zhù)優(yōu)于傳統抗纖維化藥物（如吡非尼酮治療24周DLCO%下降1.6%），提示再生療法可能逆轉肺功能衰退趨勢。

3. DLCO改善的潛在治療優(yōu)勢

• 預后意義：DLCO是IPF患者死亡率的核心預測指標，下降≥15%使死亡風(fēng)險增加3倍。REGEND001治療后DLCO的顯著(zhù)提升，可能直接關(guān)聯(lián)生存獲益。
• 超越傳統療法：現有抗纖維化藥物僅延緩肺功能下降，而REGEND001首次實(shí)現DLCO的統計學(xué)和臨床顯著(zhù)改善（+5.4%），為IPF治療范式從“延緩”向“修復”轉變提供可能。

4. 未來(lái)方向

• 2期試驗推進(jìn)：中國已啟動(dòng)隨機、雙盲、多中心2期試驗（NCT06081621），旨在擴大樣本、引入對照組，驗證療效并探索生物標志物（如細胞亞群比例、克隆形態(tài)）與療效的關(guān)聯(lián)。

總結

REGEND001通過(guò)靶向肺再生，突破IPF傳統治療的“不可逆”困局，首次在臨床中實(shí)現肺功能指標的實(shí)質(zhì)性改善。

隨著(zhù)再生醫學(xué)和干細胞技術(shù)的不斷突破，一種以干細胞為核心、實(shí)現肺組織修復與再生的新型藥品正迎來(lái)重大里程碑——即將啟動(dòng)的Ⅱ期臨床試驗，為肺部疾病治療帶來(lái)全新希望。

• 中國臨床試驗注冊中心：CTR20210349。

盡管需進(jìn)一步驗證，但其安全性和初步療效信號為IPF再生醫學(xué)開(kāi)辟了新路徑，未來(lái)或可聯(lián)合抗纖維化藥物實(shí)現“修復+延緩”雙重療效。

參考資料：[1]:Shiyu Zhang, Min Zhou, Chi Shao, Yu Zhao, Mingzhe Liu, Lei Ni, Zhiyao Bao, Qiurui Zhang, Ting Zhang, Qun Luo, Jieming Qu, Zuojun Xu, Wei Zuo (2025) Autologous P63+ lung progenitor cell transplantation in idiopathic pulmonary fibrosis: a phase 1 clinical trial eLife 13:RP102451.https://doi.org/10.7554/eLife.102451.3

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