帕金森病

干細胞治療帕金森病的臨床前研究

帕金森病是一種由于大腦喪失而導致的長(cháng)期退行性疾病。來(lái)自人類(lèi)ES或iPS細胞的多巴胺能神經(jīng)元被移植到大鼠和猴子帕金森病模型的紋狀體中。產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元存活率極佳，功能得到改善且沒(méi)有任何腫瘤形成，這表明帕金森氏病干細胞療法正在取得進(jìn)展。

來(lái)自帕金森病患者皮膚成纖維細胞的iPS細胞衍生的多巴胺能神經(jīng)元在帕金森病大鼠動(dòng)物模型中證明了移植細胞的長(cháng)期存活和功能效應。最近，這項研究首次將人類(lèi)iPS細胞應用于帕金森病靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物模型。證明了2年內未形成任何腫瘤的功能效果和安全性。

干細胞治療帕金森病的臨床研究

1987年首次實(shí)現了胎兒中腦組織同種異體移植物替代帕金森病患者多巴胺能神經(jīng)元的臨床應用。然而，使用胎兒組織作為干細胞來(lái)源有倫理上的考慮。也很難獲得足夠的細胞體積用于移植。因此，ES細胞、MSCs和iPS細胞受到關(guān)注。

2015年使用同種異體骨髓來(lái)源的MSCs治療特發(fā)性帕金森病 (NCT02611167) 進(jìn)行了I期臨床試驗。本研究的目的是評估靜脈注射同種異體骨髓間充質(zhì)干細胞治療的安全性、可行性和有效性。

2017年，一項I/II期臨床試驗開(kāi)始評估帕金森病患者立體定向紋狀體移植人胚胎干細胞衍生的神經(jīng)前體細胞的安全性和有效性（NCT03119636）。

2018年，計劃使用人類(lèi)iPS細胞來(lái)源的神經(jīng)干細胞進(jìn)行臨床試驗，以治療帕金森病患者（表2）。

表 2.正在進(jìn)行和計劃進(jìn)行的臨床試驗。

阿爾茨海默氏病

干細胞治療阿爾茨海默氏病的臨床前研究

阿爾茨海默病的特征是大腦中淀粉樣蛋白-β (Aβ) 斑塊和神經(jīng)原纖維纏結的沉積，這會(huì )導致記憶功能障礙和神經(jīng)變性。將人類(lèi)ES細胞移植到基底前腦受損的小鼠海馬體后，源自人類(lèi)ES細胞的內側神經(jīng)節隆起樣祖細胞產(chǎn)生基底前腦膽堿能神經(jīng)元 (BFCN)，其與內源性神經(jīng)元突觸連接。此外，這些祖細胞產(chǎn)生了γ-氨基丁酸 (GABA) 神經(jīng)元，從而改善了記憶力。

干細胞治療阿爾茨海默氏病的臨床研究

三項臨床試驗（2014年的I期、2015年的I/IIa期和2016年的II期）已針對阿爾茨海默病進(jìn)行，以評估同種異體人類(lèi)MSCs在腦室內或靜脈內對阿爾茨海默病癡呆癥患者的安全性和耐受性（ NCT02054208、NCT02600130 和 NCT02833792)（表2）。

肌萎縮側索硬化

干細胞治療肌萎縮側索硬化的臨床前研究

肌萎縮側索硬化癥是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，會(huì )影響大腦和脊髓中的神經(jīng)元。肌萎縮側索硬化癥的特征是肌肉僵硬和肌肉抽搐，導致說(shuō)話(huà)、吞咽和呼吸困難。將人ES細胞衍生的運動(dòng)神經(jīng)元后代移植到大鼠肌萎縮側索硬化模型中，導致植入、維持運動(dòng)神經(jīng)元和由膽堿乙酰轉移酶陽(yáng)性纖維引起的軸突投射。在其他報告中，移植的人類(lèi)ES細胞衍生的運動(dòng)神經(jīng)元也增強了肌萎縮側索硬化小鼠模型中宿主神經(jīng)元的存活和運動(dòng)功能。

干細胞治療肌萎縮側索硬化的臨床研究

2014年開(kāi)展了一項多中心I/II期臨床試驗，以評估靜脈注射來(lái)自脂肪組織的自體MSCs治療肌萎縮側索硬化癥患者的安全性 (NCT02290886)。

2017年，開(kāi)始使用鞘內自體脂肪來(lái)源的 MSCs 治療肌萎縮側索硬化癥的II期臨床試驗 (NCT03268603)。本研究的目的是確定在肌萎縮側索硬化癥患者中每3個(gè)月對MSCs的腦脊液進(jìn)行鞘內注射治療的安全性和有效性，共注射4次超過(guò)12個(gè)月（表2）。

亨廷頓病

干細胞治療亨廷頓病的臨床前研究

亨廷頓舞蹈病是一種遺傳性疾病，會(huì )導致大腦中的神經(jīng)細胞進(jìn)行性破壞（退化）。從2000年代開(kāi)始，基于干細胞的療法已嘗試用于亨廷頓病的動(dòng)物模型。人類(lèi)ES細胞衍生的紋狀體祖細胞在異種移植到成年大鼠體內后顯示分化為紋狀體神經(jīng)元。

目前還沒(méi)有使用iPS細胞作為亨廷頓病干細胞療法來(lái)源的報道。iPS細胞被用作細胞疾病模型系統，以了解亨廷頓病的發(fā)病機制和神經(jīng)變性機制。

干細胞治療亨廷頓病的臨床研究

從1990年代開(kāi)始，針對亨廷頓病患者進(jìn)行了使用人類(lèi)胎兒紋狀體移植的細胞療法。移植的紋狀體細胞改善了亨廷頓病患者的行為體征。然而，這些效果存在爭議，因為一些患者無(wú)法從移植的紋狀體細胞中獲得優(yōu)勢?；鞯热藦娬{了第一次接受紋狀體內人類(lèi)胎兒神經(jīng)移植的患者移植物過(guò)度生長(cháng)的可能性。他們提出，亨廷頓病患者體內的特定微環(huán)境可能與胎兒神經(jīng)移植后畸胎瘤的形成有關(guān)。需要進(jìn)一步調查。

CellavitaHD基于干細胞的療法是使用MSCs為亨廷頓氏病開(kāi)發(fā)的。2017年一項II期臨床試驗旨在評估靜脈注射Cellavita HD產(chǎn)品對亨廷頓病患者的劑量反應評估 (NCT03252535)（表2）。

腦梗塞

干細胞治療腦梗塞的臨床前研究

腦梗塞是由于向大腦供血和供氧的動(dòng)脈閉塞而導致大腦中的壞死組織占據。缺血性中風(fēng)通常表現為快速發(fā)作的神經(jīng)功能缺損。來(lái)自小鼠ES細胞的移植神經(jīng)干細胞 (NSCs) 顯示移植并遷移到缺血區域，隨后表達神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)標記。移植到小鼠缺血腦中的靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物ES細胞來(lái)源的神經(jīng)元祖細胞也顯示出存活和分化，以及網(wǎng)絡(luò )形成。

來(lái)自人iPS細胞的星形膠質(zhì)細胞樣和神經(jīng)元樣細胞可以改善運動(dòng)功能，減少梗塞面積，減少炎癥細胞因子，并在大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞模型中介導神經(jīng)保護作用。赫曼托等人開(kāi)發(fā)了用于從人類(lèi)iPS細胞分化皮層神經(jīng)元的無(wú)飼養層條件。這些iPS細胞在大鼠缺血模型中顯示出對缺血區域的極化反應性。

干細胞治療腦梗塞的臨床研究

之前已經(jīng)使用自體MSC進(jìn)行了一些臨床試驗。

2011年，一項開(kāi)放性研究支持了在12名灰質(zhì)、白質(zhì)和混合病變的腦卒中患者中靜脈移植自體人MSC的可行性和安全性。移植后液體衰減反轉恢復 (FLAIR) 的高強度損傷顯著(zhù)減少。12名患者中有11名的神經(jīng)功能障礙得到顯著(zhù)改善。這一結果似乎是由生長(cháng)和營(yíng)養因子引起的，例如BDNF和血管生成刺激因子，包括血管內皮生長(cháng)因子和來(lái)自管理的MSCs的血管生成素-1。

2016年使用骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細胞 (SB623) 進(jìn)行了I/IIa期臨床試驗，表明沒(méi)有劑量限制性毒性或死亡。盡管歐洲卒中量表和美國國立衛生研究院卒中量表的值顯著(zhù)下降，但未觀(guān)察到改良Rankin量表的值發(fā)生變化。

2017年進(jìn)行的I期臨床試驗旨在確定靜脈注射人臍帶間充質(zhì)干細胞 (NCT03186456) 治療急性缺血性中風(fēng)患者的安全性和有效性。

2017年進(jìn)行的另一項I/II期臨床試驗使用靜脈輸注的人臍帶間充質(zhì)干細胞也針對腦梗死患者（NCT03176498）。一項III期臨床試驗使用自體MSCs進(jìn)行，該MSCs從2013年開(kāi)始在日本被靜脈輸注給患有亞急性動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的患者（表2）。

脊髓損傷

干細胞治療脊髓損傷的臨床前研究

脊髓損傷是導致脊髓功能暫時(shí)或永久改變的損傷。在大鼠脊髓損傷模型中，源自小鼠ES細胞的神經(jīng)膠質(zhì)生成神經(jīng)干細胞可有效促進(jìn)亞急性期的恢復。步態(tài)分析表明，移植大鼠表現出后肢重量支撐和部分后肢協(xié)調性?？煞只癁樯窠?jīng)元細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的次級神經(jīng)球（不是第一神經(jīng)球）對脊髓損傷更有效。

將人ES細胞衍生的少突膠質(zhì)細胞祖細胞移植到成年大鼠脊髓損傷模型中可增強髓鞘再生并促進(jìn)運動(dòng)功能改善。靜脈注射源自骨髓的大鼠MSCs改善了脊髓損傷的功能結果，包括改善了運動(dòng)恢復。在脊髓損傷大鼠模型中靜脈輸注MSCs后，受傷區域出現廣泛的髓鞘再生，皮質(zhì)脊髓束和5-羥色胺能纖維的萌芽增加。

干細胞治療脊髓損傷的臨床研究

Geron Corporation在患有亞急性完全性胸脊髓損傷的患者中進(jìn)行了使用源自人ES細胞的少突膠質(zhì)祖細胞的I期臨床試驗。已開(kāi)展I/II期臨床試驗，評估自體人骨髓細胞移植和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）治療35例完全性脊髓損傷患者的安全性和療效。結果表明，骨髓細胞移植和GM-CSF給藥與任何增加發(fā)病率的嚴重不良臨床事件無(wú)關(guān)。

I期臨床試驗于2015年啟動(dòng)，旨在分析椎板切除術(shù)后自體骨髓間充質(zhì)干細胞移植治療頸椎慢性和完全性脊髓損傷患者的安全性和有效性（NCT02574572）。

此外，2015年一項旨在評估鞘內注射同種異體臍帶來(lái)源的MSCs對脊髓損傷患者的安全性和有效性的I/II期臨床試驗。

2018年，一項使用人iPS細胞來(lái)源的神經(jīng)干細胞的臨床試驗細胞計劃用于治療日本的亞急性脊髓損傷患者（表2）。

腦損傷

干細胞治療腦損傷的臨床前研究

創(chuàng )傷性腦損傷通常是由外部機械力引起的。與對照組相比，小鼠 ES 細胞來(lái)源的神經(jīng)干細胞移植到受傷的大鼠大腦中能夠實(shí)現功能恢復，并且在轉棒測試和復合神經(jīng)評分測試中有顯著(zhù)改善[ 92 ]。移植的 MSCs 通過(guò)細胞替換和營(yíng)養因子的分泌進(jìn)行內源性修復。在創(chuàng )傷性腦損傷的修復階段，間充質(zhì)干細胞表現出在神經(jīng)原生態(tài)位和損傷部位之間建立生物橋梁的能力。

干細胞治療腦損傷的臨床研究

2014年進(jìn)行了一項試點(diǎn)試驗，以評估自體鞘內骨髓間充質(zhì)干細胞治療腦損傷患者的安全性和有效性 (NCT02210624)。SanBio 公司為一名慢性中風(fēng)患者設計了改良的骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細胞 (SB623)。SB623 細胞被認為是安全的，具有改善的臨床結果。日本將進(jìn)行一項使用SB623細胞治療慢性腦損傷患者的臨床試驗（表2）。

腦腫瘤

干細胞治療腦腫瘤的臨床前研究

膠質(zhì)母細胞瘤是最具侵襲性的腦腫瘤。由于腦腫瘤干細胞（BTSCs）具有浸潤性生長(cháng)、對輻射和抗腫瘤藥物有抵抗力的特點(diǎn)，常規標準療法（最大安全腫瘤切除術(shù)、輔助化療和放療）無(wú)法治愈。因此，必須對膠質(zhì)瘤細胞和BTSC進(jìn)行治療以改善腫瘤控制。

基因療法，例如基于細胞因子的療法、自殺基因療法和溶瘤病毒療法，是預期的治療方法。雖然一些使用病毒載體的基因療法作為臨床試驗進(jìn)行，但它們無(wú)法取得理想的結果。病毒載體不足以覆蓋惡性膠質(zhì)瘤的大侵襲區域。因此，干細胞可能是細胞因子、自殺基因或溶瘤病毒的細胞運載工具，以應對神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞。

中村等2004年首次使用大鼠MSCs作為大鼠惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型的細胞遞送載體，移植了感染了編碼人白細胞介素2 (IL-2) 的腺病毒載體的轉基因MSCs。MSC遷移到對側神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞，從而延長(cháng)了存活期。

一些報告表明，使用人類(lèi)神經(jīng)干細胞作為細胞傳遞載體的HSVtk或CD 自殺基因治療可以顯著(zhù)延長(cháng)腦腫瘤小鼠模型的生存期。具有HSVtk或 CD的MSCs也顯示出對小鼠惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型的抗腫瘤作用。NSCs 和MSCs均能均勻遷移至對側腫瘤。先前已經(jīng)報道了具有HSVtk的小鼠iPS細胞衍生的NSC，并顯示出與上述相同的結果。迄今為止，尚未見(jiàn)使用人iPS細胞來(lái)源的NSCs的研究報道。

在腦腫瘤中，NSCs可能被認為是最有效的細胞載體，因為它們對大腦具有親和力。NSCs不能與MSCs有效區分。MSCs 的長(cháng)期植入也并不容易。

干細胞治療腦腫瘤的臨床研究

最近完成了一項使用NSCs和CD的試點(diǎn)試驗，但結果尚未公布 (NCT01172964)。這是口服5-FC和表達大腸桿菌CD的轉基因 NSC（食品和藥物管理局批準的 HB1.F3.CDNSC）治療復發(fā)性高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤的初步可行性研究（表2）。

已經(jīng)有幾項臨床試驗使用干細胞作為惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的細胞遞送載體。iPS細胞是有吸引力的工具，因為大量的NSC可以有效地從iPS細胞中分化出來(lái)。iPS細胞的出現有可能加速使用神經(jīng)干細胞作為惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞傳遞載體的基因治療。

三、未來(lái)方向

干細胞具有自我更新和分化成各種類(lèi)型細胞的能力。此外，一些干細胞可以分泌神經(jīng)營(yíng)養因子來(lái)保護組織，并可以遷移到受損區域進(jìn)行組織修復。它們還可以用作細胞因子、基因或病毒的細胞傳遞載體。因此，基于干細胞的療法是一種很有前途的方法。

有許多使用MSCs的臨床前/臨床研究，因為MSCs很容易從成人組織中收獲，可以防止免疫排斥反應，并且形成畸胎瘤的風(fēng)險低。然而，使用MSCs存在未解決的問(wèn)題，特別是對于神經(jīng)系統疾病。MSCs介導的功能恢復可能是由唯一的神經(jīng)營(yíng)養因子引起的。此外，MSCs不能有效分化為神經(jīng)組織。因此，從ES細胞或iPS細胞分化而來(lái)的神經(jīng)干細胞可能適用于神經(jīng)系統疾病。

需要對哪種類(lèi)型的干細胞適用于神經(jīng)系統疾病進(jìn)行比較分析。盡管仍需要研究最佳劑量、分化狀態(tài)、給藥方式和潛在治療機制等技術(shù)障礙，但干細胞在治療人類(lèi)神經(jīng)系統疾病方面顯示出潛力。

參考資料：Ryota Tamura, Masahiro Toda. Stem cell-based therapies for neurological disorders[J]. AIMS Cell and Tissue Engineering, 2018, 2(1): 24-46. doi: 10.3934/celltissue.2018.1.24

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