中風(fēng)和神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率在現代社會(huì )逐漸增加，但仍然沒(méi)有足夠有效的治療方法。干細胞是可以復制（自我更新）和分化進(jìn)入人體的細胞，在基礎研究中顯示出重要意義，同時(shí)醫生也將其用于臨床試驗以確定其有效性和安全性?，F有臨床試驗主要針對中老年腦卒中或帕金森病患者（多為40-80歲），主要涉及經(jīng)靜脈和殼核注射間充質(zhì)干細胞和骨髓間充質(zhì)干細胞。干細胞治療后患者的神經(jīng)和運動(dòng)功能得到恢復，在3個(gè)月至5年的隨訪(fǎng)期間發(fā)現安全性良好。

近期，中國瀘州西南醫科大學(xué)聯(lián)合中國澳門(mén)特別行政區澳門(mén)大學(xué)中華醫學(xué)研究院中藥質(zhì)量研究國家重點(diǎn)實(shí)驗室在《Wiley Online Library》國際期刊雜志發(fā)表了一篇《干細胞治療腦卒中及神經(jīng)退行性疾病臨床試驗研究進(jìn)展》的文章，文章回顧中風(fēng)、阿爾茨海默病和帕金森病的所有臨床試驗和最新進(jìn)展，希望未來(lái)干細胞療法應用于臨床，達到有效治療率，造?；颊?。

上期講到干細胞治療腦卒中的臨床試驗研究進(jìn)展。

本期重點(diǎn)回顧干細胞治療神經(jīng)退行性疾病的的臨床試驗研究進(jìn)展。

簡(jiǎn)介：干細胞是具有細胞增殖和潛能的細胞，在再生醫學(xué)中具有巨大的應用潛力。這些細胞具有兩個(gè)特性，即通過(guò)多次細胞生長(cháng)和細胞分裂循環(huán)自我更新的能力，同時(shí)保持未分化狀態(tài)，以及在生命過(guò)程中分化為特殊細胞類(lèi)型的能力。就效力而言，目前正在研究五種類(lèi)型：全能或全能、多能、多能、寡能和單能細胞。

目前，神經(jīng)系統疾病的干細胞療法顯示出巨大的潛力。最近的研究發(fā)現， BDNF修飾的人臍帶間充質(zhì)干細胞 (hUC-MSC) 衍生的多巴胺能樣神經(jīng)元的移植改善了帕金森病 (PD) 大鼠的阿撲嗎啡誘導的旋轉行為。

在此，我們就目前干細胞在神經(jīng)退行性疾?。ò柎暮ＤAD]、PD）中的臨床試驗進(jìn)行綜述，介紹臨床試驗的進(jìn)展，指導未來(lái)臨床研究和臨床的方向。以及尋找預防、治療或診斷疾病的改進(jìn)方法。

文獻檢索：文章四部分的檢索情況如下，文獻檢索來(lái)源為PubMed，各篇文類(lèi)型限定為“臨床試驗”（表1）。

表 1. 文獻檢索與選擇。

干細胞治療神經(jīng)退行性疾病的臨床試驗

神經(jīng)退行性疾病有很多，如亨廷頓舞蹈病、脊髓小腦性共濟失調、運動(dòng)神經(jīng)元病等。這里選取阿爾茨海默病和帕金森病這兩種疾病作為代表，對目前干細胞臨床試驗的應用進(jìn)行討論和總結。

干細胞治療帕金森的臨床試驗：有9篇與干細胞治療帕金森病相關(guān)的有效文章。我們閱讀文章并提取臨床試驗的階段、細胞干預、劑量、輸注部位、試驗數量（對照數量）、主要結果、安全性和年份作為下面的標題列表（表4）。

表4：干細胞治療帕金森病 (PD) 的臨床試驗總結。

細胞	劑量	地點(diǎn)	試驗次數（對照）	階段	主要成果	安全	年
同種異體人大	2× 106	殼核	8個(gè)	/	運動(dòng)改善和中腦多巴胺能活動(dòng)增加的趨勢（在 1 年的隨訪(fǎng)中）。觀(guān)察到 OFF 條件下 UPDRS III 的改善，以及增強的中腦多巴胺能神經(jīng)傳遞（在 4 年的隨訪(fǎng)中）。	安全的	2018
同種異體人大	3 × 10 7	單側紋狀體	21	/	癥狀好轉了。	安全的	2016
自體間充質(zhì)干細胞	1.02 × 10 8	動(dòng)脈內（顱內）	5個(gè)	我	運動(dòng)功能評定量表在所有六個(gè)月內都保持穩定。	不確定	2016
自體骨髓間充質(zhì)干細胞	6 × 10 7	側腦室	7	/	三名患者在統一 PD 評定量表 (UPDRS) 上表現出穩步改善，并且發(fā)現癥狀有主觀(guān)改善。術(shù)后 12-36 個(gè)月內未發(fā)生嚴重不良事件。	安全的	2009年
自體SVF	6 × 10 7	面部肌肉和鼻腔	2個(gè)	/	注射后運動(dòng)和非運動(dòng)癥狀的質(zhì)量改善，PDQ-39 和 UPDRS 運動(dòng)評分明顯降低（在 1 年和 5年隨訪(fǎng)時(shí)）。	不確定	2020
同種異體胚胎多巴胺細胞	未提及	殼核	34 (6)	/	癥狀顯著(zhù)改善（隨訪(fǎng)1-2年）。	不確定	2003年
同種異體人胚胎多巴胺神經(jīng)元	未提及	殼核	20 (20)	/	人胚胎多巴胺神經(jīng)元移植在重度 PD 患者中存活下來(lái)，并在年輕患者（60 歲或以下）中產(chǎn)生一些臨床益處，但在老年患者中則不然。	不確定	2001年
同種異體 hRPE	1 × 10 6	連合后殼核	12	一/二	Scale-M 分數的改善峰值出現在 12 個(gè)月，然后在接下來(lái)的 24 個(gè)月內下降。手術(shù)耐受性良好（隨訪(fǎng) 12-36 個(gè)月）。	安全的	2012?
具有超選擇性動(dòng)脈導管插入術(shù)的自體干細胞	/	動(dòng)脈內（顱內）	50	/	統一 PD 評定量表的中位數改善 51.1%，大多數患者的神經(jīng)功能得到改善。沒(méi)有發(fā)現腫瘤或中風(fēng)的跡象（在 4-9 個(gè)月的隨訪(fǎng)中）。	安全的	2010

注：階段是指臨床試驗的階段。標題中的劑量是指細胞劑量。如果劑量?jì)H以每千克細胞數（細胞/千克）表示，則每名患者的細胞劑量重新計算為60千克。安全性判斷標準為患者耐受性良好，隨訪(fǎng)期間無(wú)嚴重不良事件發(fā)生。

干細胞移植途徑及劑量：最常用的干預措施是NPC、MSCs和其他包括SVF、胚胎多巴胺細胞、hRPE和超選擇性動(dòng)脈導管插入的干細胞，其中MSCs、SVF和超選擇性動(dòng)脈導管插入干細胞可以通過(guò)自體移植給藥，而其他細胞通過(guò)同種異體移植給藥。移植細胞的劑量比較相近，從最少的1×106個(gè)細胞到最多的3×107個(gè)細胞，大部分集中在106個(gè)數量級，多為單次移植。

只有一項研究使用兩次單側紋狀體注射3×107NPC每一次間隔7-57個(gè)月，是所有干細胞治療帕金森疾病中劑量最大、移植次數最多的一次，結果安全無(wú)明顯副作用。注射部位是殼核、紋狀體、側腦室、動(dòng)脈內（顱內）、面部肌肉和鼻腔。

使用的量表包括PDQ-39、UPDRS、Hoehn-Yahr和Schwab-England、PSP、統一帕金森病評定量表和QOL。

干細胞移植可以改善患者的神經(jīng)功能，改善PD癥狀，或維持運動(dòng)功能的穩定。所有試驗均未發(fā)現嚴重不良事件或副作用，安全性良好，無(wú)腫瘤或中風(fēng)跡象。人類(lèi)神經(jīng)祖細胞移植后，7名患者中有6名在1年的隨訪(fǎng)中表現出不同程度的運動(dòng)改善和中腦多巴胺能活性增強的趨勢。在4年的隨訪(fǎng)中，發(fā)現未分化的NPCS可以使用立體定向方法安全地輸送到PD患者的殼核，并且中腦多巴胺能神經(jīng)傳遞得到增強。

進(jìn)行了另外兩項間充質(zhì)干細胞移植試驗，盡管一種途徑是動(dòng)脈內移植，另一種是腦室內移植，但兩者均顯示面部表情、步態(tài)和凍結發(fā)作等癥狀都有顯著(zhù)改善。50名患者的自體干細胞植入和超選擇性動(dòng)脈導管插入術(shù)顯示統一PD評定量表的中位數改善51.1%，8名患者的左右基底神經(jīng)節N-乙酰天冬氨酸/肌酸比率增加。

一項研究發(fā)現，人胚胎多巴胺能神經(jīng)元移植在重度PD患者中存活下來(lái)，并在較年輕（<60歲）患者中產(chǎn)生了一些臨床益處，但在較年長(cháng)（>60歲）患者中則沒(méi)有，纖維生長(cháng)和18F-氟多巴胺增加吸收年輕受試者的移植神經(jīng)元。然而，在改善的第一年之后，接受移植的患者中有15%經(jīng)歷了復發(fā)性肌張力障礙和運動(dòng)障礙。

兩年后，作者進(jìn)行了胚胎多巴胺細胞殼核移植的第二次臨床試驗，結果表明細胞移植治療組患者的癥狀明顯改善，但34名移植者中有4名在顯著(zhù)臨床改善后出現繼發(fā)性運動(dòng)障礙1-2年。我們需要警惕這個(gè)年齡界限與治療獲益之間的關(guān)系。在未來(lái)的試驗中，我們應該擴大樣本，仔細探索影響臨床療效的其他因素，以揚長(cháng)避短，造福大眾。

截止2023年4月，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細胞治療帕金森的臨床研究項目有29項。

其中在中國干細胞治療帕金森病的臨床試驗有七項。

表5：干細胞治療阿爾茨海默病的臨床試驗總結。

細胞	劑量	地點(diǎn)	試驗次數（對照）	階段	主要成果	安全	年
自體 hUCB-MSC	1 × 10 7 (6)/3 × 10 7 (3)	側腦室	9	Ⅰ/Ⅱa	最常見(jiàn)的不良事件是發(fā)燒、頭痛、惡心和嘔吐，其中三項是嚴重的不良事件（隨訪(fǎng) 3 個(gè)月）。沒(méi)有發(fā)生進(jìn)一步的嚴重不良事件（隨訪(fǎng) 36 個(gè)月）。	不安全	2021
腦脊液	600微克	未提及	5(3)	Ⅱa	平均配對關(guān)聯(lián)學(xué)習顯著(zhù)改善，腦脊液淀粉樣蛋白-β1-42 水平無(wú)顯著(zhù)差異。	安全的	2012

目前，干細胞治療人類(lèi)AD的臨床試驗數量較少，差距較大。

Hee Jin Kim在9名患有輕度至中度阿爾茨海默氏癡呆癥的患者中進(jìn)行了I期臨床試驗。給藥前4周，將Ommaya儲液器植入患者的右側腦室。六名患者接受了高劑量的hucB-Mscs（所有患者3.0× 107個(gè)細胞/2 mL，一式三份注射，間隔4周）。3個(gè)月的隨訪(fǎng)顯示，有3起被認為是研究產(chǎn)品引起的嚴重不良反應，其他不良反應如發(fā)熱、頭痛等均在36小時(shí)內得到解決。在進(jìn)一步的36個(gè)月隨訪(fǎng)中，沒(méi)有觀(guān)察到進(jìn)一步的嚴重不良事件。

Juan Sanchez-Ramos進(jìn)行了一項雙盲、安慰劑對照、交叉設計，將G-CSF給予8名輕度至中度AD患者5天。沒(méi)有發(fā)現嚴重的不良事件，最常見(jiàn)的副作用是短暫的白細胞增加、肌痛和彌漫性疼痛。

結果表明，平均配對關(guān)聯(lián)學(xué)習顯著(zhù)提高。在G-CSF治療和安慰劑治療2周之間，腦脊液淀粉樣蛋白-β1-42水平?jīng)]有顯著(zhù)差異。此外，Maler發(fā)現早期阿爾茨海默氏癡呆與年齡、腦脊液β-淀粉樣蛋白 (Abeta) 1-42和Abeta42/40比率顯著(zhù)相關(guān)，獲得的數據表明中樞神經(jīng)系統的再生造血支持是AD早期不足。

截止2023年4月，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細胞治療阿爾茨海默病的臨床研究項目有21項。

其中在中國干細胞治療帕金森病的臨床試驗有3項。

總結與展望

現代社會(huì )神經(jīng)退行性的發(fā)病率逐漸升高，但臨床上尚無(wú)有效的治療方法。大量的基礎研究和動(dòng)物實(shí)驗表明，再生醫學(xué)在當前和未來(lái)的醫學(xué)治療中具有巨大的應用潛力。通過(guò)使用動(dòng)物模型，很難估計患者的哪些病理方面（時(shí)間、程度、年齡、并發(fā)癥等）可以從干細胞治療中獲益最多。因此，需要涉及大量患者或真實(shí)世界數據的臨床試驗來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。

就目前的臨床試驗來(lái)看，幾乎所有用于神經(jīng)退行性疾病的干細胞療法都是安全的，沒(méi)有腫瘤形成和相關(guān)的重大不良事件。神經(jīng)退行性疾病有很多實(shí)驗結果，尤其是帕金森病，顯示出其治療的有效性。提示未來(lái)可以開(kāi)展更多的干細胞臨床試驗，積極尋求潛在有效的干細胞療法。

參考文獻：

Yan, S-S, Campos de Souza, S, Xie, Z-D, Bao, Y-X. Research progress in clinical trials of stem cell therapy for stroke and neurodegenerative.diseases. ibrain. 2023; 1- 17. doi:10.1002/ibra.12095

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