概述：肌萎縮性側索硬化癥 (ALS) 是一種進(jìn)行性神經(jīng)系統疾病，大腦和脊髓中控制肌肉的神經(jīng)細胞死亡，導致肌肉控制能力越來(lái)越差，最終因呼吸所需肌肉失去控制而死亡。目前還沒(méi)有治愈ALS的方法，但是，我們對ALS中發(fā)生的事情的理解正在推進(jìn)并指向可能的新治療方法。干細胞是研究ALS病因和潛在治療方法的有力工具。

在這個(gè)部分：

• 什么是肌萎縮側索硬化？
• 肌萎縮性側索硬化癥如何治療？
• 我們如何使用干細胞來(lái)了解肌萎縮性側索硬化癥？
• 干細胞治療肌萎縮性側索硬化癥的作用機制是什么？
• 細胞療法肌萎縮性側索硬化癥的臨床現狀如何？
• 如何查詢(xún)干細胞療法治療肌萎縮性側索硬化癥臨床研究進(jìn)展

什么是肌萎縮側索硬化？

肌萎縮性側索硬化癥 (ALS) 是一種涉及大腦和脊髓中控制我們自主運動(dòng)（例如行走、說(shuō)話(huà)和呼吸）的運動(dòng)神經(jīng)元死亡的疾病。

（ALS）漸凍癥也是運動(dòng)神經(jīng)元疾?。∕ND)

運動(dòng)神經(jīng)元病 (MND) 是多種病癥的總稱(chēng)，這些病癥均以運動(dòng)神經(jīng)元的進(jìn)行性退化為特征——這些病癥中最常見(jiàn)的是ALS。這些術(shù)語(yǔ)經(jīng)?；Q，具體取決于上下文和您居住的地方。例如，在英國，包括ALS在內的 MND是使用最廣泛的術(shù)語(yǔ)。在中國，您會(huì )聽(tīng)到更廣泛使用的術(shù)語(yǔ)ALS。閱讀更多。

我們的運動(dòng)神經(jīng)元是協(xié)調全身肌肉和某些器官運動(dòng)的關(guān)鍵。這些神經(jīng)元從大腦延伸到??脊髓，再從脊髓延伸到各種肌肉。這些運動(dòng)神經(jīng)元攜帶控制肌肉運動(dòng)的信號。在A(yíng)LS中，大腦和脊髓中的運動(dòng)神經(jīng)元開(kāi)始惡化和死亡，肌肉在沒(méi)有正常刺激的情況下逐漸變弱和消瘦（見(jiàn)圖1）。最終，大腦失去了啟動(dòng)運動(dòng)或控制肌肉的能力。

ALS開(kāi)始和進(jìn)展的方式因人而異。某些人的第一個(gè)跡象是手、臂或腿無(wú)力，例如難以握筆或絆倒。其他人可能首先注意到言語(yǔ)或吞咽問(wèn)題。ALS 的癥狀順序和進(jìn)展速度可能完全不同；然而，所有患有ALS的人都會(huì )經(jīng)歷進(jìn)行性肌肉無(wú)力，并且隨著(zhù)時(shí)間的推移，變得無(wú)法移動(dòng)、說(shuō)話(huà)、吞咽，最終無(wú)法呼吸。

ALS的病因尚不完全清楚，但據認為涉及遺傳和環(huán)境觸發(fā)因素的混合。

對于大約10%的肌萎縮側索硬化患者，有家族病史或其他遺傳變化的證據，這些基因變化會(huì )導致肌萎縮側索硬化的發(fā)作和進(jìn)展。這有時(shí)被稱(chēng)為“家族性”ALS。已發(fā)現幾種不同基因的突變在該疾病中起作用。然而，對于大多數肌萎縮側索硬化病例，沒(méi)有明顯的家族史，也不清楚誘因是什么。

人們受影響的方式不同，疾病的病因也不同，這意味著(zhù)ALS不容易診斷。沒(méi)有單一的測試可以確認 ALS。ALS 的診斷通常是通過(guò)身體檢查和一系列測試來(lái)實(shí)現的，通常會(huì )排除具有類(lèi)似癥狀的其他疾病。

肌萎縮側索硬化（ALS）目前如何治療？

目前尚無(wú)治愈ALS的方法。目前的治療方法側重于控制癥狀和維持體力和生活質(zhì)量。

ALS的治療通常是多學(xué)科的，需要來(lái)自神經(jīng)病學(xué)、物理治療和社會(huì )工作等一系列專(zhuān)業(yè)的護理。根據癥狀和進(jìn)展，治療計劃可能包括：

• 一種減緩疾病進(jìn)展的藥物：目前，這些藥物不能逆轉已經(jīng)對神經(jīng)元造成的損傷，而是旨在提供保護以防止進(jìn)一步的損傷并減緩身體機能的衰退。通常，效果有限，可能不是每個(gè)人的正確選擇。
• 針對個(gè)別癥狀的其他藥物，例如緩解痙攣的肌肉松弛劑或減少唾液分泌的藥物。
• 減少僵硬和不適并保持肌肉力量的物理療法
• 支持言語(yǔ)、吞咽和營(yíng)養
• 支持通信和移動(dòng)的工具和設備
• 呼吸支持

我們如何使用干細胞來(lái)了解肌萎縮側索硬化（ALS）？

受肌萎縮側索硬化影響的細胞位于大腦和脊髓中，很難接近和仔細檢查患有這種疾病的人?？茖W(xué)家們已經(jīng)使用干細胞開(kāi)發(fā)出在實(shí)驗室中重建或“模擬”ALS 的方法。

特別是，誘導性多能干細胞或iPS細胞正在許多研究 ALS 的實(shí)驗室中使用。來(lái)自皮膚或血液的細胞可以被重新編程或“誘導”到類(lèi)似胚胎的狀態(tài)，然后可以被誘導成為體內的任何細胞類(lèi)型，包括運動(dòng)神經(jīng)元和大腦和脊髓中發(fā)現的其他細胞類(lèi)型?？茖W(xué)家們已經(jīng)從許多不同的 ALS 患者和健康個(gè)體中提取了 iPS 細胞。這些 iPS 細胞在實(shí)驗室中無(wú)限生長(cháng)，可用于產(chǎn)生大量運動(dòng)神經(jīng)元，這些運動(dòng)神經(jīng)元與它們的個(gè)體具有相同的基因組成。

科學(xué)家們正在使用干細胞來(lái)：

了解肌萎縮側索硬化及其成因：科學(xué)家們正在研究導致運動(dòng)神經(jīng)元在肌萎縮側索硬化中惡化和死亡的內部和周?chē)l(fā)生的情況，以及如何預防或阻止這種損害。他們正在研究為什么特定的基因突變會(huì )導致肌萎縮側索硬化，以及在沒(méi)有明確遺傳原因的散發(fā)性肌萎縮側索硬化患者身上發(fā)生了什么?？茖W(xué)家們還在研究神經(jīng)系統的不同細胞如何相互影響以及它們如何與肌肉細胞連接。

改進(jìn)診斷工具：研究人員從許多不同的 ALS 患者中提取了 iPS 細胞，其中一些具有已知的遺傳原因，而另一些則沒(méi)有明確的原因?？茖W(xué)家們正在尋找不同患者的共同點(diǎn)和獨特點(diǎn)。這些信息可能有助于找到更快診斷 ALS 的方法，并更好地預測個(gè)體疾病的進(jìn)展或對特定治療的反應。

識別和測試新藥：運動(dòng)神經(jīng)元可以從大量 iPS 細胞中產(chǎn)生，這使科學(xué)家能夠篩選治療 ALS 的新藥。他們可以測試一種藥物是否能減緩運動(dòng)神經(jīng)元細胞的退化，并比較具有不同 ALS 根本原因的患者之間的這種效果。

開(kāi)發(fā)用于治療ALS的基于細胞的方法：隨著(zhù)能夠在實(shí)驗室中生成神經(jīng)元的巨大進(jìn)步，科學(xué)家和醫生已經(jīng)探索了如何生成健康的神經(jīng)元來(lái)替換那些在 ALS 中惡化的神經(jīng)元。但這種方法存在重大障礙。運動(dòng)神經(jīng)元需要被傳送到大腦和脊髓中的正確位置，一旦到達那里，它們就需要連接到現有的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò )并向肌肉發(fā)出信號。

鑒于這些挑戰，目前正在測試的基于細胞的方法旨在通過(guò)為現有運動(dòng)神經(jīng)元提供營(yíng)養和保護或通過(guò)減少大腦和脊髓組織中的炎癥來(lái)減緩 ALS 的進(jìn)展。下一節將進(jìn)一步探討這些類(lèi)型的細胞療法。

干細胞治療漸凍癥的作用機制是什么？

替代運動(dòng)神經(jīng)元

目前，還沒(méi)有旨在替代 ALS 中死亡的運動(dòng)神經(jīng)元的臨床試驗。如上所述，研究人員可以在實(shí)驗室中生成運動(dòng)神經(jīng)元，以及受 ALS 影響的其他細胞類(lèi)型。然而，將替代運動(dòng)神經(jīng)元運送到正確的位置以及與肌肉和其他神經(jīng)元建立正確的連接存在重大挑戰。盡管如此，事實(shí)證明，干細胞衍生的運動(dòng)神經(jīng)元在尋找和測試 ALS 新藥方面非常有價(jià)值。

支持現有的神經(jīng)元

有許多試驗使用干細胞來(lái)嘗試減緩ALS的疾病進(jìn)展。這些通常使用從骨髓中提取的間充質(zhì)基質(zhì)細胞( MSC；有時(shí)稱(chēng)為間充質(zhì)干細胞)，在實(shí)驗室中培養，然后移植到腦脊髓液 (CSF) 中。在某些情況下，研究人員報告說(shuō)可能會(huì )有一些積極的影響——然而，這些試驗中的大多數都側重于測試少數患者的安全性，任何觀(guān)察到的益處仍需要在后期試驗中得到證實(shí)。

這些細胞如何幫助減緩 ALS 的進(jìn)展？一些 MSCs 已被證明可以產(chǎn)生神經(jīng)營(yíng)養因子，即支持神經(jīng)元生長(cháng)和存活的蛋白質(zhì)。它們還可能有助于減輕炎癥。這些細胞只能維持幾個(gè)月，所以這個(gè)過(guò)程需要重復。

還有一項使用神經(jīng)祖細胞（大腦特異性干細胞）的試驗正在進(jìn)行中，這些細胞經(jīng)過(guò)基因工程改造可釋放一種稱(chēng)為神經(jīng)膠質(zhì)細胞衍生的神經(jīng)營(yíng)養因子或 GDNF 的支持因子，支持運動(dòng)神經(jīng)元的存活和生長(cháng)。這些細胞旨在為患者的一生釋放 GDNF。

減少炎癥：“Tregs”

炎癥伴隨著(zhù)ALS中運動(dòng)神經(jīng)元的死亡，并且隨著(zhù)時(shí)間的推移可能會(huì )增加損傷。醫生們正在測試一種基于細胞的方法，該方法利用人體的調節性T細胞（也稱(chēng)為 Tregs），它具有減少炎癥和支持組織損傷后愈合的作用?；颊咦约旱腡reg 被取出，在體外增加數量，然后返回患者體內，以觀(guān)察它們是否會(huì )減緩肌萎縮側索硬化的進(jìn)展。

干細胞治療肌萎縮側索硬化的研究進(jìn)展

截止2022年11月，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細胞治療漸凍癥的臨床研究項目有46項。

臨床試驗一：2022年，西達賽奈醫學(xué)中心的研究人員開(kāi)發(fā)了一種新的干細胞療法，使用干細胞支持通過(guò)血腦屏障的保護性蛋白質(zhì)。這種干細胞和基因聯(lián)合治療可能會(huì )保護肌萎縮側索硬化患者ALS脊髓中的患病運動(dòng)神經(jīng)元，肌萎縮側索硬化是一種致命的神經(jīng)系統疾病，就是大家熟知的漸凍癥。

西達賽奈醫學(xué)中心團隊表明，此次是該類(lèi)型干細胞的首次臨床研究，證明對人體是安全的。

這項研究發(fā)表在近日《Nature Medcine》上。

總結：研究表明用GDNF轉導的人神經(jīng)祖細胞(CNS10-NPC-GDNF)分化為星形膠質(zhì)細胞可以保護脊髓運動(dòng)神經(jīng)元，在動(dòng)物模型中是安全且有效的。

在1/2a期臨床研究(NCT02943850)中，CNS10-NPC-GDNF被移植到18名ALS參與者的腰椎中。主要安全性終點(diǎn)在1年時(shí)達到，與未治療腿相比，治療腿的移植對運動(dòng)功能沒(méi)有負面影響。對死于疾病進(jìn)展的13名參與者的組織分析顯示移植物存活和GDNF產(chǎn)生。

這項研究表明，在移植后長(cháng)達42個(gè)月的時(shí)間里，給予一次工程神經(jīng)祖細胞可以為ALS患者脊髓提供新的支持細胞和GDNF。

臨床試驗二：最近終于又有點(diǎn)好消息，2022年11月7日，頭腦風(fēng)暴細胞療法公司在2022年NEALS會(huì )議上（美國東北肌萎縮側索硬化癥聯(lián)盟）展示一張題為“基于基線(xiàn)ALSFRS-R狀態(tài)的NurOwn期數據的進(jìn)一步分析闡明了治療結果”的海報，其中包含NurOwn安慰劑對照3期肌萎縮側索硬化(ALS)試驗的新分析，解釋了ALS功能評定量表(ALSFRS-R)的局限性，并提供了具有臨床意義的治療效果的證據。

相關(guān)閱讀：間充質(zhì)干細胞移植治療肌萎縮側索硬化癥的3期臨床研究

該海報作者是頭腦風(fēng)暴公司的副總裁兼首席研發(fā)官Stacy Lindborg博士，馬塞諸塞州總醫院神經(jīng)病學(xué)主任、哈佛醫學(xué)院神經(jīng)病學(xué)教授Merit Cudkowicz等。

如何查詢(xún)干細胞療法治療肌萎縮性側索硬化癥臨床研究進(jìn)展

例如美國國家ALS注冊機構或英格蘭、威爾士和北愛(ài)爾蘭的MND注冊機構。

查找您附近的肌萎縮側索硬化/運動(dòng)神經(jīng)元病網(wǎng)絡(luò )，以詳細了解當地為患者和家屬提供的支持和機會(huì )。

美國國立衛生研究院最大臨床試驗注冊庫www.clinicaltrials.gov。

霍金曾在干細胞展望紀錄片中表示，“醫學(xué)界的新時(shí)代已經(jīng)近在眼前，新時(shí)代里，人體任何疾病都可醫治，全靠我們體內那些擁有異能的細胞，它們叫干細胞。”霍金是一名漸凍癥患者，這類(lèi)疾病尚缺乏有效治療手段，許多科學(xué)家將希望寄托于干細胞。

事實(shí)上干細胞治療漸凍癥已有幾十年的研究歷史，期待著(zhù)干細胞治療為漸凍癥病人“解凍”，釋放他們被禁錮的身心?；艚鸬娜松?jīng)歷，必將和他取得的物理學(xué)成就那樣激勵一代又一代人勇敢生活，不懼疾病，戰勝病魔與困難。

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