上一期談到什么是干細胞，什么是神經(jīng)退行性疾病，以及干細胞在肌萎縮側索硬化癥的研究進(jìn)展，這期主要談?wù)劯杉毎诙喟l(fā)性硬化癥的臨床研究進(jìn)展。

多發(fā)性硬化癥（Multiple Sclerosis, MS）是一種免疫介導的中樞神經(jīng)系統炎性脫髓鞘疾病，具有以下特點(diǎn)：

定義

多發(fā)性硬化癥的特征是中樞神經(jīng)系統功能障礙的癥狀和體征的多樣化，配合反復的緩解與復發(fā)。

多發(fā)性硬化癥的癥狀

多發(fā)性硬化癥的癥狀因人而異，可能時(shí)好時(shí)壞，或是隨著(zhù)時(shí)間的推移而加重。常見(jiàn)癥狀包括：

• 一個(gè)或多個(gè)肢體有麻木感或無(wú)力
• 麻刺感
• 頸部活動(dòng)時(shí)有觸電的感覺(jué)（萊爾米特征）
• 缺乏協(xié)調性
• 步態(tài)不穩或無(wú)法行走
• 視力問(wèn)題，如部分或完全喪失，通常一次只發(fā)生在一只眼睛上
• 長(cháng)時(shí)間復視
• 視物模糊
• 眩暈
• 性功能、腸道功能和膀胱功能問(wèn)題
• 疲勞
• 言語(yǔ)不清
• 認知問(wèn)題
• 情緒障礙

治療多發(fā)性硬化癥的方法

多發(fā)性硬化癥的治療目標是降低復發(fā)的頻率和嚴重程度，減緩疾病進(jìn)展，控制癥狀，提高生活質(zhì)量。

1. 急性期治療：以減輕惡化期癥狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發(fā)癥為主要目標。主要藥物包括糖皮質(zhì)激素、血漿置換和IVIG。
2. 緩解期治療：主要目的是減少多發(fā)性硬化復發(fā)、延緩疾病進(jìn)展、提高患者生活質(zhì)量。
3. 疾病修飾療法（DMT）：應盡早針對多發(fā)性硬化癥開(kāi)始采用特定的疾病修飾療法，以減緩疾病進(jìn)展并防止復發(fā)。
4. 對癥治療：使用藥物來(lái)減輕多發(fā)性硬化癥的癥狀，如疲勞、肌肉緊縮、抑郁、泌尿系統問(wèn)題或性功能障礙。這些藥物不會(huì )改變病程，但有助控制癥狀。
5. 康復治療：物理療法和職業(yè)療法能幫助病患改善運動(dòng)功能，提高生活自理能力。
6. 新治療策略：隨著(zhù)醫學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，一些新的治療策略，如干細胞療法、免疫調節療法等也在研究之中，為未來(lái)的治療提供了新的可能。

多發(fā)性硬化癥目前尚無(wú)法徹底治愈，但通過(guò)上述治療方法可以有效管理病情，延緩病程進(jìn)展，減輕癥狀，提高生活質(zhì)量。

干細胞治療多發(fā)性硬化癥的機制原理

干細胞治療多發(fā)性硬化癥（MS）的機制原理主要包括以下幾個(gè)方面：

1. 神經(jīng)保護：干細胞能夠分泌多種神經(jīng)營(yíng)養因子，這些因子有助于保護神經(jīng)細胞，減緩神經(jīng)退行性變化。
2. 免疫調節：干細胞具有調節免疫反應的能力，能夠降低MS患者的自身免疫攻擊，抑制過(guò)度活躍的免疫反應，減少炎癥因子的產(chǎn)生，從而減輕對中樞神經(jīng)系統的攻擊。
3. 促進(jìn)神經(jīng)再生：干細胞能夠分化為神經(jīng)細胞或膠質(zhì)細胞，促進(jìn)神經(jīng)組織的修復和再生。它們能夠轉變?yōu)樯窠?jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞，為神經(jīng)組織恢復和細胞修復提供策略。
4. 髓鞘再生：特定類(lèi)型的干細胞能夠分化為髓鞘形成細胞，有助于恢復神經(jīng)纖維的傳導功能，減少脫髓鞘、星形膠質(zhì)細胞增生和軸突損失。
5. 抗炎作用：干細胞分泌的因子具有抗炎功能，能夠減少炎癥過(guò)程，為減輕MS病變的進(jìn)展提供了新的方法。
6. 營(yíng)養支持和修復：干細胞通過(guò)其“分泌組”及其與神經(jīng)退行性疾病動(dòng)物模型疾病改善的相關(guān)性，為神經(jīng)保護和神經(jīng)修復提供營(yíng)養支持。
7. 細胞替代：干細胞具有分化成關(guān)鍵神經(jīng)細胞類(lèi)型的能力，包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞，有助于替換受損的神經(jīng)細胞。
8. 內源性修復機制的培育：干細胞能夠培育有利于內源性修復機制的環(huán)境，通過(guò)營(yíng)養因子支持內源性修復以及增強祖細胞分化。

這些機制共同作用，使得干細胞治療成為多發(fā)性硬化癥的一種有前途的治療策略，為患者提供了新的治療希望。

干細胞作為神經(jīng)退行性疾病的潛在治療方法之多發(fā)性硬化癥篇

已經(jīng)進(jìn)行了許多使用造血干細胞和間充質(zhì)干細胞的臨床試驗，如表2所示。該療法已被證明對患者是安全的，并且可以減少ALS進(jìn)展。在大鼠模型中使用脂肪干細胞和納米囊泡（ASC-NV）的研究取得了有希望的結果，但需要進(jìn)一步研究將該療法用于人類(lèi)治療。

各種治療解決方案支持干細胞的動(dòng)員。這種效果可以通過(guò)施用各種營(yíng)養因子和生長(cháng)因子來(lái)實(shí)現，例如EPO（促紅細胞生成素）、BDNF（腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子）或GDNF（膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養因子），趨化因子，例如SDF-1（基質(zhì)細胞衍生因子1）細胞因子。

早在2010年，在Karussiset al在MS和ALS患者中進(jìn)行了MSC研究。所有干細胞均通過(guò)腰部鞘內注射獲得。一些患者還接受了間充質(zhì)干細胞靜脈注射治療。MRI顯示間充質(zhì)干細胞位于腦室枕角，表明標記的細胞可能在腦膜、蛛網(wǎng)膜下腔和脊髓中遷移。移植后24小時(shí)后，對所有患者的數據分析總共顯示調節性T細胞（CD4+CD25+）百分比增加72%，淋巴細胞增殖反應降低，CD40+、CD83+、CD86+和HLA-表達骨髓樹(shù)突狀細胞的DR。此外，在用植物血凝素刺激淋巴細胞后。

2018年里奧達諾等人。進(jìn)行了一項臨床試驗，測試臍帶間充質(zhì)干細胞 (UCMSC) 治療MS的有效性和安全性（20名受試者）。

在這項為期一年的研究中，同意的受試者在7天內接受了7次靜脈輸注20×106UCMSC。在基線(xiàn)、治療后1個(gè)月和1年評估療效，包括磁共振成像 (MRI)、Kurtzke擴展殘疾狀態(tài)量表 (EDSS)、斯克里普斯神經(jīng)評定量表、九孔測試、25英尺步行測試和RAND Short Form-36生活質(zhì)量調查問(wèn)卷。

尚未報告有嚴重不良反應。治療后1個(gè)月，患者病情的改善最為明顯。這些結果可能表明，多發(fā)性硬化癥患者接受UC-MSC輸注治療是安全的。

2019年，在一項初步研究中，[NCT00273364]對110名復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥患者進(jìn)行的造血干細胞治療 (HSCT) 導致疾病進(jìn)展時(shí)間延長(cháng)?；颊弑浑S機分配接受HSCT以及環(huán)磷酰胺和抗胸腺細胞球蛋白治療。HSCT組中僅3名患者出現疾病進(jìn)展。第一年，平均EDSS分數下降（提高）。沒(méi)有死亡，也沒(méi)有潛在的危及生命的事件（Burt et al. 2019）。

對患有進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥的患者進(jìn)行了一項研究，以確定施用源自間充質(zhì)干細胞（MSC-NP）的自體神經(jīng)祖細胞的長(cháng)期安全性和有效性。鞘內MSC-NP治療的安全性和有效性維持了2年，但殘疾逆轉的程度并未得到完全支持。針對IT-MSC-NP治療而改變的CSF生物標志物可能反映了MS治療反應的特定免疫調節和營(yíng)養機制 (Harris et al. 2020 )。

為了檢查移植后2和3年后長(cháng)期免疫重建對自體造血干細胞移植 (AHSCT) 的影響，使用流式細胞儀對22名MS患者的外周血單核細胞進(jìn)行了高維免疫表型分析。

結果表明，AHSCT在治療后長(cháng)達3年內可誘導MS患者免疫系統的促炎和免疫調節成分發(fā)生顯著(zhù)的重新校準。觀(guān)察到特定促炎性免疫細胞（T-helper-17 (Th17) 細胞）基線(xiàn)頻率較高、免疫調節性CD56+自然殺傷細胞和終末分化CD8+CD28—CD57+細胞的頻率和絕對計數增加。

2020年，Petrou等人則在一項臨床研究（試驗登記：NCT02166021）中，評估了間充質(zhì)干細胞（MSC）移植對活動(dòng)性和進(jìn)展性多發(fā)性硬化癥患者的最佳給藥方法、安全性和臨床有效性。48名患者（28名男性和20名女性）在過(guò)去一年中出現臨床惡化或活動(dòng)的晚期證據?；颊弑浑S機分為三組，分別接受經(jīng)皮腔內（IT）或靜脈內（IV）注射自體間充質(zhì)干細胞（1×106/kg）或假注射治療。

6個(gè)月后，MSC-IT組和MSC-IV組的一半患者再次接受間充質(zhì)干細胞治療，另一半患者接受假注射。最初接受假治療的患者被分為兩個(gè)亞組，分別接受間充質(zhì)干細胞-IT或間充質(zhì)干細胞-IV治療。研究持續時(shí)間為14個(gè)月。

研究未發(fā)現嚴重的安全性問(wèn)題。MSC-IT組和MSC-IV組治療失敗的患者明顯少于假治療組。在1年的隨訪(fǎng)中，分別有58.6%和40.6%接受間充質(zhì)干細胞-IT和間充質(zhì)干細胞-IV治療的患者沒(méi)有出現疾病活動(dòng)跡象，而假體組只有9.7%。

間充質(zhì)干細胞-IT移植在復發(fā)率、核磁共振成像中T2病變負荷的每月變化、25英尺步行測試、9孔釘測試、光學(xué)相干斷層掃描、功能性核磁共振成像和認知測試等方面產(chǎn)生了額外的益處。進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥患者對間充質(zhì)干細胞治療的耐受性良好，并能在短期內對重要終點(diǎn)產(chǎn)生有益影響，尤其是對病情活躍的患者。在一些疾病參數上，鞘內給藥比靜脈給藥更有效。

2021年，柳葉刀神經(jīng)學(xué)發(fā)表了一篇文章，主要目的為進(jìn)一步的研究應該解決間充質(zhì)干細胞對組織修復相關(guān)參數的影響。這項研究表明間充質(zhì)干細胞在多發(fā)性硬化癥中的應用有其局限性。與其他此類(lèi)研究及其開(kāi)展國家相比，其優(yōu)勢在于患者數量較多。這無(wú)疑增加了其可信度。

在大多數進(jìn)行的研究中，自體造血干細胞移植的有效性被定義為無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS)。2011年，35例接受造血干細胞移植治療的侵襲性多發(fā)性硬化癥患者的臨床和MRI結果。患病15年后，活動(dòng)性CNS疾病患者的無(wú)進(jìn)展生存率 (PFS) 為44%。具有活動(dòng)性MRI病變的患者的PFS率明顯更高，并且造血干細胞移植還大大減少了MRI上釓增強病變的數量和體積。不幸的是，兩名患者死于移植相關(guān)并發(fā)癥。

在95名不同類(lèi)型的多發(fā)性硬化癥患者中。造血干細胞移植后，根據臨床和生活質(zhì)量結果評估療效。在長(cháng)期隨訪(fǎng)（約4年）中，疾病改善或穩定的總體臨床反應率為80%。在沒(méi)有疾病進(jìn)展的患者中，磁共振成像沒(méi)有記錄到活動(dòng)性、新的或擴大的病變（2012年）。

2022年，多發(fā)性硬化癥中心/神經(jīng)免疫學(xué)科在另一項研究中，觀(guān)察了間充質(zhì)干細胞 (MSC) 移植（鞘內或靜脈內）對MS患者可能的神經(jīng)保護作用。腦脊液樣本取自48名進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥患者。觀(guān)察是在第一次注射前和治療6個(gè)月后進(jìn)行的。神經(jīng)絲輕鏈（NF-L）被證明是多發(fā)性硬化癥神經(jīng)變性的可靠生物標志物。與治療前測量值相比，鞘內MSC治療后6個(gè)月，CSF的NF-L水平顯著(zhù)降低 (Petrou et al. 2022 )。

寫(xiě)在最后：與肌萎縮側索硬化癥一樣，誘導多能干細胞 (iPSC) 也正在作為多發(fā)性硬化癥的治療方法進(jìn)行測試。將iPSC衍生的神經(jīng)細胞移植到脫髓鞘模型后，觀(guān)察到活動(dòng)能力顯著(zhù)改善，髓鞘再生能力增強。

隨著(zhù)人們努力提高iPSC治療的有效性并減少其潛在副作用，iPSC技術(shù)正在不斷進(jìn)步。這給人們帶來(lái)了希望，即它們將成為使用間充質(zhì)干細胞治療多發(fā)性硬化癥的替代方案。

許多利用干細胞治療多發(fā)性硬化癥的臨床試驗已經(jīng)或正在進(jìn)行中。只能介紹其中的一些。然而，在分析了目前的大部分研究后，MSC注射最常被考慮用于治療多發(fā)性硬化癥。它們的使用效果通常令人滿(mǎn)意。盡管如此，并非所有研究都獲得了所謂的終點(diǎn)。大多數研究人員表示需要進(jìn)行后續階段的臨床試驗，這應該以檢查間充質(zhì)干細胞的安全性和有效性為基礎。

參考資料：Cecerska-Hery?, E., P?ka?a, M., Serwin, N. et al. The Use of Stem Cells as a Potential Treatment Method for Selected Neurodegenerative Diseases: Review. Cell Mol Neurobiol 43, 2643–2673 (2023). https://doi.org/10.1007/s10571-023-01344-6

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