PD是第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，在過(guò)去60年中使1%的人口衰弱，是老齡化社會(huì )中的一個(gè)特殊問(wèn)題。目前，我們至少可以區分這種疾病的三種主要類(lèi)型。

• 在第一種類(lèi)型中，即散發(fā)性，其中疾病的原因尚不清楚，我們只能假設某些基因中的核苷酸發(fā)生變化，但其直接影響尚未明確。
• 第二種——環(huán)境毒物，是多年來(lái)已知的化學(xué)毒物的影響，它專(zhuān)門(mén)破壞多巴胺能神經(jīng)元。
• 第三種類(lèi)型——家族性帕金森病，是由其中一個(gè)基因的特定突變引起的：α-突觸核蛋白、parkin、泛素L1水解酶和PINK1激酶。蛋白激酶PINK1參與線(xiàn)粒體狀態(tài)的控制。它表現為運動(dòng)功能不斷進(jìn)行性紊亂。

PD的臨床癥狀包括塑性肌張力增加、靜息性震顫、運動(dòng)緩慢或姿勢障礙。進(jìn)行物理治療程序是為了提高身體的整體效率和步態(tài)模式，增強核心肌肉，并提高中樞穩定性。用于治療帕金森病患者的物理治療方法可以預防永久性殘疾并有助于維持日常生活的獨立性。盡管如此，盡管進(jìn)行了康復和藥物治療，患者的日?；顒?dòng)能力仍然下降，導致生活質(zhì)量顯著(zhù)惡化。當注射細胞后，動(dòng)物的運動(dòng)能力得到改善。因此決定繼續進(jìn)行人體研究。結果如表3所示。目前正在進(jìn)行研究以確定適當的治療劑量。

目前許多帕金森病療法僅針對癥狀，而不是帕金森病潛在的神經(jīng)變性。有幾種藥物可以幫助控制帕金森病的癥狀。這些包括左旋多巴、多巴胺激動(dòng)劑、MAO-B抑制劑和COMT抑制劑。物理治療可以幫助改善帕金森病患者的活動(dòng)能力和平衡能力。它可以包括提高肌肉力量和協(xié)調性的練習以及伸展和靈活性練習。

為了更好地了解病理生理狀態(tài)，科學(xué)家們仍在尋找最準確反映疾病表型癥狀的模型。個(gè)性化醫療和細胞重編程的進(jìn)步使得特定患者能夠獲得以前無(wú)法實(shí)現的細胞療法。這些療法使用誘導脂肪來(lái)源的成體基質(zhì)細胞 (ADAS)和人間充質(zhì)干細胞 (hMSC)。這兩種藥物均被注射到大鼠黑質(zhì)中。該療法減少了黑質(zhì)紋狀體通路的變性和6-OHDA引起的行為缺陷。此外，它還削弱了小膠質(zhì)細胞的激活，增加了保護多巴胺能神經(jīng)元并促進(jìn)其存活的神經(jīng)營(yíng)養因子的產(chǎn)生。ADAS細胞在移植后存活，但不分化為多巴胺能神經(jīng)元。

干細胞治療帕金森病

人類(lèi)羊水干細胞和骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細胞的作用也在帕金森病大鼠模型中進(jìn)行了評估。將人羊水干細胞（hAFSC）和骨髓間充質(zhì)干細胞（hBMSC）注射到膀胱損傷部位。細胞給藥后十四天，膀胱容量、排尿壓力、自發(fā)活動(dòng)和閾值壓力均得到改善。

在轉基因小鼠模型PD [(Thy1) -h[A30P]aS] 中通過(guò)鼻內給藥 (INA) 研究了骨髓來(lái)源的MSC (BM-MSC) 向大腦的遞送。給藥7天后，記錄了嗅球（ESR）、皮質(zhì)、杏仁核、紋狀體、海馬、小腦和腦干中表達eGFP的MSC。最顯著(zhù)的分布是在ESR和腦干內。此外，鼻內檢查顯示所施用的細胞具有抗炎和神經(jīng)保護作用。

將來(lái)自恒河猴的神經(jīng)元引發(fā)的ASCs（rASCs）與含有NTN和酪氨酸羥化酶（TH）的腺病毒（Ad-NTN-TH）組合植入PD猴模型的紋狀體和黑質(zhì)中。分化的細胞轉錄并表達多巴胺能神經(jīng)元特有的各種基因。他們顯示了神經(jīng)元的分化，恢復了神經(jīng)保護功能。它們表現出比單獨基因治療更好的神經(jīng)保護作用。

使用MHC衍生的多能干細胞 (iPSC) 進(jìn)行了主要組織相容性復合物 (MHC) 研究。免疫組織學(xué)分析表明，MHC匹配通過(guò)抑制移植物中小膠質(zhì)細胞和淋巴細胞的積累，并提高iPSC移植物中的細胞存活率，有效降低免疫反應。因此，MHC排列增加了移植的多巴胺神經(jīng)元的存活率。還使用人類(lèi)iPSC進(jìn)行了類(lèi)似的研究。移植后，它們充當獼猴中腦的多巴胺能神經(jīng)元。組織學(xué)研究表明，多巴胺能神經(jīng)元成熟。將密集的神經(jīng)突延伸到宿主的紋狀體中。還觀(guān)察到移植后猴子的自發(fā)運動(dòng)有所增加。此外，這些細胞至少兩年內沒(méi)有在大腦中形成腫瘤。

2017年，Shin等人研究發(fā)現，與脂質(zhì)體治療相比，接受MSC外泌體治療的兩組大鼠在功能恢復方面均表現出顯著(zhù)改善。此外，用富含miR-17-92簇的MSC外泌體治療對改善神經(jīng)發(fā)生具有更強的作用，從而刺激少突膠質(zhì)細胞發(fā)生并改善神經(jīng)元功能。

周琪院士團隊，利用人類(lèi)孤雌胚胎干細胞（hpESC）衍生的多巴胺能細胞，在帕金森猴子模型中證明多巴胺能細胞的有效性和安全性后，2017年隨即開(kāi)啟臨床試驗，這也是世界首個(gè)基于配型使用胚胎干細胞治療帕金森的臨床研究。2018年，Stem Cell Reports 雜志報道了周琪團隊的動(dòng)物實(shí)驗研究成果。在靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物模型中，研究人員將經(jīng)過(guò)嚴格質(zhì)檢后的臨床級人類(lèi)孤雌胚胎干細胞衍生的中腦多巴胺能細胞，移植到帕金森猴腦內，并進(jìn)行了長(cháng)達兩年的跟蹤評價(jià)。結果表明，植入的細胞可以在動(dòng)物體內長(cháng)期存活并進(jìn)一步成熟，能明顯改善帕金森猴的癥狀，24個(gè)月的時(shí)間里未見(jiàn)腫瘤形成。

2019年，墨西哥總醫院在8名中度PD患者中測試了人類(lèi)神經(jīng)祖細胞 (NPC)。該文獻發(fā)表在《細胞移植》期刊上，研究人員使用現代手術(shù)，將NPC懸浮液注射到患者的雙側殼核中。細胞移植一年后，患者表現出不同程度的運動(dòng)改善，其中五名患者對藥物表現出更好的反應。中腦的多巴胺能活性增加。經(jīng)過(guò)4年的治療，進(jìn)展略有下降，但仍然好于最初。還注意到殼核背側多巴胺能神經(jīng)傳遞的增加，這可能與運動(dòng)功能的改善相關(guān)。

2020年維克森林大學(xué)再生醫學(xué)研究所，兩名PD患者接受了自體脂肪源性血管基質(zhì)成分 (SVF) 治療。它們被直接給予面部和鼻子的肌肉。SVF后，兩名患者的運動(dòng)表現均有所改善，且多巴胺能治療水平較低。盡管作用機制未知，但這種潛在的療法需要進(jìn)一步研究。

干細胞治療帕金森病的臨床試驗

有許多針對帕金森病的臨床試驗。雖然其中許多研究仍在進(jìn)行中，但已經(jīng)有關(guān)于干細胞療法對帕金森病患者有效性的初步報告。

2014年，哈佛大學(xué)和麥克萊恩醫院神經(jīng)再生研究所，進(jìn)行了一項帕金森病患者多巴胺能神經(jīng)元移植后的長(cháng)期健康狀況的臨床研究。

h-NSC是一種由人類(lèi)胎兒神經(jīng)干細胞 (h-NSC) 組成的細胞療法。h-NSC注射劑已通過(guò)鼻腔途徑注射給帕金森病患者。旨在評估帕金森病患者移植的多巴胺神經(jīng)元的長(cháng)期健康狀況和功能、多巴胺轉運蛋白（DAT）的表達以及線(xiàn)粒體的形態(tài)。在人類(lèi)胎兒中腦移植中檢查了細胞。DAT成功定位于重新受神經(jīng)支配的宿主殼核中移植的多巴胺神經(jīng)元末梢。移植的多巴胺神經(jīng)元在所有時(shí)間點(diǎn)都顯示出健康且未萎縮的形態(tài)。標記線(xiàn)粒體外膜蛋白Tom20和α-突觸核蛋白顯示出患者黑質(zhì)中典型的細胞病理學(xué)，而在移植的多巴胺神經(jīng)元中未觀(guān)察到這種情況。

2021年，白俄羅斯研究生教育醫學(xué)院神經(jīng)內科和神經(jīng)外科完成了一項I期臨床試驗[NCT03550183]，研究人員通過(guò)靜脈輸注使用臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSC）來(lái)治療PD。通過(guò)不同持續時(shí)間的隨訪(fǎng)，研究人員測試了治療效果和生活質(zhì)量。

不幸的是，目前還沒(méi)有結果。本研究[NCT04146519]旨在評估引入MSC對PD患者運動(dòng)和非運動(dòng)癥狀有效性的直接影響。通過(guò)靜脈注射和串聯(lián)（鼻內+靜脈）注射將MSC移植到12名PD患者體內。

結果：我們發(fā)現研究組在移植后運動(dòng)和非運動(dòng)癥狀的嚴重程度有統計學(xué)上的顯著(zhù)下降。

結論：積極的結果使我們可以考慮將間充質(zhì)干細胞移植作為帕金森病的一種疾病緩解治療策略。然而，這種PD治療方法并不是一個(gè)完全被理解的過(guò)程，這需要額外的研究和更長(cháng)的隨訪(fǎng)期來(lái)監測患者移植后的狀況。

2020年[NCT04414813]和2022年[NCT05435755]，開(kāi)始在帕金森病患者中進(jìn)行臨床試驗。該療法將基于人類(lèi)羊膜上皮干細胞（hAESC），使用現代手術(shù)機器人將其直接注入側腦室。這項研究將有助于制定最佳的干細胞治療策略。

目前國內有哪些機構開(kāi)展干細胞治療帕金森的臨床研究

國內也有機構正在積極開(kāi)展治療帕金森的干細胞療法臨床研究。在兩委局，干細胞臨床研究備案項目目前有4個(gè)，細胞來(lái)源有3種（分別hESC衍生的神經(jīng)前體細胞，胎兒神經(jīng)干細胞和羊膜上皮干細胞），如下表：

總結

干細胞療法治療帕金森病的前景看起來(lái)很有希望，正在進(jìn)行的研究和臨床試驗正在探索這種創(chuàng )新方法治療這種使人衰弱的神經(jīng)系統疾病的潛力。以下是我們在帕金森干細胞治療的未來(lái)可能看到的一些潛在發(fā)展和進(jìn)步：改進(jìn)的輸送方法、個(gè)性化治療、更安全的干細胞來(lái)源和聯(lián)合療法。

帕金森病的干細胞療法是一個(gè)有前景的研究領(lǐng)域，但它也存在潛在的風(fēng)險和危險。以下是與帕金森病干細胞療法相關(guān)的一些主要危險：免疫排斥和副作用：例如發(fā)燒、頭痛和感染。值得注意的是，這些危險并不是帕金森病干細胞療法所獨有的。它們是與任何干細胞療法相關(guān)的潛在風(fēng)險。然而，研究人員正在努力解決這些風(fēng)險，并使干細胞療法對帕金森病患者更安全、更有效。

參考資料：Cecerska-Hery?, E., P?ka?a, M., Serwin, N. et al. The Use of Stem Cells as a Potential Treatment Method for Selected Neurodegenerative Diseases: Review. Cell Mol Neurobiol 43, 2643–2673 (2023). https://doi.org/10.1007/s10571-023-01344-6

免責說(shuō)明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀(guān)點(diǎn)，不構成任何臨床診斷建議！杭吉干細胞所發(fā)布的信息不能替代醫生或藥劑師的專(zhuān)業(yè)建議。如有版權等疑問(wèn)，請隨時(shí)聯(lián)系我。