2024年5月，北京協(xié)和醫院團隊在國際頂級期刊《JNNP》發(fā)表了一項里程碑式研究：18名晚期帕金森病患者接受人源神經(jīng)干細胞（ANGE-S003）經(jīng)鼻粘膜移植，12個(gè)月隨訪(fǎng)證實(shí)安全無(wú)腫瘤，MDS-UPDRS總分從第3個(gè)月開(kāi)始顯著(zhù)改善，第6個(gè)月平均下降19.9分。這是全球首項經(jīng)鼻途徑神經(jīng)干細胞移植治療帕金森病的臨床研究，為無(wú)法耐受手術(shù)或藥物效果減退的患者提供了全新的非侵入性治療選項。

北京協(xié)和醫院：世界首個(gè)神經(jīng)干細胞移植治療帕金森病1期研究結果公布！

近日，北京協(xié)和醫院神經(jīng)外科王任直教授、包新杰教授和神經(jīng)內科萬(wàn)新華教授團隊開(kāi)展了一項單中心、開(kāi)放標簽、劑量遞增的人源神經(jīng)干細胞（ANGE-S003）經(jīng)鼻粘膜途徑移植治療帕金森病的安全性和初步療效的I期臨床研究。相關(guān)研究結果于2024年5月10日正式在Journal of Neurology, Neurosurgery& Psychiatry雜志（IF：11.1，中科院Q1/TOP）線(xiàn)上發(fā)表^[1]。

這也是迄今為止世界首項人源神經(jīng)干細胞經(jīng)鼻粘膜途徑移植治療帕金森病的臨床研究。

一、帕金森病治療的困境：癥狀能壓，但神經(jīng)元回不來(lái)

帕金森?。≒D）的本質(zhì)是黑質(zhì)中的多巴胺能神經(jīng)元一點(diǎn)一點(diǎn)地死亡。當這些神經(jīng)元丟失超過(guò)50%-60%時(shí)，震顫、僵硬、行動(dòng)遲緩、姿勢不穩等癥狀就會(huì )顯現出來(lái)。

目前的治療手段——左旋多巴、多巴胺激動(dòng)劑、腦深部電刺激（DBS）——都能緩解癥狀，但沒(méi)有一個(gè)能解決根本問(wèn)題：你沒(méi)法讓死去的神經(jīng)元活過(guò)來(lái)。

左旋多巴用了幾年后，很多患者會(huì )出現“劑末現象”（藥效持續時(shí)間越來(lái)越短）和異動(dòng)癥（不自主的扭動(dòng)）。DBS手術(shù)雖然有效，但不是所有人都適合——年紀太大、有凝血問(wèn)題、或者不愿意開(kāi)顱的患者就沒(méi)法做。

所以科學(xué)家一直在找一種方法：能不能直接把新的多巴胺能神經(jīng)元補進(jìn)去？神經(jīng)干細胞（NSC）移植就是這個(gè)邏輯。

二、北京協(xié)和醫院的開(kāi)創(chuàng )性研究：經(jīng)鼻移植，不開(kāi)顱

2024年5月10日，北京協(xié)和醫院神經(jīng)外科王任直教授、包新杰教授和神經(jīng)內科萬(wàn)新華教授團隊在Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry（IF=11.1，中科院一區）上發(fā)表了一項里程碑式研究：全球首個(gè)人源神經(jīng)干細胞經(jīng)鼻粘膜途徑移植治療帕金森病的I期臨床研究。

為什么要經(jīng)鼻？

傳統的腦內細胞移植需要開(kāi)顱鉆孔，用細針把細胞精準注射到腦內靶點(diǎn)。這個(gè)方法雖然定位準，但有創(chuàng )傷、有感染風(fēng)險、需要住院和麻醉，患者接受度有限。

經(jīng)鼻移植完全不一樣：醫生用一根細細的導管從鼻孔伸進(jìn)去，穿過(guò)篩板（顱底的一塊骨頭），把細胞直接送到嗅球附近。然后細胞會(huì )自行遷移到紋狀體等目標區域。

優(yōu)點(diǎn)：不開(kāi)顱、不鉆孔、不出血，創(chuàng )傷極小，理論上可以門(mén)診操作。而且可以重復多次移植，不像開(kāi)顱那樣每次都是大手術(shù)。

挑戰：細胞真的能自己找到路、活下來(lái)、變成多巴胺能神經(jīng)元嗎？這項研究就是要回答這個(gè)問(wèn)題。

三、研究怎么做的？18個(gè)患者，3種劑量

研究起止時(shí)間是2019年9月到2021年3月。入組的是18名晚期帕金森病患者——Hoehn-Yahr分級在3級或以上（意味著(zhù)已經(jīng)出現平衡障礙，需要攙扶或依賴(lài)輪椅），而且對左旋多巴的反應已經(jīng)不穩定。

他們被分成3組，每組6人，分別接受150萬(wàn)、500萬(wàn)、1500萬(wàn)個(gè)人源神經(jīng)干細胞（產(chǎn)品代號ANGE-S003）。每周經(jīng)鼻移植1次，連續4周，也就是每人總共接受了4次移植。

隨訪(fǎng)12個(gè)月，主要看安全性——有沒(méi)有不良事件、腦部有沒(méi)有腫瘤形成。次要看療效——MDS-UPDRS（統一帕金森病評定量表）總分的變化，這個(gè)分數越低說(shuō)明癥狀越輕。

四、安全性：沒(méi)有嚴重不良事件，沒(méi)有腫瘤

這是所有人最關(guān)心的問(wèn)題：在腦子里打細胞，會(huì )不會(huì )長(cháng)瘤？會(huì )不會(huì )引發(fā)嚴重炎癥？

結果很干凈。

12個(gè)月隨訪(fǎng)期間，18名患者中有7人發(fā)生了14起不良事件。但仔細一看：沒(méi)有一起與ANGE-S003神經(jīng)干細胞相關(guān)。

發(fā)生了什么？最常見(jiàn)的是“操作相關(guān)的不適”——鼻粘膜移植時(shí)，有少數患者出現輕微鼻出血、鼻塞、喉嚨不適，但這些很快就自己好了。還有幾例是常規的感染（比如上呼吸道感染、尿路感染），跟移植無(wú)關(guān)。

最關(guān)鍵的是：所有患者在12個(gè)月時(shí)都做了腦部磁共振（MRI），沒(méi)有發(fā)現腫瘤或異常細胞團塊。

安全性達標。

五、療效：第6個(gè)月改善最明顯，MDS-UPDRS平均下降19.9分

16名患者完成了12個(gè)月的MDS-UPDRS評估（有2人因個(gè)人原因失訪(fǎng)）。

從第3個(gè)月開(kāi)始，評分就顯著(zhù)改善了（P<0.001），一直持續到第12個(gè)月。

改善的峰值出現在第6個(gè)月——平均MDS-UPDRS總分比治療前下降了19.9分（95%置信區間：9.6至30.3，P<0.001）。

19.9分是什么概念？在臨床上，MDS-UPDRS下降5-10分通常被認為是有意義的改善。19.9分意味著(zhù)很多患者的日?；顒?dòng)能力（比如穿衣、走路、翻身）有了明顯提升。

有意思的是，不同劑量組之間的療效沒(méi)有明顯差異——150萬(wàn)、500萬(wàn)、1500萬(wàn)個(gè)細胞，改善幅度差不多。這可能說(shuō)明，只要細胞數量達到一個(gè)閾值，再多也不會(huì )更好；也可能是I期樣本量太小，看不出劑量效應，需要II期再驗證。

另外，改善是逐漸出現的，不是打完就立刻見(jiàn)效。第3個(gè)月開(kāi)始看到變化，第6個(gè)月達到高峰，之后一直維持到第12個(gè)月。這種時(shí)間模式符合神經(jīng)干細胞移植的特點(diǎn)——細胞需要時(shí)間遷移、分化、整合，而不是像左旋多巴那樣幾十分鐘就起效。

六、為什么經(jīng)鼻移植值得關(guān)注？

傳統的腦內細胞移植（比如瑞典的STEM-PD）需要開(kāi)顱鉆孔，雖然定位精準，但有創(chuàng )傷、有感染風(fēng)險、需要住院和麻醉，成本高，患者接受度有限。

經(jīng)鼻移植有幾個(gè)理論優(yōu)勢：

1. 無(wú)創(chuàng )：不需要開(kāi)顱，只需要局部麻醉后從鼻孔操作。對年紀大、身體狀況差、無(wú)法耐受手術(shù)的患者尤其友好。
2. 可重復：如果一次效果不夠，可以多次移植。開(kāi)顱不可能反復做，但經(jīng)鼻移植可以每半年或一年做一次。
3. 細胞能自己找路：神經(jīng)干細胞有“歸巢”能力，會(huì )被損傷部位釋放的趨化因子（如SDF-1）吸引，主動(dòng)遷移到黑質(zhì)、紋狀體等需要修復的地方。協(xié)和團隊在動(dòng)物實(shí)驗中已經(jīng)證實(shí)，經(jīng)鼻移植的細胞可以分布到整個(gè)大腦。
4. 繞過(guò)血腦屏障：鼻腔與腦實(shí)質(zhì)之間有直接的通道（嗅神經(jīng)通路），細胞不需要穿越血腦屏障，可以直接進(jìn)入中樞神經(jīng)系統。

當然，經(jīng)鼻移植也有局限：細胞遷移的效率和準確性不如立體定向注射那么高。而且，移植的細胞能否真正分化成有功能的多巴胺能神經(jīng)元，并釋放足夠的多巴胺，還需要更長(cháng)期的隨訪(fǎng)和PET影像來(lái)證實(shí)。

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七、研究的局限和下一步

這是一項I期研究，主要目的是看安全性，療效只是“次要結局”和探索性分析。所以不能直接下結論說(shuō)“經(jīng)鼻神經(jīng)干細胞移植治好了帕金森病”。

幾個(gè)需要注意的地方：

• 沒(méi)有安慰劑對照：所有患者都知道自己接受了干細胞移植，不排除存在安慰劑效應（帕金森病對安慰劑的反應可以很強）。
• 樣本量小：每組只有6個(gè)人，很難看出不同劑量的差異，也很難排除個(gè)體差異對結果的影響。
• 隨訪(fǎng)只有12個(gè)月：雖然沒(méi)看到腫瘤，但更長(cháng)期的致瘤風(fēng)險（比如3-5年后）仍然需要繼續追蹤。
• 沒(méi)有客觀(guān)的多巴胺功能影像：研究沒(méi)有用PET或DAT-SPECT來(lái)證實(shí)移植細胞確實(shí)在產(chǎn)生多巴胺。改善到底是因為細胞替代了多巴胺能神經(jīng)元，還是因為分泌了神經(jīng)營(yíng)養因子保護了殘存的神經(jīng)元？還需要機制研究。

下一步，協(xié)和團隊計劃開(kāi)展更大規模、隨機、雙盲、安慰劑對照的II期試驗，把樣本量擴到幾十甚至上百例，隨訪(fǎng)時(shí)間拉長(cháng)到2-3年，同時(shí)加入多巴胺轉運蛋白PET掃描作為客觀(guān)終點(diǎn)。

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八、這對帕金森病患者意味著(zhù)什么？

如果你或家人正在與帕金森病抗爭，你可能很想知道：這個(gè)治療現在能用嗎？

答案是：還不能。I期研究只是證明了安全性和初步的有效信號，但離正式上市還有II期、III期臨床試驗，以及國家藥監局的審批。這個(gè)過(guò)程通常需要3-5年甚至更長(cháng)。

但你可以關(guān)注幾個(gè)事：

1. 協(xié)和醫院后續的II期試驗招募：如果你符合入組標準（通常是中晚期、對左旋多巴反應不穩定的帕金森病患者），有可能免費接受治療。留意ClinicalTrials.gov或協(xié)和醫院官網(wǎng)的公告。
2. 瑞典STEM-PD的進(jìn)展：那是一個(gè)更成熟的異體胚胎干細胞來(lái)源多巴胺能祖細胞產(chǎn)品，已經(jīng)在人體中做了立體定向注射，后續數據值得關(guān)注。
3. 國內其他干細胞治療帕金森病的臨床試驗：除了協(xié)和的經(jīng)鼻NSC，還有多個(gè)團隊在做MSC、iPSC來(lái)源細胞的臨床試驗，可以到“中國臨床試驗注冊中心”搜索“帕金森病+干細胞”。

重要提醒：目前所有干細胞治療帕金森病的方法都處于臨床研究階段，沒(méi)有一個(gè)是獲批上市的標準治療。任何民營(yíng)機構聲稱(chēng)“干細胞治療帕金森病已經(jīng)成熟、交錢(qián)就能做”，都是不合規的。請一定通過(guò)正規醫院、注冊臨床試驗參與。

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九、一點(diǎn)個(gè)人看法

協(xié)和這項研究的意義，不只是證明了安全性和有效信號，更在于它開(kāi)辟了一條無(wú)創(chuàng )、可重復、門(mén)診可操作的細胞移植路徑。

如果經(jīng)鼻移植的效果能在II期試驗中得到證實(shí)，那對帕金森病治療將是一個(gè)顛覆性的改變——你不需要開(kāi)顱，不需要住院，只需要定期到門(mén)診“噴”一下細胞，就能延緩甚至逆轉疾病進(jìn)展。當然，這還很理想化，需要大量后續驗證。

另外，細胞來(lái)源的問(wèn)題也需要解決。協(xié)和用的是人源神經(jīng)干細胞（ANGE-S003），具體來(lái)源在文章中沒(méi)詳細說(shuō)（可能是胎兒來(lái)源或iPSC來(lái)源）。如果最終要用到大量患者身上，必須實(shí)現標準化、規?；腉MP生產(chǎn)。日本京都大學(xué)的iPSC多巴胺能祖細胞已經(jīng)走在了前面，中國的同類(lèi)產(chǎn)品還需要加速。

總之，這是一條值得期待的路。但路還長(cháng)，別急著(zhù)跑。

十、常見(jiàn)問(wèn)題解答

參考資料：[1]:Jiang S, Wang H, Yang C, et al,Phase 1 study of safety and preliminary efficacy of intranasal transplantation of human neural stem cells (ANGE-S003) in Parkinson’s disease

Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry Published Online First: 09 May 2024. doi: 10.1136/jnnp-2023-332921

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