阿爾茨海默病 (AD) 是一種進(jìn)行性衰弱性神經(jīng)退行性疾病，是老年人群中最常見(jiàn)的癡呆癥。目前，AD尚無(wú)明確有效的治療方法。因此，研究人員現在正在尋找干細胞療法作為AD的一種可能治療方法，但干細胞對人體是否安全有效仍不清楚。
2021年，香港大學(xué)李嘉誠醫學(xué)院生物醫學(xué)科學(xué)學(xué)院在《Int J Mol Sci》國際期刊發(fā)表了一篇《干細胞移植治療阿爾茨海默病的潛力》的綜述，在這篇敘述性綜述中，香港大學(xué)李嘉誠醫學(xué)院生物醫學(xué)科學(xué)學(xué)院討論了關(guān)于人類(lèi)干細胞在A(yíng)D中的治療潛力的臨床前研究和臨床試驗。臨床前研究已成功在體外將干細胞分化為神經(jīng)元，表明干細胞療法在神經(jīng)退行性疾病中的潛在可行性。
臨床前研究還表明，干細胞療法在改善動(dòng)物模型的認知能力方面是安全有效的，盡管完成的臨床試驗很少，許多試驗仍處于I期和II期，但初步結果證實(shí)了臨床前研究的結果。然而，排斥反應、致瘤性和倫理問(wèn)題等局限性仍然是干細胞療法發(fā)展的障礙?？傊?，使用干細胞治療AD在有效性和安全性方面顯示出前景。
干細胞治療的潛力
在一項研究中，發(fā)現神經(jīng)干細胞在改善小鼠AD癥狀方面產(chǎn)生積極作用。神經(jīng)干細胞的形式被發(fā)現對其有效性有很大的影響。
后來(lái)，科學(xué)家開(kāi)發(fā)了另一種形式的干細胞療法，涉及內源性神經(jīng)干細胞和祖細胞的藥理學(xué)激活。
寺本等在腦缺血小鼠模型中靜脈注射EGF和白蛋白，導致神經(jīng)元替代增加100倍。他們還發(fā)現，新發(fā)育的未成熟神經(jīng)元已經(jīng)遷移到病變部位并分化為成熟神經(jīng)元，在13周內取代了20%以上丟失的中間神經(jīng)元。雖然這種干細胞治療方法尚未廣泛應用于A(yíng)D試驗，但上述實(shí)驗表明它在治療AD方面具有巨大的潛力。
干細胞移植治療阿爾茨海默病的臨床研究
回顧了干細胞療法在阿爾茨海默病中的六項臨床試驗（表3)。
| 作者 | 臨床階段和持續時(shí)間 | 學(xué)習規劃 | 干細胞類(lèi)型和植入途徑 | 劑量和濃度 | 結果措施 | 臨床評估 | 不利影響 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 劉等人。[20] | 第一階段 活躍 65 周 | 50至85 歲的開(kāi)放標簽、前瞻性、單組分配 | 臍帶來(lái)源的同種異體hMSCs 靜脈 輸注 | 每次輸注1億個(gè)細胞 | 不可用 | 不良事件評估 ADAS-Cog MMSE 老年抑郁量表 (GDS) 氣味識別測試 阿爾茨海默病相關(guān)生活質(zhì)量 (ADRQL-40) 阿爾茨海默病日常生活合作研究活動(dòng) (ADCS-ADL) 神經(jīng)精神量表-Q (NPI-Q) | 不可用 |
| Oliva等，2019[157] | 第一階段完成 第二階段活躍 1 年 | 50至80 歲的隨機對照試驗 | Longeveron MSCs 靜脈輸注 | 一次用于2000萬(wàn)個(gè)LMSC（低劑量）、1億個(gè)LMSC（高劑量）或安慰劑 | 不可用 | 認知評估 患者報告的結果 (PRO) 生物標志物（血清、CSF 和 MRI）。 | 無(wú)嚴重不良事件 |
| Ra等人，2011[135] | 第一階段 7 個(gè)月 | 單組 8男患者（19-60歲） | 自體脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細胞 靜脈 輸注 | 每位患者4×108 個(gè)自體hAdMSC | 部分情況有所改善 | 血液化學(xué)、HBV/HCV、血液學(xué)和尿液分析，并篩查了 HIV 和 VDRL。 獲得了肺功能測試、胸部 X 光、脊髓獨立性測量 (SCIM)、視覺(jué)模擬量表、運動(dòng)電生理學(xué)檢查、脊髓磁共振成像、體感誘發(fā)電位（分別為 MEP 和 SEP）以及使用 ASIA 的神經(jīng)學(xué)檢查對于每個(gè)病人。 | 8例患者出現胸悶、胸痛、輕度發(fā)熱等19次不良事件。 |
| 牛等, 2016 [156] | I/II 期活躍期 1年 | 開(kāi)放標簽、自我對照、單中心前瞻性試驗 30名患者（50至 85 歲） | hUC-MSCs 靜脈內進(jìn)入肘正中靜脈 | 0.5×106hUC-MSCs/kg | 不可用 | 不良反應評價(jià) AD改善，如CIBIC、MMSE、ADL、NPI | 不可用 |
| Medipost 有限公司 [154] | 第一階段 北美 | 開(kāi)放標簽、單組分配9名患者（50至 75歲） | 人臍帶血來(lái)源的間充質(zhì)干細胞 | 劑量A——每個(gè)進(jìn)入點(diǎn)每5μL250,000個(gè)細胞，每個(gè)大腦300萬(wàn)個(gè)細胞 劑量B——每個(gè)進(jìn)入點(diǎn)每5μL500,000個(gè)細胞，每個(gè)大腦 600萬(wàn)個(gè)細胞 | 不可用 | 不良事件評估 ADAS-cog的變化 | 不可用 |
| 劉等人。[20] | NA階段 12 個(gè)月 | 開(kāi)放標簽、非隨機、平行分配18歲及以上 | 骨髓干細胞 (BMSC)靜脈鼻內局部近紅外光 | 14cc的BMSC部分1 cc的BMSC分數14 cc的BMSC部分 | 不可用 | MMSE 自閉癥譜系商數考試 (AQ) ADCS-ADL | 不可用 |
六項臨床試驗中的各種細胞療法審查了所有使用的間充質(zhì)干細胞，它們來(lái)自不同的組織。這些臨床試驗中使用的干細胞大多通過(guò)靜脈內途徑給藥，而一項試驗中的干細胞移植是通過(guò)手術(shù)切口進(jìn)行的。間充質(zhì)干細胞在許多研究中的廣泛使用是由于它們報告的生存力、安全性和有效性。
干細胞治療阿爾茨海默病的機制
主要作用機制包括：
1.保護神經(jīng)元，修復腦損傷。
2.抑制營(yíng)養不良的神經(jīng)元突起數量，增強神經(jīng)可塑性，改善認知障礙。
3.調節神經(jīng)炎癥，調節促炎和抗炎生物標志物的穩態(tài)，改善疾病癥狀。
眾多實(shí)驗結果表明，干細胞移植治療阿爾茲海默病時(shí)，不僅能夠調節腦內炎癥性環(huán)境，而且促進(jìn)神經(jīng)再生和突觸連接，可以有效改善病癥，具有廣闊應用前景。
此外，盧等人還報道了干細胞治療對涉及神經(jīng)炎癥和周細胞的AD的影響。他們發(fā)現hNSC移植可以降低星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞的密度，這表明抑制神經(jīng)炎癥可以改善認知。Li等人顯示hNSC移植提高了NAA和GlU水平，降低了膽堿和肌醇水平，從而改善了神經(jīng)元活動(dòng)（圖1)。
結論
阿爾茨海默氏病每年影響全球數百萬(wàn)人，并且正在成為越來(lái)越嚴重的健康負擔。盡管有多種AD治療方法可用，例如膽堿酯酶抑制劑、美金剛、NMDA受體拮抗劑和抗氧化劑，但它們的有效性很低。干細胞療法作為阿爾茨海默氏病的潛在治療方法引起了許多科學(xué)家的興趣。
近年來(lái)，對人類(lèi)神經(jīng)干細胞的研究大大增加，展示了它們潛在的有益作用。多年來(lái)，已經(jīng)進(jìn)行了許多臨床前研究來(lái)研究干細胞在A(yíng)D中的有效性。干細胞治療嚙齒動(dòng)物AD模型的臨床前研究已成功表明它們可以改善認知功能。
參考資料：
Chan HJ, Yanshree, Roy J, Tipoe GL, Fung ML, Lim LW. Therapeutic Potential of Human Stem Cell Implantation in Alzheimer’s Disease. Int J Mol Sci. 2021 Sep 21;22(18):10151. doi: 10.3390/ijms221810151. PMID: 34576314; PMCID: PMC8471075.
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