許多疾病的大多數獲批療法都是針對其潛在的病理生理學(xué)而開(kāi)發(fā)的。因此，了解疾病的病理生理學(xué)對于成功開(kāi)發(fā)臨床實(shí)用藥物至關(guān)重要。

人們普遍認為中風(fēng)是導致全球成人殘疾的主要原因，而缺血性中風(fēng)是兩種主要中風(fēng)類(lèi)型中最常見(jiàn)的一種。盡管腦卒中對健康和社會(huì )經(jīng)濟造成了沉重負擔，但目前有效的藥物療法仍然很少。

在本綜述中，我們將深入探討缺血性中風(fēng)的病因學(xué)和病理生理學(xué)，包括分子和細胞變化。隨后重點(diǎn)介紹了已獲批準或正在進(jìn)行臨床試驗的治療和控制缺血性中風(fēng)的藥物、細胞療法和輔助藥物。我們還確定了中風(fēng)發(fā)病機制中尚未開(kāi)發(fā)的潛在靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)可以通過(guò)新藥開(kāi)發(fā)和藥物再利用來(lái)增加有效的抗中風(fēng)和神經(jīng)保護藥物。

了解缺血性中風(fēng)的病理生理學(xué)：當前療法的基礎和干細胞療法的機遇

簡(jiǎn)介

三十多年來(lái)，研究人員在揭示中風(fēng)后發(fā)生的分子和細胞變化方面取得了巨大成功。這一突破還準確識別了中風(fēng)的各種危險因素。通常，中風(fēng)是一種神經(jīng)系統疾病，由大腦任何部分部分或完全供血不足引起。血液供應短缺通常是血流受阻（缺血性中風(fēng)，IS）或腦血管破裂導致血液滲漏（出血性中風(fēng)）的結果。在血液供應有限或缺乏的情況下，受影響的大腦區域會(huì )遭受氧氣和營(yíng)養缺乏并壞死。如果沒(méi)有及時(shí)干預，該事件之后會(huì )發(fā)生一系列可能導致周?chē)M織死亡的事件，稱(chēng)為缺血半暗帶。

因此，中風(fēng)治療通過(guò)三種主要方法進(jìn)行：預防措施、管理措施和中風(fēng)后康復措施。阿替普酶是FDA和EU唯一批準用于IS治療的藥物，其時(shí)間窗口較短，為3-4.5小時(shí)，并且會(huì )留下腦出血的治療后副作用。自二十多年前被發(fā)現以來(lái)，阿替普酶仍然是治療急性IS最有效的溶栓劑。因此，迫切需要探索潛在的治療方法。對缺血性中風(fēng)的病因和病理生理學(xué)的清晰了解為開(kāi)發(fā)針對該疾病的潛在療法提供了獨特的機會(huì )。在這篇綜述中，我們深入研究了缺血性中風(fēng)病理生理學(xué)，并確定了包括細胞療法在內的新療法的可能靶點(diǎn)。我們還對一些可能用于IS的現有藥物的藥物重新利用和重新設計提出建議。

缺血性中風(fēng)的病因和病理生理學(xué)

缺血性腦卒中是由于心房顫動(dòng)形成的血栓或動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的血栓堵塞了供應大腦的動(dòng)脈，導致腦組織供血中斷，幾乎在幾分鐘內突然發(fā)生。受影響的腦區通常被視為缺血核心。在這里，大多數細胞在神經(jīng)保護劑的作用確立之前就已經(jīng)發(fā)生了不可逆的死亡。缺血核心周?chē)强赏炀燃毎膮^域，稱(chēng)為缺血半影，通常是治療干預的目標。復雜的分子和細胞機制相互作用，導致一些表型表現，包括偏癱、截癱、構音障礙和癱瘓。根據接受閉塞動(dòng)脈供血的大腦區域不同，還可能出現其他表現。

與許多其他神經(jīng)退行性疾病類(lèi)似，缺血性腦卒中的特點(diǎn)是缺血核心區和周?chē)胗皡^發(fā)生多種變化。這些宏觀(guān)和微觀(guān)變化通常被歸類(lèi)為五個(gè)主要術(shù)語(yǔ)：神經(jīng)炎癥、興奮毒性、氧化應激、細胞凋亡和自噬（圖1）。缺血性卒中的細胞死亡是由于這些獨立但又相互加強的病理事件之間復雜的相互作用造成的。

如果發(fā)生腦血管阻塞，血液供應就會(huì )停止，導致受影響大腦區域的能量 (ATP)、營(yíng)養和氧氣供應下降。因此，一系列事件發(fā)生——鈣、鈉和鉀離子的不平衡、粘附分子的部署、AMPK 的激活以及 mTOR 激活的抑制。這些不同的事件導致鈣積累，并隨后導致興奮性毒性、神經(jīng)炎癥、氧化應激、細胞凋亡和自噬，每一個(gè)事件單獨發(fā)生并支持另一個(gè)事件導致細胞死亡。注釋?zhuān)篴a=氨基酸、Fe=鐵、ATP=三磷酸腺苷、Ca2+=鈣離子、Na+=鈉離子、鉀離子=K+、COX=環(huán)氧合酶、ROS=活性氧、AMPK=單磷酸腺苷-激活蛋白激酶，mTOR=雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶標，向上箭頭=上升/增加/上調，向下箭頭=下降/減少/下降/下調，多頭箭頭 = 系列事件。

目前缺血性中風(fēng)的治療方法及其目標

溶栓劑

急性缺血性卒中主要通過(guò)靜脈溶栓治療，有時(shí)隨后進(jìn)行血管內溶栓以增強血管再通。靜脈溶栓（IVT）治療模式最初是為了治療冠狀動(dòng)脈溶栓而開(kāi)發(fā)的，但后來(lái)發(fā)現對治療中風(fēng)患者有效。溶栓藥物的療效取決于許多因素，包括血栓的年齡、溶栓劑對纖維蛋白的特異性以及中和抗體的存在和半衰期。

靜脈溶栓是使用第二代溶栓劑阿替普酶來(lái)溶解血栓。其他正在進(jìn)行臨床試驗并顯示出與阿替普酶相當的安全性和有效性的溶栓劑是尿激酶原、替奈普酶和葡萄激酶。除了尿激酶原（尿激酶原是一種動(dòng)脈內溶栓劑）外，這些纖溶藥物均通過(guò)靜脈注射給藥，是未來(lái)阿替普酶的潛在替代品。血管內溶栓用于疏通大血管，有時(shí)用作靜脈溶栓的補充。通常，這些溶栓劑是纖溶酶原激活劑，旨在促進(jìn)纖溶酶形成。它們通過(guò)將纖溶酶原轉化為可溶性纖溶酶來(lái)發(fā)揮作用，這是一種蛋白水解酶，可以分解阻塞受影響腦血管的血栓中的纖維蛋白和纖維蛋白原。

除了血管內溶栓之外，機械血栓切除術(shù)（MT）在許多國家已成為治療大血管閉塞（LVO）卒中的常規方法。盡管再通成功率很高（約85%），但約50%的患者在3個(gè)月后仍未達到功能獨立。輔助抗血栓治療可能通過(guò)降低遠端栓塞和動(dòng)脈再閉塞的風(fēng)險來(lái)改善血管造影再灌注，但可能使患者面臨更高的顱內出血（ICH）風(fēng)險。此外，不完全微血管再灌注（IMR）的概念源自對局灶性缺血后局灶性無(wú)復流的觀(guān)察，可能部分解釋即使在快速且完全的近端再灌注后仍會(huì )出現不良結果?？寡ㄋ幬锏膶?shí)驗應用表明IMR降低并改善結果。

輔助治療

IS攻擊后受影響大腦區域的再灌注通常晚于防止周?chē)M織損傷所需的最佳時(shí)間。由于較小且不可見(jiàn)的腦血管中存在血栓，從而導致缺血半暗帶的形成，因此完全再通實(shí)際上變得不可能。許多治療方法——抗血栓藥物、細胞療法和細胞保護劑——可以挽救缺血半暗帶。這些策略提高了再灌注的速度和程度，促進(jìn)神經(jīng)修復和重塑，并預防或延緩缺血半暗帶的惡化。

抗血栓劑：除了使用溶栓劑外，IS患者還可以服用其他稱(chēng)為抗血栓劑的藥物，以防止新的血栓形成，從而增強阿替普酶和任何其他溶栓劑的療效。這些藥物通過(guò)抑制糖蛋白IIb/IIIa來(lái)防止血栓形成，從而確保血管完全再通。阿加曲班、格倫佐西瑪、替羅非班和依替巴肽是處于不同臨床試驗階段的抗血栓藥物，用作阿替普酶靜脈溶栓的輔助藥物。

抗血小板治療：該療法用于急性IS管理和預防中風(fēng)發(fā)生。它對于控制非心源性IS和短暫性腦缺血發(fā)作 (TIA) 也至關(guān)重要。阿司匹林、氯吡格雷和替格瑞洛等抗血小板藥物是中風(fēng)患者在發(fā)作后最初幾天內最廣泛使用的藥物。它們通過(guò)抑制血小板聚集和防止血栓形成，在缺血性中風(fēng)的治療中發(fā)揮著(zhù)至關(guān)重要的作用。這些藥物主要通過(guò)干擾血小板活化和凝血級聯(lián)起作用。

纖維蛋白原消耗劑：研究結果表明，中風(fēng)患者的高纖維蛋白原水平一直與不良預后和不利的臨床結果相關(guān)。纖維蛋白原消耗劑可降低血漿纖維蛋白原水平，從而降低血液粘稠度并增加血流量。它們還可以清除動(dòng)脈中的血栓并恢復受影響的大腦區域的血流。盡管一些去纖維蛋白原治療的隨機臨床試驗確定了纖維蛋白原消耗劑對中風(fēng)患者的有益作用，但其他試驗未能顯示出對中風(fēng)后臨床結果的積極作用。此外，一些研究報告用去纖維蛋白原劑治療后出現出血。

• Ancrod是一種從蛇毒中提取的去纖維蛋白原劑，已對其在發(fā)病后三小時(shí)內治療IS的能力進(jìn)行了研究。Ancrod歐洲中風(fēng)治療試驗 (ESTAT) 的結論是，以70mg/dL纖維蛋白原控制施用ancrod是有效、安全的，并且與較低纖維蛋白原水平相比，ICH患病率較低。

干細胞療法治療缺血性中風(fēng)：一種范例方法

細胞療法是缺血性中風(fēng)治療中需要考慮的重要治療選擇，因為它們在改善患者康復方面具有壓倒性的作用。干細胞可以恢復受損的腦組織和神經(jīng)元細胞損失，并減少神經(jīng)炎癥。

間充質(zhì)干細胞、造血干細胞（血液干細胞）、神經(jīng)干細胞和上皮干細胞構成干細胞治療缺血性腦中風(fēng)的四種主要細胞。

干細胞療法的普及和普遍接受源于其促進(jìn)組織修復和再生的獨特優(yōu)勢，因為它們具有自我更新和多譜系分化的能力。干細胞療法為中風(fēng)患者提供了有前景的治療機會(huì )、安全性和有效性。對胚胎干細胞、間充質(zhì)細胞和誘導多能干細胞的研究評估了它們在組織再生、維持、遷移和增殖、神經(jīng)回路重新布線(xiàn)以及身體和行為復興方面的潛力。

最近，在結締組織中發(fā)現了一種新型間充質(zhì)干細胞（MSC），稱(chēng)為多譜系分化耐應激（Muse）細胞。這些細胞具有強大的再生能力，并已作為中風(fēng)治療方法進(jìn)行了測試。將Muse細胞靜脈移植到小鼠模型中后，發(fā)現它們植入受損的宿主組織并分化以提供宿主的功能恢復。干細胞療法的精心實(shí)驗設計和臨床試驗可能會(huì )通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、重建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )以及促進(jìn)軸突生長(cháng)和突觸發(fā)生，開(kāi)創(chuàng )中風(fēng)治療的新時(shí)代。此外，改善和抑制前面提到的一種或多種IS的總體成分構成了SCT的神經(jīng)保護和神經(jīng)修復特性的機制（表格1）。

神經(jīng)修復是神經(jīng)保護的替代療法。它用于在損傷已經(jīng)造成時(shí)使組織恢復活力，因此沒(méi)有時(shí)間限制，但在中風(fēng)發(fā)作后24小時(shí)內使用最為有效。許多動(dòng)物模型已被用來(lái)嘗試刺激神經(jīng)發(fā)生并啟動(dòng)神經(jīng)元修復過(guò)程。神經(jīng)修復利用干細胞療法通過(guò)細胞整合到傷口中或使用神經(jīng)營(yíng)養因子來(lái)阻斷神經(jīng)元生長(cháng)抑制劑來(lái)啟動(dòng)修復機制。這些細胞可以被引導到任何受損區域，以促進(jìn)更大的突觸連接。使用神經(jīng)干細胞的臨床試驗已證明對中風(fēng)患者有益。

該表總結了干細胞用于治療缺血性中風(fēng)的不同階段的一些臨床試驗。這些試驗主要集中在這些干細胞的安全性和有效性方面。

干細胞治療的局限性和前進(jìn)方向

IS的干細胞療法雖然很有前景，但目前面臨著(zhù)一些限制，阻礙了其廣泛應用。一項重大挑戰是個(gè)體間觀(guān)察到的不同療效，并非所有患者都經(jīng)歷了實(shí)質(zhì)性改善。影響這種變異性的因素仍然知之甚少。此外，對干細胞治療安全性的擔憂(yōu)仍然存在，包括畸胎瘤形成和意外組織分化的可能性。確保干細胞治療的長(cháng)期安全性對于獲得監管部門(mén)的批準和患者的接受至關(guān)重要。

確定干細胞給藥的最佳時(shí)機、途徑和劑量是另一個(gè)復雜的問(wèn)題。有效治療的治療窗可能很窄，理想的干細胞劑量和類(lèi)型仍在研究中。有人建議，慢性IS階段優(yōu)選使用較低的細胞劑量 (<107)，反之亦然 。此外，當使用來(lái)自外國捐贈者的干細胞時(shí)，會(huì )出現免疫排斥的問(wèn)題，可能需要使用免疫抑制藥物并引入額外的風(fēng)險和并發(fā)癥。這引發(fā)了支持使用相近替代品的爭論，例如干細胞來(lái)源的條件培養基和細胞外囊泡（例如外泌體和microRNA）。

使用胚胎干細胞需要考慮倫理問(wèn)題，獲得足夠數量的成體干細胞用于移植也可能具有挑戰性。雖然誘導多能干細胞（iPSC）提供了一種替代方案，但對其潛在致瘤性的擔憂(yōu)仍然存在。將干細胞輸送到受損的腦組織也是一個(gè)需要改進(jìn)的關(guān)鍵方面。確保移植干細胞正確遷移、整合和分化到受影響區域仍然是一項復雜的任務(wù)?？茖W(xué)家們正在探索基因改造、預處理和支持性因素的共同施用，以提高SCT的整體成功率。

治療缺血性中風(fēng)的新興神經(jīng)保護劑：病理生理學(xué)靶向療法

使用神經(jīng)保護劑和最近的神經(jīng)修復劑可確保缺血半暗帶免受中風(fēng)后退化和損傷。這些藥物主要通過(guò)針對IS潛在病理生理學(xué)的一個(gè)或多個(gè)方面發(fā)揮作用，從而增加開(kāi)發(fā)有效的附加神經(jīng)保護療法的可能性。在接下來(lái)的段落中，我們討論針對IS病理生理學(xué)中各種級聯(lián)反應的神經(jīng)保護藥物。

預防/減少神經(jīng)炎癥：防止促炎小膠質(zhì)細胞表型的激活有望提供中風(fēng)后神經(jīng)保護。據報道，受損中樞神經(jīng)系統中小膠質(zhì)細胞、腦血管內皮細胞和浸潤單核細胞表達的鈣激活鉀通道（KCa3.1）在神經(jīng)炎癥中發(fā)揮著(zhù)加劇作用。該通道的抑制劑會(huì )導致小膠質(zhì)細胞一氧化氮和環(huán)氧合酶2 (COX-2) 的產(chǎn)生顯著(zhù)減少。

抑制興奮性毒性：為了最大限度地減少興奮性毒性，研究人員通過(guò)防止鈣流入神經(jīng)元或使用電壓門(mén)控Ca2+通道阻滯劑 (CCB)減少細胞外 Ca2+的可用性來(lái)靶向CNS（神經(jīng)元和血管）中的Ca2+轉運和螯合物。CCB可以減少腦損傷動(dòng)物模型中的缺血性損傷。在另一項研究中，與利尿劑和β受體阻滯劑相比，這些阻滯劑能夠將中風(fēng)風(fēng)險降低13.5%，這凸顯了它們作為預防性中風(fēng)治療的潛力。

預防氧化應激：這是前瞻性IS療法的一個(gè)強有力的目標。越來(lái)越多的證據表明，氧化應激和細胞凋亡是IS病理生理學(xué)中密切相關(guān)的現象。自由基靶向藥物作為中風(fēng)潛在神經(jīng)保護劑的試驗已取得進(jìn)展。具有螯合鐵或清除/捕獲自由基能力的抗氧化劑已在實(shí)驗IS模型中進(jìn)行了檢查，并作為神經(jīng)保護劑進(jìn)行了臨床評估。 

細胞凋亡抑制：IS后，缺血半暗帶中的神經(jīng)元通常會(huì )通過(guò)內在和外在機制發(fā)生凋亡。CDP-膽堿是神經(jīng)細胞膜磷脂酰膽堿重要成分生物合成的關(guān)鍵中間體，在腦缺血中顯示出抗凋亡作用。 

線(xiàn)粒體穩定：線(xiàn)粒體通透性轉換孔 (MPTP) 抑制劑已通過(guò)抑制細胞凋亡實(shí)現神經(jīng)保護。線(xiàn)粒體被認為是細胞應激信號和程序性神經(jīng)元死亡執行之間的主要聯(lián)系。

此外，線(xiàn)粒體的動(dòng)態(tài)形態(tài)通過(guò)兩個(gè)相反的過(guò)程——裂變和融合——得以保留。雖然裂變過(guò)程涉及線(xiàn)粒體的收縮和裂解，但通過(guò)緊密相連的線(xiàn)粒體的連接和束縛而延長(cháng)線(xiàn)粒體構成了融合過(guò)程。越來(lái)越多的證據表明，維持線(xiàn)粒體功能對于神經(jīng)元存活和神經(jīng)功能改善至關(guān)重要。

因此，靶向線(xiàn)粒體是中風(fēng)治療有前途的神經(jīng)保護策略之一。動(dòng)力相關(guān)蛋白1 (Drp1) 是一種線(xiàn)粒體結合GTP酶，可介導線(xiàn)粒體裂變。維持線(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)已成為調節細胞生存和死亡的關(guān)鍵過(guò)程，特別是腦缺血后裂變過(guò)程先于神經(jīng)元死亡。不出所料，Drp1抑制劑（例如mdivi-1、mdivi-A和mdivi-B）被證明可以減少局灶性腦缺血模型中的梗塞體積（圖3）。

未來(lái)展望：藥物再利用和重新設計

面對有限的時(shí)間和財政資源以及對新型IS療法的迫切需求，藥物再利用為快速開(kāi)發(fā)安全有效的藥物提供了機會(huì )，這些藥物可用于急性IS治療和中風(fēng)后遺癥的最佳治療。這種方法是將已獲準用于治療某些疾病的藥物用于病理生理學(xué)相似的另一種疾病/失調，或者將在一種疾病中未能改善臨床療效的安全藥物用于不同但相關(guān)的疾病。

目前可用的許多神經(jīng)保護藥物都是通過(guò)藥物重新定位發(fā)現的。去鐵胺、檸檬膽堿、環(huán)孢素A和尼莫地平等藥物分別用于治療鐵中毒、帕金森氏癥、移植后免疫抑制劑和缺血性心臟病，現在也被用作IS患者的神經(jīng)保護劑。目前正在考慮將多種藥物類(lèi)別用于IS的治療和管理?？固悄虿∷?、免疫調節劑、鈣通道阻滯劑（CCB）、鉀通道阻滯劑（PCB）、阿片類(lèi)拮抗劑、抗生素和黃嘌呤氧化酶抑制劑等藥物類(lèi)別中的一些藥物已被用于治療IS。

二甲雙胍、格列本脲、格列本脲和沙格列汀是抗糖尿病藥物，有望用作中風(fēng)后神經(jīng)保護劑。這些藥物通常通過(guò)調節氧化應激和調節AMPK /mTOR信號通路來(lái)提供神經(jīng)保護。

此外，納洛酮、納曲酮、β-富納曲胺和別嘌呤醇是其他據報道在IS中具有神經(jīng)保護潛力的藥物（表2）。

該表強調了一些已用于治療中風(fēng)后后遺癥的藥物的某些特征。這些藥物通過(guò)針對缺血性中風(fēng)的至少一種主要發(fā)病途徑發(fā)揮作用。

結論

缺血性損傷的復雜性、患者群體的異質(zhì)性、有效保護神經(jīng)的治療窗口期有限以及不可預見(jiàn)的副作用等因素使得將實(shí)驗結果轉化為臨床療法成為一項挑戰?？紤]到缺血性損傷的多因素性質(zhì)，探索同時(shí)針對多種途徑的聯(lián)合療法可能會(huì )提高臨床轉化成功的可能性。

此外，完善臨床前中風(fēng)模型以更好地模擬人類(lèi)中風(fēng)的復雜性，可提高臨床前研究的預測價(jià)值。盡管如此，對缺血性中風(fēng)病理生理學(xué)的全面了解一直并將繼續激勵著(zhù)治療中風(fēng)的新藥研發(fā)。在可對無(wú)數藥物進(jìn)行高通量篩選的硅學(xué)藥物設計時(shí)代，從現有藥物和新合成藥物中發(fā)現IS藥物變得更加容易。因此，增加預防和治療IS的有效療法的希望并未破滅。

參考資料：Salaudeen MA, Bello N, Danraka RN, Ammani ML. Understanding the Pathophysiology of Ischemic Stroke: The Basis of Current Therapies and Opportunity for New Ones. Biomolecules. 2024 Mar 4;14(3):305. doi: 10.3390/biom14030305. PMID: 38540725; PMCID: PMC10968326.

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