近年來(lái)，急性和慢性肺部疾病的發(fā)病率和死亡率持續攀升，已成為全球性公共衛生負擔。然而，現代醫學(xué)對炎癥相關(guān)肺部疾病的治療方法仍存在局限，緩解病情并實(shí)現肺組織再生修復成為亟待解決的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。

間充質(zhì)干細胞（MSCs）憑借其抗炎、抗凋亡及促進(jìn)組織再生的能力，已被廣泛應用于多種炎癥性疾病的治療研究?；贛SC的療法在再生醫學(xué)領(lǐng)域日益受到重視，顯示出作為肺部疾病理想治療策略的潛力。在肺損傷動(dòng)物模型中，MSCs表現出顯著(zhù)的組織修復效果，其機制涵蓋減輕肺泡上皮與內皮細胞炎癥、降低通透性、增強肺泡液體清除能力以及抑制氧化應激等多個(gè)方面。

MSCs被廣泛研究的一個(gè)重要原因在于其強大的免疫調節功能，能夠通過(guò)調控先天性與適應性免疫反應中多種免疫細胞的行為發(fā)揮作用。越來(lái)越多的證據表明，MSCs可通過(guò)調節中性粒細胞、巨噬細胞、T細胞和B細胞等免疫細胞，顯著(zhù)緩解多種肺部疾病的病理進(jìn)程。

近日，浙江中醫藥大學(xué)附屬第一醫院（浙江省中醫院多個(gè)科室在《Nature》上發(fā)表題為“Mesenchymal stem cells for lung diseases: focus on immunomodulatory action”的綜述文章，系統回顧了間充質(zhì)干細胞通過(guò)免疫細胞調控緩解肺部疾病的證據[1]。

該文從MSCs的免疫調節特性出發(fā)，總結了其在先天性與適應性免疫中的具體作用機制，并探討了MSCs在三大肺部疾病治療中的臨床研究進(jìn)展。

間充質(zhì)干細胞對肺部疾病期間先天免疫反應的影響

中性粒細胞

中性粒細胞的激活與募集在急性肺損傷（ALI）的病理機制中起到關(guān)鍵作用。在急性炎癥過(guò)程中，中性粒細胞通過(guò)多步驟募集級聯(lián)迅速從血液遷移至炎癥部位，是最早到達損傷區域的免疫細胞。盡管中性粒細胞在宿主防御和清除細胞碎片中具有重要作用，其過(guò)度活化卻會(huì )釋放大量毒性物質(zhì)，包括活性氧（ROS）、促炎細胞因子（如NF-κB、IL-1β、IL-17）及蛋白酶，進(jìn)一步放大炎癥反應并導致組織損傷。因此，靶向中性粒細胞已成為ALI治療的新策略。

多項研究表明，MSCs能夠多方面調控中性粒細胞反應：抑制其遷移與浸潤，降低ROS及炎癥因子的釋放，并通過(guò)上調CD24表達促使活化的中性粒細胞向衰老類(lèi)型轉化，從而緩解氧化應激與組織損傷。此外，MSCs及其外泌體還可通過(guò)抑制中性粒細胞胞外陷阱（NET）的形成，阻斷TLR-4/ROS/MAPK信號通路，避免炎癥反應的進(jìn)一步加劇。

巨噬細胞

肺組織中的巨噬細胞在炎癥反應中起著(zhù)核心作用。多項臨床前研究表明，MSCs及其分泌因子可以通過(guò)靶向巨噬細胞來(lái)修復肺組織損傷（表1、圖1B）。MSCs及其胞外囊泡可以減少巨噬細胞的浸潤，降低巨噬細胞中促炎細胞因子的水平，提高抗炎因子的水平，并提高其吞噬功能，最終改善肺組織損傷。

嗜酸性粒細胞

哮喘是一種慢性炎癥性氣道疾病，嗜酸性粒細胞在其中發(fā)揮著(zhù)重要作用。嗜酸性粒細胞是參與過(guò)敏性疾病的末端效應細胞。在接收到刺激信號后，嗜酸性粒細胞通過(guò)釋放各種免疫調節因子（如細胞因子、趨化因子、生長(cháng)因子和細胞毒性蛋白）發(fā)揮免疫調節和促炎功能。

多項研究表明，MSCs同樣展現出免疫調節作用。它們不僅能降低氣道內嗜酸性粒細胞數量，緩解過(guò)敏性炎癥和氣道重塑，還可通過(guò)外泌體遞送miR-146a-5p抑制ILC2活化，減少嗜酸性粒細胞持續性增多。

綜上，MSCs通過(guò)多靶點(diǎn)、多機制干預先天免疫細胞功能，有效緩解肺部疾病的炎癥反應和組織損傷。

MSCs對肺部疾病期間適應性免疫反應的影響

T細胞

CD4?T細胞是適應性免疫反應中的主要細胞，在機體發(fā)育與穩態(tài)維持中發(fā)揮重要作用。

在肺部疾病中，MSCs通過(guò)調控CD4?T細胞亞群平衡 來(lái)緩解炎癥和組織損傷。Tregs具有抗炎和促進(jìn)修復的作用，而Th17細胞則通過(guò)分泌IL-17加劇炎癥和組織損害。MSCs能抑制初始CD4?T細胞向Th17分化，減少I(mǎi)L-17、IL-22的產(chǎn)生，同時(shí)誘導Tregs增加，提升IL-10、Foxp3表達，從而恢復Th17/Treg平衡，促進(jìn)肺泡上皮修復并減輕肺損傷。

此外，MSCs還能作用于CD8?T細胞和CD3?T細胞，通過(guò)PD-1/PD-L1通路抑制其浸潤和促炎因子釋放，從而減輕纖維化并改善肺功能。同時(shí)，MSC治療降低CXCR3表達，減少CD8?T細胞趨化和中性粒細胞浸潤，進(jìn)而緩解炎癥反應。研究顯示，MSCs移植不僅能改善急性肺損傷，還能減輕博來(lái)霉素或百草枯誘導的肺纖維化，體現出其在調控適應性免疫反應中的多重保護作用（表2、圖2）。

B細胞

B細胞在適應性免疫反應中既能作為抗原提呈細胞，又能分泌多種細胞因子，并分化為抗體分泌的漿細胞。其在呼吸系統疾病中的浸潤和IgM、IgG、IgE等免疫球蛋白的產(chǎn)生與疾病嚴重程度密切相關(guān)。研究表明，MSCs能抑制B細胞的增殖與漿細胞分化，減少免疫球蛋白的生成，并下調相關(guān)基因（如Iglc2、Iglc3、Ighd）的表達，從而減輕炎癥和肺損傷。

此外，MSCs還能通過(guò)調控B細胞相關(guān)趨化因子的表達影響免疫反應。例如，MSCs可抑制ALI小鼠中B細胞分泌CCL4，減少中性粒細胞的募集；胎膜來(lái)源MSCs（HAMSCs）則通過(guò)抑制CXCL13干預肺纖維化中B細胞的募集與歸巢。

同時(shí)，MSCs還能降低CpG誘導的B細胞傳感器（CD205、TLR9、CD14）的表達，抑制下游炎癥信號通路，進(jìn)一步發(fā)揮免疫調節和抗炎作用。

干細胞治療3大肺部疾病的臨床試驗

01、干細胞治療慢阻肺疾病的臨床研究

2024年，吉美瑞生超級器官研發(fā)中心首席科學(xué)家、同濟大學(xué)醫學(xué)院/附屬東方醫院左為教授與廣州醫科大學(xué)附屬第一醫院鐘南山院士、李時(shí)悅教授團隊及陸軍軍醫大學(xué)附屬西南醫院戴曉天教授合作在《Science》子刊《Science Translational Medicine》期刊發(fā)表了題為“Autologous transplantation of P63+ lung progenitor cells for chronic obstructive pulmonary disease therapy”（移植自體P63陽(yáng)性肺前體細胞用于慢性阻塞性肺病的治療）的研究論文[2]。

研究表明，經(jīng)氣道基底層干細胞治療后，超過(guò)70%的慢阻肺病患者的肺換氣功能顯著(zhù)改善、運動(dòng)能力提升。此外，長(cháng)期隨訪(fǎng)顯示，慢阻肺病患者生存期在治療后明顯延長(cháng)，最早的患者目前已隨訪(fǎng)到治療后第9年。該論文是第一個(gè)正式發(fā)表的基于肺臟再生機理的細胞治療臨床試驗，證實(shí)了氣道基底層干細胞移植能夠顯著(zhù)提升患者的肺換氣功能，實(shí)現肺功能的逆轉與再生修復。

2025年3月24日，首例慢阻肺病患者在上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬瑞金醫院海南醫院順利完成了干細胞治療，由周敏教授完成支氣管鏡給藥操作[3]。

該患者因慢性阻塞性肺疾病長(cháng)期活動(dòng)受限，經(jīng)推薦接受自體氣道基底層干細胞移植治療。該療法由左為教授團隊基于R-Clone專(zhuān)利技術(shù)自主研發(fā)，治療過(guò)程包括：從患者氣道健康區域提取成體干細胞，體外擴增約1個(gè)月后，通過(guò)支氣管鏡精準回輸至肺部受損區域。該技術(shù)安全、簡(jiǎn)便，僅需一次治療，便能帶來(lái)長(cháng)期療效。

02、干細胞治療哮喘的臨床研究

2025年6月，《Medicine》報道一例54歲女性患者，在接受Regentime干細胞療法后，不僅踝關(guān)節骨關(guān)節炎癥狀改善，哮喘也獲臨床緩解。該患者通過(guò)吸入途徑接受干細胞治療，喘息與呼吸困難癥狀在治療后一個(gè)月消失，并維持緩解超過(guò)24個(gè)月[4]。

03、干細胞治療肺纖維化的臨床研究

2025年1月，由上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬第六人民醫院、浙江大學(xué)醫學(xué)院附屬第一醫院、蘇州大學(xué)生物與基礎醫學(xué)學(xué)院等多個(gè)單位聯(lián)合完成的研究，首次在臨床上應用小氣道自體干細胞移植治療難治性IPF，取得了顯著(zhù)突破，并在國際頂級醫學(xué)期刊《柳葉刀》子刊《eBioMedicine》上發(fā)表[5]。

自體基底細胞移植顯著(zhù)改善肺功能：這項研究以三名晚期特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者為對象，利用支氣管鏡獲取其小氣道基底細胞（BC），在體外擴增后再回輸至患者體內。

結果顯示，所有患者在治療后肺功能均有顯著(zhù)改善，特別是在肺活量（FVC）和小氣道功能方面表現突出。治療24周后，三位患者的FVC分別由42.2%、53.3%和42.5%提升至50.5%、70%和52.7%。值得注意的是，彌散能力（DLCO）在回輸24小時(shí)后即明顯上升，并能長(cháng)期維持。

在小氣道功能方面，患者的50%呼氣流量（FEF50）和最大呼氣流量（PEF）等指標均有明顯提升。CT影像學(xué)結果進(jìn)一步證實(shí)了療效：肺容量增加、肺密度降低，炎癥反應及過(guò)度沉積的細胞外基質(zhì)被吸收，間質(zhì)纖維化明顯緩解。整體來(lái)看，基底細胞移植有效改善了肺通氣和彌散功能，為晚期IPF的治療提供了新的思路。

這項研究的意義：研究提出了一種用于IPF管理的新型細胞治療方法，強調了進(jìn)一步研究近端和遠端BC在IPF進(jìn)展中的具體特征的必要性。從近端氣道分離的功能性BC能夠增強IPF患者的肺功能，這表明它們有可能成為一種有效的治療選擇，并可能引發(fā)IPF治療的范式轉變。這項研究提供了基礎數據，支持未來(lái)開(kāi)展更大規模臨床試驗的需求。

結論

肺部疾病目前仍缺乏有效的治療方法，研究人員正在努力尋找新的有效藥物。

MSC及其衍生的分泌蛋白組對肺部疾病具有保護作用，提示可能是一種潛在的治療方法。免疫細胞在肺部疾病的進(jìn)展中起著(zhù)至關(guān)重要的作用。MSC具有免疫調節特性，可以作用于中性粒細胞、巨噬細胞、T細胞和B細胞，并在肺部疾病期間的先天性和適應性免疫反應中發(fā)揮作用。

然而，MSC及其分泌蛋白組在臨床應用中面臨諸多挑戰，例如異質(zhì)性、體內轉化不安全、存活率低以及缺乏標準化的胞外囊泡分離、提取和儲存方法。未來(lái)需要開(kāi)展更全面的基礎研究和更大規模的臨床試驗來(lái)解決這些問(wèn)題。

參考資料：

[1]:Feng, Y., Lu, J., Jiang, J. et al. Mesenchymal stem cells for lung diseases: focus on immunomodulatory action. Cell Death Discov. 11, 52 (2025). https://doi.org/10.1038/s41420-025-02303-4

[2]:https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adi3360

[3]:肺干細胞治療前沿技術(shù)落地！上海交大瑞金醫院（海南醫院）正式啟用氣道基底層干細胞治療慢阻肺病新技術(shù)

[4]:Boulos RT, Najjoum CF, Mansour VJ, El Asmar EA, Abi Chahine NH. The Regentime stem cell procedure efficacy in asthma treatment: A case report. Medicine (Baltimore). 2025 Jun 13;104(24):e42887. doi: 10.1097/MD.0000000000042887. PMID: 40527844; PMCID: PMC12173279.

[5]:https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(24)00574-7/fulltext

免責說(shuō)明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀(guān)點(diǎn)，不構成任何臨床診斷建議！杭吉干細胞所發(fā)布的信息不能替代醫生或藥劑師的專(zhuān)業(yè)建議。如有版權等疑問(wèn)，請隨時(shí)聯(lián)系我。