自27年前首次衍生出人類(lèi)多能干細胞 (hPSC) 以來(lái)，控制其分化和制造的技術(shù)取得了巨大進(jìn)步，使得越來(lái)越多的 hPSC 衍生產(chǎn)品臨床試驗成為可能。

近日，期刊雜志《Cell Stem Cell》一篇標題為《臨床試驗中的多能干細胞療法：2025年更新》的文章。在這里，我們回顧了全球介入性 hPSC 試驗的概況，重點(diǎn)介紹了臨床安全性和有效性的現有數據。

截至2024年12月，我們確定了116項獲得監管部門(mén)批準的臨床試驗，測試了83種hPSC產(chǎn)品。大多數試驗針對的是眼睛、中樞神經(jīng)系統和癌癥。迄今為止，已有1,200多名患者接受了hPSC產(chǎn)品，累計臨床給藥細胞數超過(guò)10¹¹個(gè)，到目前為止沒(méi)有發(fā)現普遍的安全問(wèn)題。

干細胞相關(guān)發(fā)現及意義

1998年人類(lèi)胚胎干細胞（hESC）產(chǎn)生，能無(wú)限量生產(chǎn)非癌性人類(lèi)細胞，可獲得多種具治療價(jià)值的細胞類(lèi)型，為再生細胞療法發(fā)展奠基，有望改變慢性病治療。

2007年人類(lèi)誘導性多能干細胞（hiPSC）產(chǎn)生，使體細胞可重新編程，能創(chuàng )建自體細胞系及HLA純合供體細胞系，有助于減少或消除移植個(gè)體免疫抑制需求，孤雌生殖和體細胞核移植是生成hPSC的替代方法，但受復雜技術(shù)及基因組印記問(wèn)題限制難用于臨床。

多能干細胞產(chǎn)品臨床轉化面臨的挑戰

技術(shù)層面：需數十年研究來(lái)掌握人體組織特性及分化為高純度功能性細胞、避免脫靶細胞的方法。 – 體內安全性和有效性研究需開(kāi)發(fā)特定動(dòng)物模型用于人類(lèi)異種移植長(cháng)期研究。

缺乏市售GMP級和無(wú)異種成分干細胞試劑，復雜制造程序適應性受挑戰，申辦方要做大量風(fēng)險評估和原材料測試。

體內CRO員工需費力再培訓以開(kāi)展相關(guān)長(cháng)期毒性等研究。

監管層面：多年來(lái)hPSC產(chǎn)品開(kāi)發(fā)監管指南未出臺，且不同司法管轄區缺乏一致性，仍面臨挑戰。 ### 培養系統改進(jìn)情況 – 已引入如無(wú)飼養細胞培養系統、完全定義的無(wú)異種培養基等制造改進(jìn)措施。 – 2007年至2012年間，以色列、新加坡和英國在GMP條件下生成了hESC庫，首次試驗使用源自研究級hESC系的GMP主細胞庫（如WiCell的H1/WA01和H9/WA09系）。

目前各個(gè)國家/地區的多能干細胞臨床試驗分布

(A) 每個(gè)國家 hPSC 臨床試驗數量概覽。數字表示參與試驗的國家作為試驗地點(diǎn)，因此在不同國家有多個(gè)地點(diǎn)的試驗將在地圖上被計算多次。在同一國家有多個(gè)地點(diǎn)的試驗僅算作一次試驗。圖表由Excel、Bing地圖制作。

(B) 餅圖顯示了每個(gè)國家/地區hPSC臨床試驗地點(diǎn)的分布比例。

（A)自2010年以來(lái)，每年啟動(dòng)的試驗數量，按產(chǎn)品類(lèi)型以顏色編碼。2025 年的數字是基于目前批準的試驗的不完整估計。

(B)2010年至2025年已啟動(dòng)的hPSC試驗的累計數量，按產(chǎn)品類(lèi)型用顏色編碼。

(C) 每年發(fā)起的試驗數量，以顏色編碼表示所用的細胞來(lái)源。請注意，來(lái)自 HLA 單倍型 hiPSC（hiPSC-HLA）的產(chǎn)品并不總是與試驗中的患者相匹配。

（D）餅圖顯示使用不同細胞來(lái)源的試驗的比例。(E) 餅圖顯示不同臨床階段的試驗比例。

（F）餅圖顯示獲批準進(jìn)行臨床試驗的不同產(chǎn)品類(lèi)型的數量。

(G) 餅圖顯示服用每種產(chǎn)品類(lèi)型的患者總數。

(H) 餅圖顯示針對眼部、中樞神經(jīng)系統和免疫產(chǎn)品試驗的每個(gè)疾病適應癥（外圓）所應用的產(chǎn)品細胞類(lèi)型（內圓）。

（I）不同產(chǎn)品類(lèi)型給每個(gè)患者注射的細胞平均劑量。

AMD，老年性黃斑變性；SMD，斯塔加特黃斑變性；RP，視網(wǎng)膜色素變性；RID，RPE受損疾??；LSCD，角膜緣干細胞缺乏癥；BK，大泡性角膜病變；PPD，原發(fā)性感光細胞疾??；DA，多巴胺；PD，帕金森??；SCI，脊髓損傷；HD，亨廷頓??；NSC，神經(jīng)干細胞；OPC，少突膠質(zhì)細胞祖細胞；ALS，肌萎縮側索硬化癥；SLE，系統性紅斑狼瘡；NSCLC，非小細胞肺癌。

1、多能干細胞治療黃斑變性及其他眼部疾病

多種黃斑變性疾病都是由RPE的功能障礙和缺失引起的，RPE是一層為上層感光細胞提供支持的單層細胞。RPE的缺失會(huì )導致感光細胞退化和視力喪失。探索性臨床研究通過(guò)從同一只眼睛的周邊視網(wǎng)膜自體移植健康RPE來(lái)替換受損的RPE，顯示出潛在的有益效果。多種黃斑變性疾病都是由RPE的功能障礙和缺失引起的，RPE是一層為上層感光細胞提供支持的單層細胞。RPE的缺失會(huì )導致感光細胞退化和視力喪失。探索性臨床研究通過(guò)從同一只眼睛的周邊視網(wǎng)膜自體移植健康RPE來(lái)替換受損的RPE，顯示出潛在的有益效果

為了讓患者更容易獲得此類(lèi)治療，多個(gè)團隊致力于開(kāi)發(fā)hPSC衍生的RPE產(chǎn)品，用于治療AMD、Stargardt型黃斑營(yíng)養不良 (SMD) 和其他變性疾病。隨后，用于眼部適應癥的較新產(chǎn)品還包括感光細胞和角膜上皮和內皮細胞。迄今為止，至少有21種針對眼部疾病的產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入不同適應癥的臨床試驗（表1）。

干式AMD和SMD

基于hESC衍生細胞治療的相關(guān)試驗情況

Advanced Cell Technology公司相關(guān)試驗：

• 2011年發(fā)起針對SMD（NCT01345006）或干性AMD（NCT01344993）患者的研究，通過(guò)玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)將hESC衍生的冷凍保存的RPE細胞懸浮液（MA09-hRPE）注入視網(wǎng)膜下腔，視力測量有略微改善，但晚期疾病患者視力測量結果可能不可靠。
• 2011年英國啟動(dòng)MA09-hRPE治療SMD的試驗（NCT01469832），12個(gè)月時(shí)接受治療患者未顯著(zhù)獲益，可能因患者處于疾病晚期。
• 2018年安斯泰來(lái)公司啟動(dòng)使用不同細胞系和產(chǎn)品配方（ASP7317-RPE，NCT03178149）的干性AMD I期試驗，結果未公布。
• 韓國CHABiotech對MA09-hRPE進(jìn)行試驗，SMD患者1年時(shí)視力有潛在改善，但解釋臨床改善需謹慎。

Lineage Cell Therapeutics子公司相關(guān)試驗： 2015年OpRegen產(chǎn)品（冷凍保存的hESC衍生RPE細胞懸浮液）進(jìn)入臨床試驗（NCT02286089），視力低下患者病情進(jìn)展正常，視力障礙少的患者視力穩定或改善，2023年啟動(dòng)該產(chǎn)品II期試驗（NCT05626114）。

中國西南醫院相關(guān)試驗：2015年針對SMD的非冷凍保存RPE研究（NCT02749734），優(yōu)化細胞輸送，初期（1 – 4個(gè)月）視力穩定或暫時(shí)增加，60個(gè)月時(shí)3名患者出現視力喪失情況。

圣保羅大學(xué)相關(guān)試驗：2015年發(fā)起比較AMD和SMD中單層RPE和細胞懸浮液移植的研究（NCT02903576），AMD相關(guān)比較結果未公布，報告稱(chēng)移植的SMD患者視力無(wú)顯著(zhù)增加。

Regenerative Patch Technologies相關(guān)試驗：2016年將hESC衍生的RPE作為非冷凍保存的細胞片放在合成膜上治療干性AMD（NCT02590692），4名16名植入患者在12個(gè)月時(shí)視力提高5個(gè)字母以上，2年尸檢隨訪(fǎng)顯示同種異體RPE細胞存活且無(wú)眼內炎癥等問(wèn)題，中位3年隨訪(fǎng)植入眼睛更易提高視力，但患者數量不足未檢測到統計學(xué)顯著(zhù)改善。

美國國立衛生研究院相關(guān)試驗：2020年美國國立衛生研究院國家眼科研究所的Kapil Bharti等人率先開(kāi)發(fā)自體hiPSC-RPE產(chǎn)品（使用PLGA支架）用于治療干性AMD（NCT04339764），已有2名患者接受給藥。

多能干細胞治療濕性黃斑變性

抗VEGF治療局限性：使用抗血管內皮生長(cháng)因子（anti – VEGF）抗體治療濕性AMD非常有效，但無(wú)法解決晚期病例中的視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）變性。

日本在這方面的試驗：

由Masayo Takahashi和日本理化學(xué)研究所于2013年發(fā)起（UMIN000011929），是首個(gè)針對濕性AMD的RPE治療及首個(gè)測試人誘導多能干細胞（hiPSC）衍生產(chǎn)品的試驗。 將非冷凍保存的自體hiPSC衍生RPE細胞片（1.3×3毫米）分離自膠原基質(zhì)，輸送到濕性AMD患者的一只眼睛中，無(wú)免疫抑制。 接受治療的眼睛在4年后仍保持移植物存活，1年和4年后視力保持穩定，無(wú)需額外的抗VEGF治療。

2021年，Masayo Takahashi在日本神戶(hù)市立眼科醫院發(fā)起（UMIN000026003）。 – 在沒(méi)有免疫抑制的情況下向患者提供冷凍保存的HLA單倍型同種異體iPSC衍生細胞懸浮液。 – 5名患者視力穩定或改善（2名患者視力增加>10個(gè)字母，3名患者視力穩定），1年隨訪(fǎng)確認移植物保留。

英國在這方面的研究 ：2015年由Moorfields眼科醫院的Pete Coffey及其同事發(fā)起（NCT01691261）。

2名患者被植入聚酯膜上的RPE單層。12個(gè)月時(shí)視力明顯改善，兩名患者的視力均增加了20個(gè)字母以上?；颊?的視力改善在5年后下降到低于基線(xiàn)2個(gè)字母，患者2的視力改善有所降低，但5年后仍比基線(xiàn)高出9個(gè)字母，移植物可持續長(cháng)達5年。因患者患濕性AMD的特殊亞型RPE撕裂，該研究難以與其他濕性AMD研究比較。

中國西南醫院研究：用于干性年齡相關(guān)性黃斑變性（SMD）患者的非冷凍保存RPE懸浮液產(chǎn)品和輸送技術(shù)也用于治療濕性AMD（NCT02749734），輸送細胞數量增加10倍（每只眼睛100萬(wàn)個(gè)細胞）。 3名患者的視力均有改善，提高了11 – 26個(gè)字母。

其他眼部適應癥

法國、日本和中國已開(kāi)展三項針對視網(wǎng)膜色素變性的研究（NCT03963154、jRCTa050200027 和 NCT03944239）。法國 iSTEM 的 Christelle Monville及其同事開(kāi)發(fā)的明膠 hESC-RPE 細胞片移植的初步結果表明，眼球震顫和注視可能穩定（NCT03963154）。

神戶(hù)市立眼科醫院的 Masayo Takahashi 及其同事領(lǐng)導的另一項研究使用同種異體iPSC衍生的視網(wǎng)膜類(lèi)器官片（jRCTa050200027），結果表明細胞存活2年，但與對側眼相比，視力沒(méi)有改善或惡化。

大阪大學(xué)的 Kohji Nishida 及其同事于2019年發(fā)起了一項日本研究 (UMIN000036539)，研究了移植 hiPSC 衍生的角膜上皮細胞片治療角膜緣干細胞缺乏癥，結果顯示4名患者中有3名在2年的隨訪(fǎng)中沒(méi)有出現嚴重不良事件 (SAE)，且疾病癥狀有所改善。64所有患者均為 HLA 不匹配，但只有兩名患者使用了全身免疫抑制治療。64一項針對大泡

性角膜病變的單獨研究也已啟動(dòng)，該研究提供了角膜內皮細胞 (CLS001)。此外，BlueRock Therapeutics 宣布即將進(jìn)行一項臨床試驗的IND批準，該試驗使用感光細胞 (OpCT-001) 治療原發(fā)性感光疾病 (表1)?。

多能干細胞治療眼科疾病的總結

臨床研究特點(diǎn)及安全性情況

• 特點(diǎn)：針對眼部疾病的hPSC衍生產(chǎn)品臨床研究涉及多種適應癥、疾病嚴重程度和給藥方法，難以總結出普適性知識。
• 安全性：眼部hPSC產(chǎn)品安全性總體可行，未出現因輸送細胞導致的嚴重不良事件，即便在同種異體環(huán)境下也基本無(wú)移植排斥跡象。

• 劑量、移植物存活率及功能驗證相關(guān)情況
• 劑量與移植物存活率：劑量隨時(shí)間有所增加，且通常會(huì )對移植物存活率進(jìn)行報告。
• 移植物功能驗證：在無(wú)活檢情況下證明RPE產(chǎn)品具有移植物功能頗具挑戰，僅報道有一位患者活檢顯示2年后移植物有功能，僅憑移植區域色素情況難以確認存在活的色素細胞，需活檢來(lái)確認是否為碎片。

產(chǎn)品保存及交付狀態(tài)相關(guān)情況

• 所有細胞片產(chǎn)品制造后都未經(jīng)冷凍保存，而細胞懸浮液產(chǎn)品有非冷凍保存和冷凍保存兩種交付狀態(tài)。
• RPE細胞的分化狀態(tài)對懸浮液和細胞片中的冷凍保存存活十分關(guān)鍵，優(yōu)化產(chǎn)品制造以利用好冷凍保存、確保細胞最佳恢復和功能，或許是產(chǎn)品最終推向市場(chǎng)的必要條件。

未來(lái)展望

• 后續出現的臨床數據會(huì )更清晰地呈現RPE片、細胞懸浮液、自體和同種異體產(chǎn)品的臨床療效。
• 越來(lái)越多試驗納入病情較輕患者，有望使移植組織產(chǎn)生更強的臨床反應。

2、多能干細胞在治療中樞神經(jīng)系統適應癥的研究

多能干細胞治療帕金森病

帕金森病及傳統治療局限性

疾病情況及傳統替代療法：帕金森病是因大腦基底神經(jīng)節深處多巴胺（DA）神經(jīng)元丟失導致的衰弱性運動(dòng)疾病，自20世紀80年代末開(kāi)始用捐贈的人類(lèi)胎兒組織通過(guò)腦內移植臨床替代DA神經(jīng)元，但該方法存在高度可變性、組織可用性不足、缺乏標準化質(zhì)量控制和倫理問(wèn)題，所以PD被視作干細胞替代療法的主要目標。

早期相關(guān)試驗情況

中國2015年試驗：第一項針對PD的人胚胎干細胞（hESC）試驗于2015年在中國啟動(dòng)（NCT03119636），已為24名患者注射了DA祖細胞，臨床數據尚未公布（表2）。

澳大利亞2016年試驗：2016年國際干細胞公司（ISCO）在澳大利亞發(fā)起使用孤雌生殖干細胞（hpESC）的試驗，2021年達到主要安全終點(diǎn)，但后續試驗計劃暫未宣布，該試驗引發(fā)對其通用神經(jīng)干細胞（NSC）產(chǎn)品能否取代多巴胺能功能的擔憂(yōu)，因其主要是通過(guò)營(yíng)養支持抑制內源性DA神經(jīng)元細胞死亡。

后續轉向更明確產(chǎn)品的試驗情況：

日本CiRA相關(guān)試驗：首個(gè)進(jìn)入PD臨床試驗的人誘導多能干細胞（hiPSC）產(chǎn)品由日本iPS細胞研究與應用中心（CiRA）的Jun Takahashi開(kāi)發(fā)，使用針對特定標志物純化的同種異體HLA單倍型hiPSC系，2018年啟動(dòng)試驗，納入7名患者，完成后顯示良好安全性，部分患者有中度改善，目前住友制藥公司正在美國對該產(chǎn)品進(jìn)一步開(kāi)展臨床試驗。

BlueRock Therapeutics相關(guān)試驗：2021年啟動(dòng)基于hESC的試驗（NCT04802733），在美國和加拿大對12名患者使用H9衍生的Bemdaneprocel產(chǎn)品，報告顯示高劑量組在18和24個(gè)月時(shí)PD癥狀比基線(xiàn)減少約50%，促使其預計很快啟動(dòng)II期研究。

韓國S.Biomedics相關(guān)試驗：2023年啟動(dòng)基于hESC的試驗（NCT05887466），報告稱(chēng)12個(gè)月時(shí)前3名高劑量患者的PD癥狀減少了25% – 44%。

瑞典相關(guān)試驗：2022年瑞典斯科訥大學(xué)醫院?jiǎn)?dòng)DA細胞替代（STEM – PD）hESC試驗（NCT05635409），由相關(guān)人員領(lǐng)導。

中國iRegene Therapeutics相關(guān)試驗：一家中國公司iRegene Therapeutics開(kāi)發(fā)的同種異體“化學(xué)誘導”hiPSC產(chǎn)品（NouvNeu001），2024年1月在中國進(jìn)入臨床試驗，2024年6月獲FDA批準在美國進(jìn)行試驗。

總體來(lái)看，美國、日本、瑞典和韓國這些臨床試驗都采用了相對較短的16 – 28天的分化方案。

針對帕金森病的試驗為自體細胞療法鋪平了道路。

早期自體hiPSC衍生移植情況

• 2017年，波士頓麥克萊恩醫院的一名帕金森病患者作為有史以來(lái)第二位接受自體人誘導多能干細胞（hiPSC）衍生移植的患者，依據 “單個(gè)患者擴大使用” 方案，在Kwang-Soo Kim及其同事領(lǐng)導下進(jìn)行了治療。
• 移植后12個(gè)月評估時(shí)，通過(guò)正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像顯示該移植患者有適度的移植物存活跡象。

后續獲批試驗情況

• 2023年，同一團隊獲FDA批準，將自體多巴胺（DA）細胞移植擴大到8名患者（NCT06687837）。
• 同樣在2023年，FDA還批準了另外兩項使用自體hiPSC治療PD的試驗，分別是Aspen Neuroscience的ANPD001試驗（第一位患者于2024年春季接受給藥），以及由波士頓麥克萊恩醫院的Penelope Hallett及其同事領(lǐng)導的試驗（NCT06422208），至今已為兩名患者注射了自體細胞。

整體獲批試驗數量及未來(lái)展望

• 目前總共有13項獲批的針對帕金森病的試驗。
• 在未來(lái)幾年，評估移植后2-3年完全成熟的移植物患者的療效數據，將會(huì )很有幫助。

多能干細胞治療脊髓損傷

少突膠質(zhì)細胞負責髓鞘化軸突并提供營(yíng)養支持，但在脊髓損傷后會(huì )丟失。因此，更換少突膠質(zhì)細胞可能在損傷后為受損的軸突提供支持。

Geron公司產(chǎn)品情況

產(chǎn)品及臨床前研究：Geron公司開(kāi)發(fā)了針對SCI的hESC衍生少突膠質(zhì)細胞祖細胞產(chǎn)品GRN-OPC1，動(dòng)物模型臨床前研究顯示其能產(chǎn)生神經(jīng)營(yíng)養因子、遷移至脊髓實(shí)質(zhì)、刺激血管形成并誘導損傷部位軸突髓鞘再生，支持后續臨床開(kāi)發(fā)。

首次人體試驗情況：2010年GRN-OPC1獲FDA批準進(jìn)入臨床試驗，成為全球首個(gè)進(jìn)入患者的hPSC產(chǎn)品。首次人體試驗（NCT01217008）在5名亞急性胸部損傷患者中測試其輸送情況，10年安全性數據表明患者耐受性良好，無(wú)手術(shù)、細胞植入或免疫抑制相關(guān)的嚴重不良事件（SAE），也未發(fā)現異位組織或畸胎瘤，但患者未表現出明顯臨床改善，原因歸結為細胞劑量相對較低，2011年11月Geron公司停止該試驗。

后續試驗及產(chǎn)品更名情況：技術(shù)被Asterias Biotherapeutics收購后，2015年以AST-OPC1形式在針對頸椎SCI患者的I/II期劑量遞增試驗（NCT02302157）中推出，患者受傷后21 – 42天接受不同劑量細胞，多數患者（96%）至少在身體一側恢復一個(gè)或多個(gè)神經(jīng)功能水平，32%患者在移植后1年至少在身體一側恢復2個(gè)或更多神經(jīng)功能水平，支持產(chǎn)品安全性，但因試驗規模有限，難以確定恢復是產(chǎn)品作用還是自然恢復。后因公司被收購更名，產(chǎn)品更名為L(cháng)CTOPC1。

其他研究小組情況

S.Biomedics小組：正在測試hESC衍生的神經(jīng)前體細胞（PSA-NCAM+），可鞘內注射給亞急性頸椎SCI患者，不過(guò)安全性和有效性數據尚未公布。

慶應義塾大學(xué)小組：由Hideyuki Okano及其同事領(lǐng)導，測試hiPSC衍生的神經(jīng)干細胞（NSC）在完全性頸椎/胸部亞急性SCI中的作用，目前4名患者受傷后2-4周接受了200萬(wàn)hiPSC-NSC注射，雖暫無(wú)療效數據，但未觀(guān)察到SAE。

多能干細胞治療癲癇

疾病背景及相關(guān)研究

基礎疾病情況：藥物抵抗性局灶性癲癇是中樞神經(jīng)系統疾病，由大腦孤立亞區興奮性神經(jīng)元不受控制地過(guò)度活躍引發(fā)，導致神經(jīng)元放電，表現為運動(dòng)性癲癇和痙攣。

研究基礎：加州大學(xué)舊金山分校的Arturo Alvarez-Buyulla及其同事率先開(kāi)展研究，發(fā)現將hESC衍生的抑制性GABAergic中間神經(jīng)元移植到大腦癲癇灶中，能抑制神經(jīng)元過(guò)度活躍，減少遺傳性或間皮性顳葉癲癇（MTLE）小鼠模型中的癲癇發(fā)作。該團隊采用特定的中間神經(jīng)元分化方案，并于2009年成立了Neurona Therapeutics公司。

Neurona Therapeutics公司相關(guān)試驗情況：

首次試驗：2022年在耐藥性MTLE（NCT05135091）試驗中為第一位患者移植了中間神經(jīng)元產(chǎn)品NRTX-1001。初步療效數據顯示，在最初用較低劑量NRTX-1001治療的5名患者中，4名癲癇發(fā)作減少50%以上，3名擺脫最嚴重的局灶性癲癇發(fā)作類(lèi)型，隨訪(fǎng)時(shí)間最長(cháng)的2名患者（16個(gè)月和21個(gè)月）癲癇發(fā)作減少95%以上，其中一名患者8個(gè)月內無(wú)癲癇發(fā)作。

后續進(jìn)展：Neurona Therapeutics已將試驗范圍擴大到美國21個(gè)活躍臨床站點(diǎn)，并啟動(dòng)第二項雙側移植試驗（NCT06422923）。重要意義 – Neurona Therapeutics的研究結果令人鼓舞，一方面證實(shí)移植的人類(lèi)神經(jīng)元能在人腦中長(cháng)期存活并發(fā)揮作用，另一方面也證實(shí)大腦在無(wú)免疫抑制情況下可長(cháng)期耐受同種異體移植物，在此次試驗中患者移植12個(gè)月后停止使用免疫抑制藥物。

其他中樞神經(jīng)系統適應癥

以色列KadimaStem公司針對ALS的試驗

• 試驗情況：2018年發(fā)起將hESC衍生的星形膠質(zhì)細胞（AstroRx）鞘內注射到肌萎縮側索硬化癥（ALS）患者脊髓中的研究，納入接受兩種不同劑量治療的10名患者。
• 試驗結果：患者在移植后的前3個(gè)月內病情進(jìn)展速度有所下降，但兩個(gè)給藥組在12個(gè)月的隨訪(fǎng)中均未出現高于基線(xiàn)的顯著(zhù)改善。

斯坦福大學(xué)針對缺血性皮質(zhì)下中風(fēng)的試驗

• 試驗情況：2021年發(fā)起使用H9 hESC衍生的神經(jīng)干細胞（NSC）產(chǎn)品治療缺血性皮質(zhì)下中風(fēng)的試驗。
• 試驗結果：2023年初發(fā)布中期數據，報告稱(chēng)前6名移植患者在6個(gè)月時(shí)對該治療的耐受性良好。

加州大學(xué)歐文分校針對亨廷頓氏病的相關(guān)情況

• 產(chǎn)品及獲批情況：Leslie Thompson及其同事開(kāi)發(fā)了用于治療亨廷頓氏病的NSC產(chǎn)品，于2024年獲得FDA批準（雖尚未開(kāi)始臨床試驗）。
• 臨床前研究效果：移植的NSC可以減少內源性突變亨廷頓蛋白的積累，并增強神經(jīng)營(yíng)養因子的產(chǎn)生以支持內源性神經(jīng)元。

3、多能干細胞治療心臟衰竭

目前正在對心肌梗塞 (MI) 和慢性心力衰竭 (CHF) 患者進(jìn)行使用各種細胞類(lèi)型的細胞替代療法測試。

疾病背景及細胞替代療法概況

疾病引發(fā)情況：心肌梗塞（MI）后，大量心肌細胞丟失并被無(wú)收縮性疤痕組織取代，可能繼發(fā)性發(fā)展為慢性心力衰竭（CHF），因此有實(shí)驗室開(kāi)發(fā)hPSC衍生的心肌細胞來(lái)改善心臟收縮功能，其產(chǎn)品劑量范圍為5至8億個(gè)細胞，且有多種提供形式。

Philippe Menasche團隊相關(guān)試驗

試驗情況：2013年，Philippe Menasche及其同事進(jìn)行臨床試驗，測試心外膜遞送嵌入纖維蛋白支架并手術(shù)遞送到梗塞區域的心肌細胞祖細胞（NCT02057900），6名患者接受治療，僅接受短暫免疫抑制治療。

試驗結果：治療一年后，無(wú)產(chǎn)品相關(guān)不良事件報告，心臟功能略有改善，但因患者數量少難以得出明確結論，后續團隊停止心肌細胞移植，轉去進(jìn)行hPSC衍生的細胞外囊泡試驗（NCT0577450），可能是因缺乏明顯細胞植入跡象。

2019-2023年間其他國家相關(guān)試驗

日本大阪大學(xué)研究小組：由Yoshiki Sawa等人領(lǐng)導的試驗（jRCT2053190081），第一位患者在心外膜移植3個(gè)心肌細胞貼片并短暫免疫抑制后，移植一年無(wú)不良事件且心臟功能改善（表3）。

德國哥廷根大學(xué)醫學(xué)中心與Repairon合作研究：使用在I型膠原水凝膠中設計的成纖維細胞和心肌細胞貼片（NCT04396899），新聞稿報告有心壁持續增厚和心臟射血分數提高的證據。

總體情況：這些研究呈現出早期癥狀改善、無(wú)室性心律失常、腫瘤形成和免疫抑制相關(guān)不良事件的跡象，但試驗效力不足以得出確切結果，且臨床前研究表明心肌細胞懸浮液注射在某些情況會(huì )致心律失常，不過(guò)涉及心肌細胞片的臨床研究至今未報告移植患者出現心律失常。

中國相關(guān)試驗情況

Help Therapeutics：進(jìn)行將心肌細胞懸浮液注射到受損組織多個(gè)位置并輔以全身抗心律失常治療的臨床試驗（NCT03763136）。

HeartSeed：2022年啟動(dòng)心肌遞送心臟球體的試驗（NCT04945018），前兩名患者初步結果顯示移植后26周左心室射血分數（LVEF）分別提高2個(gè)百分點(diǎn)和11個(gè)百分點(diǎn)。 影響因素及未來(lái)關(guān)鍵

影響因素：hPSC衍生心肌細胞的植入和功能受多種因素影響，包括成熟度、純度、產(chǎn)品類(lèi)型、冷凍保存狀態(tài)和遞送方式等。

未來(lái)關(guān)鍵：實(shí)現移植細胞的功能整合同時(shí)避免心律失常，是未來(lái)心肌細胞產(chǎn)品成功的基礎。

4、多能干細胞治療糖尿病

1型糖尿病及尸體胰島移植情況

疾病成因及傳統治療探索：1型糖尿?。═1DM）由自身免疫介導的胰腺內分泌胰島中產(chǎn)生胰島素的β細胞損失引起，早在20世紀70年代就開(kāi)始探索尸體胰島移植作為治療選擇，經(jīng)改進(jìn)臨床胰島移植方案后，超50%接受者能在移植后至少1年內實(shí)現胰島素獨立性，2023年美國FDA正式批準尸體胰島移植（Lantidra）用于治療反復發(fā)作嚴重低血糖的T1DM患者。

Viacyte公司相關(guān)試驗情況

早期試驗及裝置設計：Viacyte公司于2014年啟動(dòng)首次臨床試驗，其技術(shù)涉及從人胚胎干細胞（hESC）到胰腺內胚層祖細胞（PEC-01）的分化方案，將PEC-01細胞裝入Encaptra大膠囊裝置（VC-01產(chǎn)品）用于皮下植入，該裝置旨在隔離免疫細胞以避免免疫抑制治療，但因裝置核心缺氧致患者移植物存活率低。

后續試驗及改進(jìn)情況：2017年啟動(dòng)兩項后續試驗，使用改進(jìn)后的裝置（允許血管長(cháng)入，VC-02產(chǎn)品）并配合PEC-01細胞植入，患者接受免疫抑制治療，不過(guò)裝置內出現廣泛宿主源性纖維化，移植細胞占比低，僅35%患者有刺激C肽釋放的適度增加。2019年又試驗裝置第三版（由膨體聚四氟乙烯制成，有免疫隔離和促血管生成特性，無(wú)需免疫抑制劑），相關(guān)試驗數據待定。

其他相關(guān)公司情況

Viacyte與BetaLogics合并：2016年，Viacyte與強生公司的BetaLogics合并，后者有替代性β細胞分化方案。

Semma Therapeutics及Vertex相關(guān)情況：Semma Therapeutics于2014年創(chuàng )立，2019年被Vertex Pharmaceuticals收購，推動(dòng)其hESC衍生成熟胰島產(chǎn)品臨床開(kāi)發(fā)，Vertex于2021年啟動(dòng)首次人體試驗，使用非封裝細胞VX-880經(jīng)門(mén)靜脈輸送給接受慢性免疫抑制方案的患者（NCT04786262），2024年試驗取得較好結果，12名接受目標劑量VX-880單次輸注患者有胰島細胞植入證據，11名減少或無(wú)需外源性胰島素，3名隨訪(fǎng)超1年患者實(shí)現胰島素獨立性和良好血糖控制，期間雖因兩名患者死亡暫停數月（事件與VX-880無(wú)關(guān)），但2024年11月Vertex宣布將初始I/II期試驗轉變?yōu)殛P(guān)鍵的I/II/III期試驗，推動(dòng)產(chǎn)品接近市場(chǎng)發(fā)布。

2023年Vertex又啟動(dòng)第二項試驗（NCT05791201），使用封裝在“通道陣列裝置”中的VX-880細胞產(chǎn)品以避免免疫抑制。

中國天津市第一中心醫院相關(guān)情況

鄧洪奎、沈忠陽(yáng)及其同事于2023年在3名患者初始隊列中啟動(dòng)自體胰島樣細胞臨床試驗（ChiCTR23000722009），發(fā)表第一位患者12個(gè)月隨訪(fǎng)數據，報告稱(chēng)從移植后第75天起持續不再依賴(lài)胰島素。

5、多能干細胞治療肝臟疾病

用于治療急性肝衰竭的PSC衍生肝細胞一直是開(kāi)發(fā)難度最大的產(chǎn)品之一。對于急性肝衰竭患者，在肝臟再生或有器官可供移植之前，使用PSC衍生肝細胞作為過(guò)渡療法可以挽救生命。然而，由于維持肝細胞增殖和功能的培養條件尚不完善，因此從hPSC有效生成成熟肝細胞仍然很困難。

此外，據估計，有效治療需要10億到100億個(gè)肝細胞。盡管如此，我們還是取得了進(jìn)展，目前正在進(jìn)行2項臨床試驗，測試PSC衍生肝細胞在肝病中的作用（表4）。

中南大學(xué)湘雅醫院正在肝衰竭患者中測試hESC衍生肝細胞，目標招募10名患者（ChiCTR2100052988）。日本國家兒童保健與發(fā)展中心已在2名患有尿素循環(huán)障礙的新生兒身上測試了hESC-肝細胞（JMA-IIA00412）。

這些產(chǎn)品的具體細節尚未披露，包括劑量和免疫抑制要求，目前兩組均未報告安全性或有效性數據。

6、免疫和血液制品

自體嵌合抗原受體T細胞 (CAR-T) 療法的開(kāi)發(fā)為患有難治性血液系統惡性腫瘤的患者帶來(lái)了變革。然而，這些自體療法價(jià)格昂貴，且患者來(lái)源細胞的質(zhì)量往往參差不齊，使得CAR-T細胞產(chǎn)品的制造具有挑戰性。

為了讓這些救命療法更容易為患者所用，幾個(gè)團隊正在開(kāi)發(fā)同種異體現成的 hPSC 來(lái)源的自然殺傷 (NK) 和T細胞產(chǎn)品。目前，13種不同的PSC來(lái)源的NK或T細胞產(chǎn)品已在臨床試驗中或正在接受測試（表5）。與自體免疫療法一樣，患者在施用細胞產(chǎn)品之前會(huì )進(jìn)行淋巴細胞清除。

7、NK細胞

Fate Therapeutics公司產(chǎn)品及試驗情況

初始產(chǎn)品及改進(jìn)情況：其初始產(chǎn)品FT500由未經(jīng)工程化的人誘導多能干細胞（hiPSC）衍生的NK細胞組成，用于37名晚期實(shí)體瘤患者（NCT03841110），后被改進(jìn)的NK產(chǎn)品取代，改進(jìn)涉及基因編輯，如表達hnCD16增強抗體依賴(lài)性細胞毒性、白細胞介素（IL）-15RF使NK細胞持久存在無(wú)需外源性細胞因子支持，還推出針對疾病特異性的嵌合抗原受體（CAR），如用于多發(fā)性骨髓瘤的B細胞成熟抗原、用于彌漫性大B細胞淋巴瘤的CD19，借此構建產(chǎn)品線(xiàn)安全數據，利用hPSC生產(chǎn)含多基因編輯的克隆免疫細胞產(chǎn)品。

改進(jìn)型產(chǎn)品試驗情況：幾種改進(jìn)型iNK細胞產(chǎn)品（FT516、FT522、FT538、FT576和FT596）在血癌（如急性髓細胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴細胞白血病、B細胞淋巴瘤）患者中測試，雖臨床數據未公布，但據新聞稿和摘要可知，試驗證明患者劑量在3000萬(wàn)到10億個(gè)細胞時(shí)的安全性和耐受性，無(wú)劑量限制性毒性、免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征或移植物抗宿主?。℅vHD），僅偶爾出現細胞因子釋放綜合征，療效衡量標準為達到客觀(guān)緩解（腫瘤負荷或癌癥減少30%以上）和完全緩解（所有癌癥跡象消失）情況，部分試驗仍在進(jìn)行中，新聞稿中期數據顯示30% – 50%的患者在30天后達到完全緩解。

Century Therapeutics公司相關(guān)試驗情況

試驗情況：發(fā)起測試hPSC衍生的CAR19-iNK細胞在復發(fā)或難治性CD19陽(yáng)性B細胞惡性腫瘤患者中的作用試驗（NCT05336409），該產(chǎn)品含多項編輯促進(jìn)免疫逃避，如敲除主要組織相容性復合體（MHC）I類(lèi)和II類(lèi)、過(guò)度表達HLA -E以及設置安全開(kāi)關(guān)。

試驗結果：2024年6月新聞稿披露，12名患者在劑量遞增試驗中接受治療，7名接受低劑量治療的患者顯示良好安全性且有2次完全緩解，高劑量水平顯示良好安全性及30%-60%的完全緩解，此次試驗結果有助于了解低免疫基因編輯對同種異體細胞產(chǎn)品耐久性的影響。

實(shí)體瘤相關(guān)試驗情況

開(kāi)發(fā)用于治療實(shí)體瘤的hiPSC-CAR療法更具挑戰性，FT500、FT516、FT538已在實(shí)體瘤中測試，但相關(guān)試驗結果數據少。此外，還有日本為實(shí)體瘤開(kāi)發(fā)的抗GPC3NK細胞產(chǎn)品（jRCT2033200431）和中國為血癌開(kāi)發(fā)的抗CD33 NK細胞產(chǎn)品（QN – 023a）在進(jìn)行相關(guān)試驗。

展望未來(lái)——如何避免免疫排斥

免疫抑制規避策略及現狀

主要策略概述：隨著(zhù)改良的人多能干細胞（hPSC）產(chǎn)品出現，規避患者免疫抑制愈發(fā)重要，主要有四種策略，分別是患者自身細胞的自體移植、使用HLA單倍型hiPSC庫進(jìn)行HLA匹配、對低免疫細胞系進(jìn)行基因編輯以逃避宿主免疫識別、對移植細胞進(jìn)行免疫保護性封裝來(lái)物理保護移植物免受宿主免疫細胞侵害。

自體移植情況：已啟動(dòng)9項自體hiPSC試驗，但至今只有11名患者接受了自體細胞治療，將該技術(shù)以合理成本擴展到更多患者的潛力有待證明。

HLA匹配情況：日本的CiRA致力于建立含27個(gè)來(lái)自HLA純合供體的hiPSC系的GMP級單倍體庫，可滿(mǎn)足40%日本人口匹配要求，已在日本12項臨床試驗中使用，但僅部分情況能與接受者HLA亞型匹配，且尚無(wú)無(wú)免疫抑制下長(cháng)期存活數據；中國科學(xué)院兩項試驗用HLA匹配獲取hESC衍生細胞，臨床數據未公布。

低免疫細胞系相關(guān)情況

策略及動(dòng)物實(shí)驗驗證：生成普遍適用的低免疫細胞系是制藥公司推行策略，可通過(guò)刪除MHC I類(lèi)和II類(lèi)表達基因，強制表達如CD47、CD64、HLA-E或HLA-G等“不要吃我”信號來(lái)生成。Sana Biotechnologies證明基因編輯的低免疫恒河猴iPSC在同種異體動(dòng)物宿主中能存活至少4個(gè)月無(wú)免疫排斥跡象，提示該方法可能適用于人類(lèi)。

相關(guān)試驗情況：Century Therapeutics一項試驗用相關(guān)“同種異體逃避”NK細胞，中期數據顯示淋巴瘤患者有存活跡象；Viacyte曾于2022年2月為首位T1DM患者注射合作開(kāi)發(fā)的基因編輯免疫逃避細胞產(chǎn)品VCTX210（NCT05210530），但細胞系詳情未披露，后因被Vertex收購，Vertex不再繼續開(kāi)發(fā)該產(chǎn)品，而是于2023年啟動(dòng)自己的免疫保護封裝細胞產(chǎn)品試驗（NCT05791201）。

免疫保護封裝及特殊部位情況

封裝的局限性：封裝雖可用于部分具內分泌功能產(chǎn)品（如β細胞），但不適用于需在宿主組織內建立功能性細胞接觸的細胞（如心肌細胞、神經(jīng)元或RPE細胞）。

中樞神經(jīng)系統和眼部情況：中樞神經(jīng)系統和眼部是部分免疫豁免部位，可能無(wú)需長(cháng)期免疫抑制實(shí)現移植物終身存活，來(lái)自RPE、PD和癲癇試驗的數據顯示停止初始免疫抑制治療后，移植物仍可存活數月至數年，與此前非匹配胎兒組織移植到大腦治療PD患者的數據相符，所以多數相關(guān)臨床試驗對輸送同種異體細胞到中樞神經(jīng)系統和眼部采用先進(jìn)行6-12個(gè)月免疫抑制的方法，未來(lái)需更多移植患者數據來(lái)確定同種異體移植物能否在人類(lèi)中長(cháng)期維持無(wú)偶發(fā)性排斥，評估HLA匹配、自體和低免疫產(chǎn)品的臨床結果有助于確定最佳發(fā)展方向。

結論

hPSC衍生產(chǎn)品臨床試驗及安全性情況

• 試驗規模及植入情況：自2010年起，全球有83種hPSC衍生產(chǎn)品在116項臨床試驗中接受測試，至少1200名患有34種不同適應癥的患者接受了植入，累計植入細胞與血小板數量可觀(guān)。
• 安全性表現：數據顯示在監管控制下的PSC衍生產(chǎn)品安全且耐受性良好，即便隨訪(fǎng)長(cháng)達10年（如GRN-OPC1產(chǎn)品），不過(guò)有中國1例2型糖尿病患者接受自體hiPSC衍生胰島細胞后出現未成熟畸胎瘤和淋巴結轉移的情況，該治療不屬于獲批臨床試驗，強調了監管下正確制造、把控產(chǎn)品特性及發(fā)布產(chǎn)品的重要性。

臨床試驗產(chǎn)品類(lèi)型分布及療效數據情況

• 產(chǎn)品類(lèi)型變化：起初中樞神經(jīng)系統和眼部產(chǎn)品在臨床hPSC領(lǐng)域占主導，如今免疫、心臟和內分泌細胞產(chǎn)品試驗增多，免疫和血細胞產(chǎn)品類(lèi)別占接受治療患者的31%。
• 療效數據展現：已開(kāi)始看到多項試驗（如糖尿病、癲癇、帕金森病和AMD相關(guān)試驗）呈現可靠療效數據。

后續面臨的障礙與挑戰

• 試驗設計方面：下一個(gè)障礙是為關(guān)鍵的II/III期試驗設計良好方案，提供產(chǎn)品療效證據，同時(shí)平衡患者擔憂(yōu)與監管對安慰劑對照研究的期望，對于侵入性手術(shù)（如眼內、腦內移植）需考慮替代的III期試驗設計，避免不必要的假手術(shù)及漫長(cháng)免疫抑制。
• 生產(chǎn)與免疫逃避策略方面：公司面臨擴大生產(chǎn)規模以適應市場(chǎng)以及確定現成產(chǎn)品最有前景免疫逃避策略的挑戰。
• 市場(chǎng)定價(jià)方面：成功進(jìn)入市場(chǎng)的hPSC產(chǎn)品需找到可持續定價(jià)模式，避免出現像其他細胞和基因療法上市后遭遇的“第二次死亡之谷”情況，解決這些障礙對推動(dòng)hPSC療法從動(dòng)物研究走向患者可用治療至關(guān)重要。

參考資料：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1934590924004454

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