什么是肌肉萎縮癥？

肌營(yíng)養不良癥是一組影響骨骼肌，通常也影響心肌的遺傳病。癥狀包括肌肉無(wú)力和進(jìn)行性肌肉萎縮。杜興氏肌營(yíng)養不良癥 (DMD) 是該疾病中最常見(jiàn)且非常嚴重的一種。它是由一種遺傳缺陷引起的，這種缺陷會(huì )阻止一種叫做抗肌萎縮蛋白的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。沒(méi)有抗肌萎縮蛋白，肌肉就會(huì )變得脆弱并且容易受損。隨著(zhù)時(shí)間的推移，如此多的損傷累積到身體無(wú)法修復它和肌肉萎縮，導致患者進(jìn)行性殘疾。

肌肉損傷通常如何修復？

肌肉的大部分由肌纖維束形成，長(cháng)細胞含有許多細胞核；但肌肉也含有許多其他類(lèi)型的細胞，包括干細胞。干細胞是人體內置修復系統的一部分。它們可以產(chǎn)生祖細胞，也可以復制自己。骨骼肌含有一種稱(chēng)為衛星細胞的干細胞。當肌肉纖維受損時(shí)，它們會(huì )向衛星細胞發(fā)送化學(xué)信號，告訴它們形成新的肌肉纖維或與現有纖維融合以修復損傷。同時(shí)，一些衛星細胞會(huì )自我復制，以確保有足夠的干細胞可用于在未來(lái)繼續修復和更換肌肉纖維。

為什么肌肉在肌肉萎縮癥中不能自我修復？

科學(xué)家認為，由于肌肉在DMD中不斷受損，衛星細胞的修復負擔如此之大，以至于它們變得精疲力盡，失去了自我復制的能力。衛星細胞對肌肉修復至關(guān)重要，因此隨著(zhù)這些細胞數量的減少，肌肉的自我修復能力會(huì )越來(lái)越差。相反，受損的肌肉纖維會(huì )被脂肪細胞和疤痕組織所取代，從而削弱肌肉，直到它無(wú)法再有效地工作。

肌肉萎縮癥目前如何治療？

目前尚無(wú)根治DMD的方法。治療旨在增強患者的肌肉并減輕疾病的某些癥狀。類(lèi)固醇通常用于減緩肌肉萎縮，但它們有許多副作用，包括導致骨質(zhì)疏松癥、高血壓和生長(cháng)遲緩的骨骼衰弱。物理治療可能部分有助于保持肌肉力量和靈活性。研究人員希望，在未來(lái)，他們可能能夠使用不同的策略修復或替換受損的肌肉纖維，包括移植產(chǎn)生抗肌萎縮蛋白的細胞以恢復或至少保持肌肉功能。

干細胞療法如何對肌肉萎縮癥提供幫助？

科學(xué)家認為有許多不同類(lèi)型的干細胞可以以不同的方式用于開(kāi)發(fā)肌肉萎縮癥的治療方法。目前正在研究的主要基于干細胞的方法是：

產(chǎn)生健康的肌肉纖維：科學(xué)家們希望，如果可以將沒(méi)有導致DMD的遺傳缺陷的干細胞輸送到患者的肌肉中，它們可能會(huì )產(chǎn)生有效的肌肉纖維來(lái)替代患者受損的肌肉纖維。

減少炎癥：在肌營(yíng)養不良癥中，受損的肌肉變得非常發(fā)炎。這種炎癥會(huì )加速肌肉退化?？茖W(xué)家認為某些類(lèi)型的干細胞可能會(huì )釋放出減少炎癥的化學(xué)物質(zhì)，從而減緩疾病的進(jìn)展。

除了干細胞，其他治療策略，如用于修復受損基因的基因療法或小分子藥物，正在患者身上和臨床前模型中進(jìn)行測試。未來(lái)的療法可能會(huì )結合使用不止一種這些方法?？茖W(xué)家們還在研究干細胞在維持和修復健康肌肉中的作用，以便更詳細地了解肌肉萎縮癥出了什么問(wèn)題以及如何糾正該問(wèn)題。

干細胞當前研究：生產(chǎn)健康的肌肉纖維

目前的許多研究都集中在開(kāi)發(fā)方法來(lái)恢復DMD患者肌肉中缺失的抗肌萎縮蛋白的產(chǎn)生。

成血管細胞

成血管細胞 (MAB) 是一種“祖細胞”。MAB存在于血管壁中。研究人員表明，健康的中成血管細胞可以在患有肌營(yíng)養不良癥的狗和小鼠中形成產(chǎn)生抗肌萎縮蛋白的肌纖維。這種新纖維的形成逆轉肌肉萎縮的程度因動(dòng)物個(gè)體而異。重要的是，MAB可以穿過(guò)血管壁，因此可以通過(guò)將它們注射到動(dòng)脈血流中來(lái)將它們輸送到身體的所有肌肉。

現已在意大利完成了5名患者的早期1/2期臨床試驗。該試驗表明，在免疫抑制機制下，來(lái)自健康供體的 MAB可安全用于治療患有DMD的兒童，但效率最低（這部分與參與試驗的患者病情晚期有關(guān)）。研究人員現在正在優(yōu)化移植程序，轉向使用患者自己的細胞，在實(shí)驗室進(jìn)行基因校正以產(chǎn)生正常的抗肌萎縮蛋白后。幾年后才能得出結果。將來(lái)，年輕的患者將接受治療（現在手術(shù)的安全性已經(jīng)確定），這樣剩余的肌肉細胞就不會(huì )因疾病的進(jìn)展而耗盡。

誘導多能干細胞（iPS細胞）

iPS細胞幾乎可以在實(shí)驗室中用身體的任何細胞制造并且具有多能性——這意味著(zhù)它們可以制造身體的任何細胞。最近，研究人員發(fā)現了如何將最初從患者皮膚細胞中生長(cháng)出來(lái)的iPS細胞轉變?yōu)楸憩F得像健康MAB的細胞。當這些MAB樣細胞被注射到患有肌營(yíng)養不良癥的小鼠體內時(shí)，小鼠會(huì )獲得肌肉力量，可以鍛煉更長(cháng)時(shí)間并產(chǎn)生正常的肌肉蛋白質(zhì)。這是一項非常早期的研究，仍需要大量研究來(lái)確定這種治療對人類(lèi)是否安全有效。

然而，這項研究確實(shí)表明，從iPS細胞生長(cháng)的MAB樣細胞可能有望成為治療不同類(lèi)型肌營(yíng)養不良癥的一種方法。由于iPS細胞可以無(wú)限復制自己，無(wú)限數量的MAB樣細胞可能會(huì )從患者自身的皮膚細胞中生長(cháng)出來(lái)，并輸送到血液中。這些細胞在實(shí)驗室中更容易生長(cháng)，而且與供體細胞相比，它們被患者免疫系統排斥的可能性更小。

干細胞治療肌營(yíng)養不良癥的可能途徑：?中成血管細胞 (MAB) 樣細胞可由 iPS 細胞制成。在最近的一項研究中，將 MAB 樣細胞移植到小鼠體內，取得了一些積極的結果。需要更多的研究來(lái)確定該策略是否可以為患者帶來(lái)治療。

當前研究：減少炎癥

在肌營(yíng)養不良癥中，受損的肌肉細胞和免疫系統細胞都會(huì )產(chǎn)生炎癥化學(xué)物質(zhì)。這些化學(xué)物質(zhì)會(huì )殺死肌肉細胞并使肌肉環(huán)境變得惡劣，因此新的肌肉細胞無(wú)法生長(cháng)和存活?？茖W(xué)家們認為他們可以通過(guò)減少肌肉炎癥來(lái)減緩患者的肌肉萎縮。目前使用類(lèi)固醇來(lái)實(shí)現這一目標，但研究人員正在尋找替代解決方案。這些包括：

藥物治療

研究人員正在研究替代抗炎藥或促進(jìn)肌肉生長(cháng)的藥物來(lái)治療肌營(yíng)養不良癥。許多臨床試驗目前正在使用大量分子進(jìn)行，但目前尚無(wú)決定性結果。一些新分子，如PTC124（用于修復基因缺陷）在歐洲獲得了市場(chǎng)許可，但結果仍然是非決定性的。類(lèi)似的情況適用于導致細胞機器跳過(guò)阻止抗肌萎縮蛋白合成的突變（外顯子跳躍）的小分子（寡核苷酸）。

現在可以用干細胞治療肌營(yíng)養不良癥嗎？

目前還沒(méi)有針對肌營(yíng)養不良癥的干細胞療法。研究為未來(lái)可能有效的治療提供了一些令人興奮的途徑。仍需要做大量工作來(lái)確定這些療法對人類(lèi)是否安全有效?？茖W(xué)家仍需應對的主要挑戰是：

• 防止移植細胞的免疫排斥
• 輸送血液中的細胞以到達所有受影響的肌肉
• 克服移植細胞的低植入。例如，通過(guò)骨髓移植，可以去除病變細胞。在 DMD 中，無(wú)法移除患病的肌肉，因此移植的細胞缺乏“空間”來(lái)移植。

本資料單由Rachel Gill創(chuàng )建?。由Jan Barfoot編輯。Giulio Cossu于2013年、2016 年和2018年審核?。

Emma Kemp 使用Servier Medical Art制作的肌肉結構主圖和說(shuō)明 iPS 細胞在肌營(yíng)養不良癥細胞療法研究中的應用?。Edwin P. Ewing, Jr 博士拍攝的杜氏肌營(yíng)養不良癥患者的肌肉圖像，由美國衛生與公眾服務(wù)部公共衛生圖像庫提供?。Mike Kayser的肌纖維照片?，Wellcome Images。?
從中成血管細胞中生長(cháng)的肌纖維由 OptiStem 和 Giulio Cossu 提供。

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