膝關(guān)節作為人體最大且最復雜的承重關(guān)節，在日?；顒?dòng)中扮演著(zhù)關(guān)鍵角色。膝關(guān)節軟骨損傷極為常見(jiàn)，像運動(dòng)員高強度訓練、老年人關(guān)節退變，甚至普通人群的意外扭傷，都可能導致?lián)p傷。

隨著(zhù)社會(huì )老齡化加劇以及運動(dòng)相關(guān)損傷的增多，膝關(guān)節軟骨損傷患者數量持續攀升，嚴重影響人們的生活質(zhì)量，已然成為亟待解決的醫學(xué)難題。傳統治療手段如藥物保守治療、手術(shù)修復等，雖在一定程度上能緩解癥狀，但存在局限性，難以實(shí)現受損軟骨的完全再生和功能恢復。

近年來(lái)，再生醫學(xué)領(lǐng)域的迅猛發(fā)展為膝關(guān)節軟骨修復帶來(lái)了新曙光。間充質(zhì)干細胞（MSC）因具有多向分化潛能與免疫調節特性，備受關(guān)注。其來(lái)源多樣，如骨髓、脂肪組織、臍帶間充質(zhì)干細胞，各有特點(diǎn)（表1），經(jīng)體外擴增后可通過(guò)關(guān)節內注射移植至受損軟骨組織。

其中，臍帶血間充質(zhì)干細胞（UCB – MSCs）憑借其獨特的生物學(xué)特性，如多向分化潛能、免疫調節能力、來(lái)源豐富且無(wú)倫理爭議等優(yōu)勢，在膝關(guān)節軟骨修復的臨床研究中備受矚目。

間充質(zhì)干細胞移植重塑膝關(guān)節軟骨：6例臨床案例的療效驗證與機制探討

近日，海南醫學(xué)院第二附屬醫院在期刊雜志《Medicine》上發(fā)表了一篇”臍血間充質(zhì)干細胞修復膝關(guān)節軟骨的臨床研究進(jìn)展“的文獻綜述。

該綜述表明臍帶血間充質(zhì)干細胞移植作為一種修復膝關(guān)節軟骨的新方法，在臨床上已顯示出良好的效果和安全性，為膝關(guān)節軟骨損傷患者提供了一種有效的治療選擇。

臍血間充質(zhì)干細胞修復膝關(guān)節軟骨的臨床研究進(jìn)展

本綜述基于系統的文獻檢索策略，利用PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science和Google Scholar等數據庫，主要關(guān)鍵詞為“UCB-MSCs”、“KOA”或“軟骨修復”。搜索重點(diǎn)是2000年至2024年期間發(fā)表的英文研究，選擇了與UCB-MSCs在膝關(guān)節軟骨修復中的臨床研究和評論，確保納入的文獻在科學(xué)上嚴謹、全面且相關(guān)。

臍帶血間充質(zhì)干細胞的特點(diǎn)

1.多譜系分化潛能：UCB-MSC作為成體干細胞，在適宜誘導條件下，能分化為骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞、神經(jīng)元、肌細胞等多種細胞類(lèi)型 ，展現出多譜系分化能力。

2.來(lái)源與獲?。褐饕嬖谟谀殠а?、臍帶、臍周血管和臍帶膠中。源于新生兒臍帶血，該生物材料具有非侵入性獲取的特點(diǎn)，不僅資源豐富，而且易于獲取與儲存。 

3.分離培養方法： 

• 直接法：提取UCB-MSC的主要步驟是從臍帶血中分離MNC（含淋巴細胞、單核細胞等免疫細胞），因其是干細胞和祖細胞來(lái)源，經(jīng)數次液體交換與傳代培養，篩選出具備MSC特征的細胞。?
• 間接法：先讓臍帶血中的MNC與纖連蛋白或其他粘附因子結合，再轉移至培養皿，利用MSC對粘附因子的親和力，分離出純度更高的MSC。

4.表型特征：UCB-MSC的表型與其他來(lái)源MSC相似，表達間充質(zhì)標志物CD73、CD90、CD105，不表達造血標志物CD34、CD45以及免疫原性分子HLA-DR。

5.免疫調節特性：可抑制T細胞、B細胞、自然殺傷細胞和樹(shù)突狀細胞等效應細胞的活化與增殖，促進(jìn)調節性T細胞產(chǎn)生，還能分泌多種抗炎和促修復因子，減輕組織損傷與炎癥反應。 

6.獨特優(yōu)勢： 

• 倫理與年齡優(yōu)勢：源于新生兒臍帶血，無(wú)倫理問(wèn)題與年齡限制，數量充足。?
• 增殖能力：增殖能力強，體外培養傳代次數多，且分化潛能不會(huì )喪失，壽命長(cháng)。?
• 免疫特性：免疫原性低，免疫調節能力強，異體移植不易引發(fā)排斥反應，適合作為“萬(wàn)能供體”。?
• 分化可塑性：具有較強可塑性和分化潛能，能分化成更多樣化細胞類(lèi)型，甚至可跨胚層分化。?

綜上所述，UCB-MSC在膝關(guān)節軟骨修復方面具備廣闊應用前景。

臍帶血間充質(zhì)干細胞在治療6項膝關(guān)節軟骨修復中的臨床案例

近年來(lái)，臍血間充質(zhì)干細胞在膝關(guān)節軟骨修復的臨床應用受到關(guān)注，通過(guò)文獻檢索，我們整理出六篇具有代表性的臨床研究（表2）。

臨床案例一：同種異體人臍帶血間充質(zhì)干細胞在治療膝關(guān)節內側單髁骨關(guān)節炎脛骨高位截骨術(shù)后軟骨再生方面比骨髓抽吸濃縮物更有效

2021年，Lee等研究了利用UCB-MSCs或骨髓抽吸濃縮物（BMAC）在HTO中再生軟骨的效果。他們回顧性研究了2015年1月至2019年12月接受HTO和微骨折關(guān)節鏡聯(lián)合BMAC或同種異體UCB-MSCs治療的單髁內側OA和接吻病變患者，結果顯示內側股骨和脛骨髁全層軟骨缺損（≥國際軟骨修復協(xié)會(huì )3B級）。該研究比較了2種方法對膝關(guān)節內側單髁OA患者軟骨修復的影響。

結果顯示，無(wú)論采用哪種治療方法，在膝關(guān)節內側單髁骨關(guān)節炎的軟骨再生治療中，UCB-MSC方法比BMAC方法更有效，盡管兩種方法都改善了患者的臨床狀況。

臨床案例二：骨髓抽吸濃縮物和同種異體人臍帶血間充質(zhì)干細胞移植治療膝關(guān)節軟骨缺損的比較：2年隨訪(fǎng)臨床和磁共振成像結果評估

2020年Ryu等對BMAC和UCB-MSC植入治療膝關(guān)節軟骨缺損進(jìn)行了對比研究，評估了兩種不同類(lèi)型的MSC植入治療膝關(guān)節骨關(guān)節炎的臨床和磁共振成像（MRI）結果。

他們回顧性評估了52例患者，這些患者在術(shù)后2年分別接受了BMAC（25例）和UCB-MSC（27例）軟骨修復手術(shù)。使用視覺(jué)模擬量表、國際膝關(guān)節文獻委員會(huì )主觀(guān)評分和膝關(guān)節損傷和骨關(guān)節炎結果評分來(lái)評估臨床結果。

使用磁共振觀(guān)察軟骨修復組織評分和基于國際軟骨修復協(xié)會(huì )軟骨修復評分系統改進(jìn)的MRI評估來(lái)評估軟骨修復。兩組在2年的隨訪(fǎng)中均顯示顯著(zhù)的臨床和MRI改善，但兩組之間沒(méi)有顯著(zhù)差異。研究提示BMAC或UCB-MSC植入是治療膝關(guān)節軟骨缺損安全有效的方法，但仍需更多病例和長(cháng)期前瞻性研究。

臨床案例三：同種異體臍帶血間充質(zhì)干細胞移植與微骨折治療老年患者大型全層軟骨缺損的療效對比：一項多中心隨機臨床試驗和延長(cháng)5年臨床隨訪(fǎng)

2021年，Lim等進(jìn)行了一項隨機對照臨床試驗，比較了UCB-MSC-HA植入和微創(chuàng )手術(shù)治療老年患者大面積全層軟骨缺損的效果。

結果顯示，與微創(chuàng )手術(shù)組相比，UCB-MSC-HA植入組的48周軟骨修復等級、組織學(xué)評分和臨床評分均優(yōu)于微創(chuàng )手術(shù)組，并且在5年的隨訪(fǎng)中這些改善得以維持。該研究表明UCB-MSC-HA植入是一種可靠的軟骨再生方法，適用于治療老年患者的大面積全層軟骨缺損。

臨床案例四：臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療骨關(guān)節炎的有效性和安全性

2017年，劉氏等對3例膝骨關(guān)節炎患者進(jìn)行了臨床研究，通過(guò)關(guān)節腔內注射單次UC-MSC移植，細胞總數為5～7×107，移植后隨訪(fǎng)3個(gè)月，觀(guān)察臨床療效和膝關(guān)節功能恢復情況。

結果顯示患者疼痛明顯緩解，日?；顒?dòng)能力提高。治療前后血常規、肝功能、腎功能等生化指標無(wú)明顯差異。該研究認為關(guān)節腔內注射UC-MSC移植可改善臨床癥狀，延緩骨關(guān)節炎進(jìn)展，可能是一種安全有效的治療選擇。但其遠期療效仍需進(jìn)一步觀(guān)察。

臨床案例五：人臍帶間充質(zhì)干細胞關(guān)節內注射治療退行性膝關(guān)節骨關(guān)節炎的療效觀(guān)察

2016年，在一項隨機對照試驗中，Wang等人評估了人臍帶MSCs與透明質(zhì)酸鈉關(guān)節內注射對中度至重度退行性膝骨關(guān)節炎的療效。

6個(gè)月內，MSC組與對照組相比，關(guān)節功能和生活質(zhì)量顯著(zhù)改善，治療后長(cháng)達6個(gè)月仍能保持良好狀態(tài)。盡管MSC組患者最初疼痛和腫脹更常見(jiàn)，但他們的Lysholm、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)關(guān)節炎指數以及SF-36評分均顯示出持久的改善，表明MSC注射是緩解骨關(guān)節炎癥狀的有效選擇。

臨床案例六：人臍帶血間充質(zhì)干細胞移植治療膝關(guān)節骨關(guān)節炎

2020年，在Pak的一項研究中，人類(lèi)臍帶血MSCs被用于治療膝關(guān)節骨關(guān)節炎患者，這些患者有嚴重的全層缺損（>2.0cm2）。

在253名患者中，有64名在1年后接受了第二次關(guān)節鏡檢查，結果顯示國際膝關(guān)節文獻委員會(huì )、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)關(guān)節炎指數和視覺(jué)模擬量表評分有顯著(zhù)改善。Oswestry關(guān)節鏡評分對軟骨再生進(jìn)行了良好的評分，具有顯著(zhù)的功能和疼痛緩解效果，這表明人類(lèi)臍帶血MSCs是一種有前途的治療方法，適用于需要膝關(guān)節置換術(shù)替代方案的年輕患者。

臍帶血間充質(zhì)干細胞在膝關(guān)節軟骨修復中的臨床療效與安全性分析

1. 臨床療效

促進(jìn)軟骨再生與功能改善：UCB-MSC移植能夠推動(dòng)膝關(guān)節軟骨的再生進(jìn)程，有效改善關(guān)節功能，緩解疼痛癥狀，顯著(zhù)提升患者的生活質(zhì)量。

• 與自體軟骨細胞移植或微骨折手術(shù)相比較，在膝關(guān)節軟骨修復方面，UCB-MSC移植展現出相似甚至更優(yōu)越的效果。特別是對于老年患者群體，UCB-MSC移植所帶來(lái)的益處尤為顯著(zhù)。

相關(guān)作用機制：UCB-MSC具備高增殖能力、強大的分化潛能、良好的穩定性以及可塑性，這些特性是其發(fā)揮良好治療效果的關(guān)鍵因素。同時(shí)，UCB-MSC移植可通過(guò)多種復雜機制增強軟骨修復效果。

• 例如，它能夠對免疫反應進(jìn)行調節，抑制炎癥反應的發(fā)生，促進(jìn)血管生成，為組織修復提供必要的營(yíng)養支持，還能刺激軟骨細胞的增殖與分化。其具體實(shí)現途徑是通過(guò)分泌多種生長(cháng)因子、細胞因子以及外泌體，這些物質(zhì)在細胞間通訊和組織修復過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)重要的調節作用。?

2. 安全性

現有良好表現：就目前已開(kāi)展的UCB-MSC移植臨床研究結果來(lái)看，尚未發(fā)現感染、腫瘤以及免疫排斥等嚴重不良事件。

• 這表明UCB-MSC移植在膝關(guān)節軟骨修復的應用中，具有良好的安全性和耐受性。其低免疫原性、強大的免疫調節能力以及不存在倫理爭議等特點(diǎn)，為這種良好的安全性提供了有力保障。?

需加強評估監測：盡管目前臨床研究呈現出較好的安全性態(tài)勢，但不可忽視的是，現有臨床研究在安全性監測和報告方面存在不足。

因此，為了更全面、深入地了解UCB-MSC移植的安全性，有必要進(jìn)一步強化對UCB-MSC移植的安全性評估和監測工作。這將有助于及時(shí)發(fā)現潛在的安全隱患，為UCB-MSC在膝關(guān)節軟骨修復領(lǐng)域的廣泛應用提供更加堅實(shí)的安全基礎。

臍帶血間充質(zhì)干細胞治療膝骨關(guān)節炎臨床應用中的問(wèn)題和局限性

盡管UCB-MSCs在膝關(guān)節軟骨修復前景良好，但仍存在局限： 

1.定義與鑒定標準不統一：國際上無(wú)UCB-MSC定義和鑒定標準共識，不同培養與處理方法影響其數量、質(zhì)量等特性，體外培養還可能致表型改變、功能衰退及基因變異。需建立科學(xué)、準確、可靠、可重復的定義與鑒定標準，以及嚴格規范的質(zhì)量控制體系，涵蓋細胞各環(huán)節，確保安全性與有效性。 

2.最佳劑量、途徑和時(shí)機不明：不同選擇影響UCB-MSC在體內歸巢、存活等功能，目前膝關(guān)節軟骨修復中無(wú)統一移植方案，劑量、途徑、時(shí)機各異致效果有別，且其體內功能受多種因素影響。應依損傷情況制定個(gè)性化方案，并長(cháng)期隨訪(fǎng)評估。 

3.作用機制尚不明確：UCB-MSC在膝關(guān)節軟骨修復中的作用機制存不確定性與爭議，無(wú)確鑿證據表明其能直接分化為軟骨細胞參與再生，旁分泌影響軟骨代謝等過(guò)程也需更多驗證，其體內作用機制受多種因素調控，需多層次、多角度建立精準全面的作用機制模型。

4.遠期效果和安全性不明：UCB-MSC在體內是否出現衰老、突變等現象，是否引發(fā)并發(fā)癥，能否持續改善關(guān)節功能及延緩退行性變，均需長(cháng)時(shí)間跟蹤觀(guān)察。目前多數臨床研究為短期隨訪(fǎng)，長(cháng)期效果和安全性（>5年）不確定，需更長(cháng)時(shí)間隨訪(fǎng)及更靈敏精準檢測方法評估。

結論與展望

UCB-MSCs作為有前途的干細胞來(lái)源，因易獲取、免疫相容性好且無(wú)倫理爭議，在膝關(guān)節軟骨修復中展現新興治療策略的潛力，但也面臨挑戰。 

1. 臨床效果肯定：大量臨床研究表明，UCB-MSCs移植能促進(jìn)膝關(guān)節損傷處軟骨再生，改善患者關(guān)節功能與生活質(zhì)量，減輕疼痛，安全性良好。

其具備向軟骨細胞分化潛能，通過(guò)分泌生物活性分子調控軟骨代謝、炎癥及修復再生過(guò)程，還能抑制免疫排斥，促進(jìn)自身組織耐受。 

2. 存在問(wèn)題與不足：當前臨床研究存在樣本量小、隨訪(fǎng)短、評價(jià)標準與客觀(guān)指標不統一等局限。國際上UCB-MSCs定義和鑒別標準未統一，體外培養可能致其表型、功能及基因改變。

最佳移植方案（劑量、途徑、時(shí)機）不明，作用機制不清，長(cháng)期效果與安全性待確定，需更多高質(zhì)量、大樣本、長(cháng)期隨訪(fǎng)、多中心、隨機對照臨床試驗驗證。 

3. 未來(lái)展望：盡管面臨技術(shù)復雜與長(cháng)期安全性等挑戰，UCB-MSCs在再生醫學(xué)仍潛力巨大。

隨著(zhù)干細胞與組織工程技術(shù)發(fā)展，如干細胞外泌體、微膠囊化、基因編輯等技術(shù)可增強其生物活性；脫細胞軟骨細胞外基質(zhì)等材料可構建更好載體支架；多模態(tài)成像等方法能更準確評估效果與安全性。

同時(shí)要加強研究與規范化，確保臨床應用合理合法。期待UCB-MSC在膝關(guān)節軟骨修復取得更多突破，造?；颊?。

參考資料：廖鐘凱MMed a,* .臍血間充質(zhì)干細胞修復膝關(guān)節軟骨的臨床研究進(jìn)展。醫學(xué)104(6):p e41402，2025年2月7日。數字編號：10.1097/MD.0000000000041402

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