阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s Disease, AD）是一種以進(jìn)行性認知功能衰退和行為異常為主要特征的神經(jīng)退行性疾病，嚴重威脅著(zhù)老年人的生活質(zhì)量功能和社會(huì )。隨著(zhù)全球人口老齡化的加劇，阿爾茨海默病的發(fā)病率逐年上升，給家庭和社會(huì )帶來(lái)了沉重的負擔。然而，傳統治療方法在延緩進(jìn)展疾病和改善患者癥狀方面存在諸多局限，這促使醫學(xué)界不斷探索新的治療策略。

近年來(lái)，間充質(zhì)干細胞（MSCs）作為一種具有多向分化潛能和免疫調節功能的細胞類(lèi)型，逐漸成為AD治療研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。在間充質(zhì)干細胞治療阿爾茨海默病的研究逐步深入的當下，深入探討其安全性問(wèn)題顯得尤為重要。

間充質(zhì)干細胞實(shí)驗室制備時(shí)，是通過(guò)什么方式來(lái)保證安全性的？

1.?細胞來(lái)源與制備的嚴格把控

在實(shí)驗室制備間充質(zhì)干細胞時(shí)，為了確保其安全性，需要遵守一系列嚴格的規范和標準。

• 首先，所有操作需在符合GMP（良好生產(chǎn)規范）標準的潔凈用房?jì)冗M(jìn)行，所有操作都需事先制定標準操作規程（SOP），由經(jīng)專(zhuān)業(yè)培訓的技術(shù)人員嚴格遵照執行，并進(jìn)行記錄登記。
• 此外，實(shí)驗室或依托單位應對設備、儀器、試劑和耗材供應商進(jìn)行資質(zhì)審核認證，要求供應商提供產(chǎn)品質(zhì)量報告和批次檢驗報告，并對試劑和耗材進(jìn)行質(zhì)量抽檢，避免采購質(zhì)量不合格的產(chǎn)品。
• 所有與人間充質(zhì)干細胞制備相關(guān)的設備和儀器正式使用前應做安裝確認、運行確認和性能確認，并定期進(jìn)行第三方校準。
• 同時(shí)，GMP準則通過(guò)知情同意、捐獻者篩選以及嚴格的細胞分離和表征，確保只使用健康和優(yōu)質(zhì)的間充質(zhì)干細胞（MSCs）。它降低了患者污染、傳染病傳播和意外免疫反應的可能性。
• 實(shí)施受控和可追溯的處理過(guò)程，確保間充質(zhì)干細胞開(kāi)發(fā)的每個(gè)階段，包括擴增、培養、冷凍保存和運輸，都有記錄、可驗證，并受?chē)栏竦馁|(zhì)量控制協(xié)議約束。
• 無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境提供嚴格的環(huán)境控制和無(wú)菌協(xié)議，確保間充質(zhì)干細胞在跨境運輸過(guò)程中不受污染。

2.?免疫原性低

MSCs具有低免疫原性，移植后不易引發(fā)免疫排斥反應。研究表明，自體脂肪來(lái)源的MSCs在動(dòng)物實(shí)驗中未引起免疫排斥反應或腫瘤發(fā)生。此外，MSCs來(lái)源的外泌體（MSC-Exo）免疫原性更低，且能穿越血腦屏障，為治療AD提供了更安全的選擇。

3.?旁分泌機制的利用

MSCs主要通過(guò)旁分泌作用發(fā)揮治療效果，而不是直接分化為神經(jīng)元。它們可以分泌多種神經(jīng)營(yíng)養因子（如BDNF、NGF、IGF-1）和抗炎因子（如IL-10），這些因子能夠調節神經(jīng)元突觸可塑性、抑制炎癥反應，并促進(jìn)內源性神經(jīng)再生。這種間接作用機制減少了細胞移植后的潛在風(fēng)險。

本文將通過(guò)臨床案例來(lái)論述，間充質(zhì)干細胞治療阿爾茨海默病的安全性到底如何。

從實(shí)驗室到臨床：間充質(zhì)干細胞治療阿爾茨海默病的安全性保障

臨床案例：臍帶間充質(zhì)干細胞治療后，24個(gè)月隨訪(fǎng)期間，沒(méi)有患者出現發(fā)燒等嚴重不良事件

2015年7月26日，韓國成均館大學(xué)醫學(xué)院三星醫療中心在國際期刊《Alzheimers Dement (N Y)》上發(fā)布了一篇《立體定向腦注射人臍帶血間充質(zhì)干細胞治療阿爾茨海默病癡呆患者：1期臨床試驗》，主要評估立體定向腦注射人臍帶血間充質(zhì)干細胞 (hUCB-MSC) 的安全性和劑量限制性毒性。

實(shí)驗設計：這是一項在三星醫療中心進(jìn)行的開(kāi)放標簽、單中心、 I 期臨床試驗。前三名 AD 癡呆患者接受了低劑量（總共3×10⁶個(gè)細胞，海馬每側1×10⁶個(gè)，右楔前葉1×10⁶個(gè)）臍帶間充質(zhì)干細胞。

在確認沒(méi)有嚴重不良事件后，我們選擇了另外六名 AD 癡呆患者通過(guò)相同途徑接受高劑量（總共 6.0 × 10 6 個(gè) 細胞，海馬每側2.0×10⁶個(gè)，右楔前葉2 ×10⁶個(gè)）臍帶間充質(zhì)干細胞。本研究已獲得三星醫療 vCenter 機構審查委員會(huì )的批準

參與者的基線(xiàn)特征

臍帶間充質(zhì)干細胞的立體定向給藥

• （A）術(shù)中導航引導 hUCB-MSC 立體定向給藥。在縮回套管的同時(shí)，沿插入軌跡將 hUCB-MSC 注射到左右海馬和右楔前葉的四個(gè)部位（間隔 5 毫米）
• （B）然而，在九名患者中，有六名患者的第四次注射位于側腦室顳角，這可能是由于海馬嚴重萎縮所致。在這些情況下，省略的劑量被注射到右楔前葉，導致每個(gè)海馬有三個(gè)注射部位，右楔前葉有六個(gè)注射部位。
• （C）將 hUCB-MSC 立體定向注射到左海馬的示例

安全性評估：

所有入組患者均完成了為期 12 周的隨訪(fǎng)試驗；但在為期 24 個(gè)月的延長(cháng)隨訪(fǎng)研究中，有一名患者因撤回同意而被排除在外。通過(guò)立體定位法注射 hUCB-MSC 在所有 9 名受試者中均安全完成。注射后 24 小時(shí)內進(jìn)行的腦 CT 掃描證實(shí)任何患者均未出現腦出血。生命體征和體重穩定，任何患者均未出現發(fā)燒。

注射后 12 周和 24 個(gè)月進(jìn)行的腦部 MRI 檢查證實(shí)，沒(méi)有出現包括腫瘤和硬膜下出血在內的結構異常。此外，無(wú)論是低劑量還是高劑量 hUCB-MSC 組，均未出現劑量限制性毒性。注射后 12 周和 12 個(gè)月進(jìn)行的混合淋巴細胞反應結果表明，所有 9 名受試者的免疫學(xué)狀況均穩定。

結論：我們得出結論，將臍帶間充質(zhì)干細胞立體定向注射到海馬和楔前葉是可行、安全且耐受性良好的。我們相信我們的研究為進(jìn)一步的細胞療法研究鋪平了道路。

臨床案例：臍帶間充質(zhì)干細治療阿爾茨海默病，沒(méi)有結構異常，所有受試者均未出現腦出血。

2021年9月14日，韓國首爾三星醫療中心在國際期刊《Alzheimer’s research and treatment》上發(fā)布了一篇《人臍帶血間充質(zhì)干細胞腦室內注射治療阿爾茨海默病癡呆患者：I期臨床試驗》的研究結果，目的是評估三次重復腦室內注射人臍帶血衍生 MSCs (hUCB-MSCs) 的安全性和劑量限制性毒性。

實(shí)驗設計：這是一項開(kāi)放標簽、單中心、 I 期臨床試驗，在韓國首爾三星醫療中心進(jìn)行。首先，在局部麻醉下，參與者在右側腦室植入 Ommaya 儲液器，4 周后，參與者接受第一次 MSCs 注射，隨后每隔 4 周再注射兩次 hUCB-MSC。

A：參與者以劑量遞增、開(kāi)放標簽的方式接受三次重復 hUCB-MSC 注射，連續兩次注射（低劑量 [LD] 組為 1.0 × 10?^7個(gè)細胞/2 mL，高劑量 [HD] 組為3×10^7個(gè)細胞/2 mL）。在繼續對后續參與者進(jìn)行研究之前，我們確認沒(méi)有 DLT?？占^表示 hUCB-MSC 注射。

B：通過(guò) Ommaya 儲液器向右腦室內注射 hUCB-MSC的示意圖

安全性評估：

參與者基線(xiàn)特征

9 名受試者對 Ommaya 儲液器置入手術(shù)的耐受性良好。然而，4 名受試者出現 Ommaya 置入部位疼痛或手術(shù)疼痛，1 名受試者出現頭痛。Ommaya 儲液器置入后 24 小時(shí)內進(jìn)行的腦部 CT 掃描證實(shí)，所有受試者均未出現腦出血。

上述不良事件中，有2名受試者發(fā)生3次嚴重藥物不良反應。低劑量組（LD_01）的一名59歲男性在第二次hUCB-MSC注射后1天出現38.0°C發(fā)熱，住院時(shí)間延長(cháng)一天進(jìn)行密切觀(guān)察。第三次hUCB-MSC注射后1天，患者出現38.6°C高燒，住院時(shí)間再次延長(cháng)一天。在兩次事件中，發(fā)熱均在第二天消退，無(wú)需使用抗生素或抗病毒藥物。

首次 hUCB-MSC 注射后 12 周以及延長(cháng)觀(guān)察期間 12 個(gè)月和 24 個(gè)月拍攝的腦部 MRI 圖像證實(shí)，沒(méi)有結構異常，包括腫瘤、腦積水或硬膜下出血。此外，低劑量或高劑量 hUCB-MSC 組均未出現劑量限制性毒性。首次 hUCB-MSC 注射后 12 周進(jìn)行的混合淋巴細胞反應結果表明，所有九名受試者的免疫學(xué)狀態(tài)均穩定。

結論：在本次 I 期臨床試驗中，我們通過(guò) Ommaya 儲液器將 hUCB-MSC 反復注射到 9 名輕度至中度 AD 癡呆患者的右側腦室。我們報告稱(chēng)，這種方法可行、安全且耐受性良好。

總結

綜上所述，臨床案例證實(shí)了間充質(zhì)干細胞治療在其他疾病中的安全性，為阿爾茨海默病治療提供了有力的支持。盡管如此，我們仍需對間充質(zhì)干細胞治療阿爾茨海默病的安全性進(jìn)行持續的評估和監測。這包括對治療過(guò)程中可能出現的副作用、長(cháng)期影響以及與其他治療方法的相互作用等方面的深入研究。通過(guò)不斷的臨床試驗和長(cháng)期隨訪(fǎng)，我們可以更好地理解間充質(zhì)干細胞治療的安全性，從而為患者提供更加安全、有效的治療方案。

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