神經(jīng)系統疾?。ㄈ缱渲?、阿爾茨海默?。┑牟±磉M(jìn)程與神經(jīng)發(fā)生障礙密切相關(guān)，其中神經(jīng)干細胞（NSCs）在腦室-腦室下區（V-SVZ）和海馬齒狀回顆粒下區（SGZ）的功能失調導致神經(jīng)元再生受損，進(jìn)而引發(fā)認知衰退與神經(jīng)功能缺失。間充質(zhì)干細胞（MSCs）雖因其定向遷移與多向分化潛能成為再生醫學(xué)熱點(diǎn)。

間充質(zhì)干細胞通過(guò)神經(jīng)發(fā)生治療神經(jīng)系統疾?。簷C制與轉化前景

近日，國際權威期刊雜志《神經(jīng)學(xué)前沿》發(fā)表了一篇“間充質(zhì)干細胞在治療神經(jīng)系統疾病中的治療作用：從科學(xué)計量學(xué)研究到深入綜述”[1]。

該綜述研究旨在采用Web of Science核心合集數據庫作為數據源。來(lái)分析理解神經(jīng)發(fā)生的諸多過(guò)程和機制，以及間充質(zhì)干細胞作為影響神經(jīng)發(fā)生的病理事件的積極貢獻者所發(fā)揮的作用。

結果表明：間充質(zhì)干細胞治療卒中主要體現在三個(gè)方面：神經(jīng)環(huán)路重建、線(xiàn)粒體移植和細胞外囊泡移植。間充質(zhì)干細胞治療阿爾茨海默病主要體現在抑制神經(jīng)炎癥、小膠質(zhì)細胞改變、β淀粉樣蛋白清除、自噬功能恢復和血腦屏障（BBB）功能修復五個(gè)方面。

最后，我們對MSCs的未來(lái)研究進(jìn)行了展望。

神經(jīng)發(fā)生的核心機制與治療意義

神經(jīng)發(fā)生是神經(jīng)干細胞（NSC）在大腦兩個(gè)特定區域——腦室-腦室下區（V-SVZ）和海馬齒狀回顆粒下區（SGZ）——生成全新功能神經(jīng)元的關(guān)鍵生物學(xué)過(guò)程。該機制不僅介導神經(jīng)元可塑性、維持中樞神經(jīng)系統（CNS）穩態(tài)，還支撐認知功能。當此過(guò)程受阻時(shí)，將引發(fā)腦功能損傷并導致亨廷頓?。℉D）、帕金森?。≒D）等神經(jīng)系統疾病，以及抑郁癥、精神分裂癥等精神障礙。

鑒于細胞治療在促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生方面的顯著(zhù)潛力，其已成為理想干預策略。其中間充質(zhì)干細胞（MSC）作為生物醫學(xué)研究最常用的干細胞類(lèi)型，具有向損傷及炎癥部位定向遷移的特性，但關(guān)于MSC調控神經(jīng)發(fā)生的系統綜述尚屬空白。

科學(xué)計量學(xué)的創(chuàng )新應用

為全面解析神經(jīng)發(fā)生的多重機制及MSC在病理事件中作為活性參與者對神經(jīng)發(fā)生的影響，本研究采用科學(xué)計量學(xué)方法系統分析相關(guān)文獻。該學(xué)科通過(guò)統計與數學(xué)模型預測趨勢、量化數據關(guān)聯(lián)并開(kāi)展回顧性研究，其融合統計學(xué)、數學(xué)與文獻計量學(xué)的跨學(xué)科特性，能精準定位領(lǐng)域研究焦點(diǎn)并指引未來(lái)方向?；诖?，我們運用科學(xué)計量學(xué)深入探究間充質(zhì)干細胞在神經(jīng)發(fā)生中的核心作用機制。

方法：搜索是在Web of Science核心集合數據庫中進(jìn)行的，搜索截止到2024年4月30日，標題為“間充質(zhì)干細胞”，主題為“神經(jīng)發(fā)生”。論文流程圖如圖1所示。

間充質(zhì)干細胞在治療神經(jīng)系統疾病中的作用結果

截至2024年4月30日，從Web of Science核心合集數據庫中共檢索到407篇關(guān)于MSCs促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生治療作用的文獻，平均每篇文獻被引用35.14次。

第一篇關(guān)于MSCs促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生治療作用的文章發(fā)表于2008年，該文主要探討了骨髓間充質(zhì)干細胞與Rett綜合征的凋亡（圖2a）。

（a）按年份劃分的出版物數量。（b）按國家或地區劃分的出版物數量。（c）國家或地區的合作關(guān)系。（d）按期刊劃分的出版物數量。

大部分文章發(fā)表于2015年和2020年，其中被引用次數最多的年份為2015年。目前，MSCs促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生治療作用領(lǐng)域的研究正在不斷深入。

國家/地區分布與協(xié)作網(wǎng)絡(luò )

本研究涵蓋46個(gè)國家/地區的學(xué)術(shù)成果，中國以最高發(fā)文量領(lǐng)先，其次為美國、韓國、伊朗、中國臺灣、印度、日本、以色列和德國（圖2b）。國家合作網(wǎng)絡(luò )圖譜（圖2c）清晰呈現了國際科研合作的緊密關(guān)聯(lián)，反映該領(lǐng)域的全球化研究態(tài)勢。

期刊載文特征與高影響力文獻

200種期刊刊載了全部相關(guān)文獻，載文量前十期刊如圖2d所示。其中《International Journal of Molecular Sciences》相關(guān)性最高，《Stem Cell Research & Therapy》發(fā)文量居次，重要期刊還包括《Cell Transplantation》《Neural Regeneration Research》等。MSCs促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生治療作用的被引頻次前10篇論文如表1所示。

榜首研究報道了自體MSCs靜脈移植治療缺血性卒中的長(cháng)期療效；次位文獻揭示MSCs對大鼠腦缺血后血管生成與神經(jīng)發(fā)生的調控作用，另有研究闡明MSCs在帕金森病及腦創(chuàng )傷中的神經(jīng)保護機制。表2所列高被引參考文獻為本領(lǐng)域奠基性成果，為后續研究提供重要導向。

關(guān)鍵詞爆發(fā)特征與機制聚焦

關(guān)鍵詞爆發(fā)分析（圖3a）顯示：細胞外囊泡（強度6.05，2018-2024）、藥物遞送（強度3.8，2019-2024）、炎癥（強度3.37，2013-2024）為近十年研究熱點(diǎn)，多巴胺能神經(jīng)元（2011-2017）與祖細胞（2008-2012）則代表早期焦點(diǎn)。這表明MSCs調控神經(jīng)發(fā)生的機制研究集中于炎癥應答與氧化應激通路，尤其關(guān)注其對祖細胞分化的影響。

關(guān)鍵詞共現網(wǎng)絡(luò )與疾病關(guān)聯(lián)

共現網(wǎng)絡(luò )圖譜（圖3b）將關(guān)鍵詞聚類(lèi)為彩色簇群，”認知”作為跨簇核心節點(diǎn)，提示MSCs可能通過(guò)神經(jīng)發(fā)生影響認知功能。中樞疾病關(guān)鍵詞簇顯示：卒中、創(chuàng )傷性腦損傷、帕金森病及阿爾茨海默病構成核心研究疾病譜?；诖?，我們專(zhuān)項檢索MSCs通過(guò)神經(jīng)發(fā)生治療中樞疾病的文獻，最終在407篇納入文章中確認卒中與阿爾茨海默病相關(guān)研究占比最高。

間充質(zhì)干細胞在神經(jīng)發(fā)生中的作用機制

MSCs因其極佳的可及性、體內增殖能力和獨特的免疫原性，成為再生醫學(xué)領(lǐng)域極具吸引力的候選對象。此外，這些多能細胞還表現出卓越的環(huán)境適應性和分泌能力。MSCs遷移和吸收至不同組織的能力備受關(guān)注。我們的文獻計量學(xué)研究闡明了MSCs參與治療AD和中風(fēng)的過(guò)程。圖4展示了MSCs在治療中風(fēng)和阿爾茨海默病中的機制。

間充質(zhì)干細胞治療中風(fēng)

中風(fēng)是一種嚴重的腦血管疾病，因腦血流中斷而引起，導致神經(jīng)功能和認知功能障礙。中風(fēng)可促進(jìn)NSC增殖，并促使新形成的神經(jīng)母細胞從SVZ遷移到缺血邊界周?chē)鷧^域。此外，中風(fēng)還會(huì )促進(jìn)這些神經(jīng)母細胞轉化為完全發(fā)育的神經(jīng)元。

研究結果表明，促進(jìn)腦神經(jīng)發(fā)生可作為缺血性腦損傷患者康復治療的潛在目標。最近的研究表明，注射MSCs可減輕缺血后腦梗死的程度，促進(jìn)腦功能恢復。然而，中風(fēng)后身體自身產(chǎn)生的新神經(jīng)元的數量和替換能力有限。

神經(jīng)回路重建機制：MSCs雖可在體外分化為神經(jīng)細胞，但移植后產(chǎn)生的神經(jīng)元標志物陽(yáng)性細胞缺乏成熟形態(tài)與電壓門(mén)控離子通道，表明神經(jīng)直接替代并非主要治療機制。值得注意的是，MSCs通過(guò)增強內源性神經(jīng)發(fā)生發(fā)揮作用：

• ①促進(jìn)SVZ/SGZ區神經(jīng)祖細胞向梗死區遷移并提升其存活率，Song等證實(shí)MSC治療組小鼠梗死周?chē)べ|(zhì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )電活動(dòng)顯著(zhù)增強；
• ②上調SDF-1和多聚唾液酸化酶引導神經(jīng)母細胞定向遷移；
• ③抑制膠質(zhì)瘢痕形成：降低Nogo-A表達及星形膠質(zhì)細胞反應性，同時(shí)增加GAP-43表達并減少軸突生長(cháng)抑制蛋白；
• ④刺激髓鞘再生：提升少突膠質(zhì)祖細胞數量及髓鞘堿性蛋白水平。

線(xiàn)粒體轉移機制：MSCs通過(guò)隧道納米管（TNT）向受損細胞轉移健康線(xiàn)粒體。

• 轉移路徑：缺氧條件下與內皮細胞形成TNT結構，實(shí)現功能性線(xiàn)粒體單向遷移；
• 體內驗證：移植至梗死區的MSCs成功將線(xiàn)粒體遞送至微血管內皮細胞，促進(jìn)血管新生并改善神經(jīng)功能，該過(guò)程可被TNT抑制劑阻斷；
• 調控關(guān)鍵：神經(jīng)元氧化損傷觸發(fā)Miro1蛋白（Rho-GTPase線(xiàn)粒體變體）上調，其過(guò)表達使MSCs線(xiàn)粒體轉運效率提升1.4倍，移植過(guò)表達Miro1的MSCs顯著(zhù)改善大鼠神經(jīng)元功能。該機制依賴(lài)細胞直接接觸，跨膜分離則效果喪失。

細胞外囊泡介導機制：MSCs分泌的納米級膜結構囊泡（MSC-EVs）攜帶生物活性物質(zhì)：

• 功能修復：靜脈注射EVs提升軸突/突觸蛋白密度，改善運動(dòng)功能并降低神經(jīng)損傷評分；
• 免疫調節：抑制M1型小膠質(zhì)細胞活化，促進(jìn)抗炎因子TGF-β/IL-10釋放；

microRNA核心作用：miR-184/miR-210劑量依賴(lài)性促進(jìn)血管生成與神經(jīng)發(fā)生；

miR-455-3p通過(guò)靶向PDCD7減輕神經(jīng)元損傷；miR-126過(guò)表達EVs使神經(jīng)/血管新生標記物陽(yáng)性細胞增加2.3倍。

間接修復：miR-133b修飾的EVs激活星形膠質(zhì)細胞旁分泌，顯著(zhù)促進(jìn)軸突生長(cháng)。

間充質(zhì)干細胞與阿爾茨海默病

AD的特征是β淀粉樣肽沉積增加和NFT中過(guò)度磷酸化的tau聚集。然而，臨床癥狀隨腦損傷區域而異。典型的臨床癥狀包括情景記憶和執行功能的進(jìn)行性衰退。

最近，MSCs因其遷移和促進(jìn)損傷修復的能力而作為可能的細胞治療工具引起了廣泛關(guān)注。MSCs通過(guò)釋放神經(jīng)營(yíng)養因子和調節血管生成的蛋白質(zhì)來(lái)促進(jìn)神經(jīng)功能恢復和新血管形成。接下來(lái)，我們總結MSCs在A(yíng)D治療中的作用。

神經(jīng)保護與多重作用機制

抑制神經(jīng)炎癥：MSCs通過(guò)調節小膠質(zhì)細胞極化（M1促炎型→M2抗炎型），降低促炎因子（如IL-1β、TNF-α），同時(shí)提升抗炎因子（如IL-10、TGF-β）水平。

例如：移植人臍帶血MSCs的AD模型小鼠中，小膠質(zhì)細胞活性降低40%，炎性物質(zhì)釋放減少；經(jīng)鼻給藥的MSCs使AD大鼠海馬區炎癥因子下降逾60%。

清除Aβ病理沉積

• 酶激活途徑：MSCs分泌的刺鼠相關(guān)肽可提升蛋白酶體活性3倍，加速Aβ降解；
• 增強自噬：通過(guò)上調LC3-II和Beclin-1蛋白表達，促進(jìn)自噬溶酶體清除Aβ，效率提升2.8倍；
• 抑制Tau毒性：MSCs降低tau蛋白磷酸化水平60%，減少神經(jīng)纖維纏結。

修復血腦屏障（BBB）與血管新生

• MSCs分化為內皮細胞，修復滲漏的BBB，提升血管密度1.8倍；
• 分泌血管內皮生長(cháng)因子（VEGF），改善腦血流灌注，如臨床試驗中血清sTIE2水平下降49%，提示血管穩定性增強。

促進(jìn)神經(jīng)再生與突觸重塑

• 激活內源性神經(jīng)干細胞，增加海馬區神經(jīng)祖細胞數量，改善神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )連接；
• 通過(guò)外泌體遞送miR-126等分子，促進(jìn)突觸蛋白表達，軸突密度提升40%。

間充質(zhì)干細胞治療神經(jīng)系統疾病療效的增強策略

目前的給藥途徑包括靜脈內、心室內和鼻腔給藥，但給藥時(shí)機仍有待探索。雖然 MSCs 是中樞神經(jīng)系統再生的有希望的候選者，但較低的治療效果限制了它們的臨床應用。

通過(guò)優(yōu)化培養條件與移植方案可顯著(zhù)提升MSCs療效：

培養環(huán)境調控：低氧環(huán)境及促炎刺激使MSCs分泌的HGF/VEGF等再生因子提升2-3倍，三維培養進(jìn)一步強化營(yíng)養因子釋放

精準移植策略：

• 最佳途徑：腦室內移植較靜脈/腦實(shí)質(zhì)注射更有效促進(jìn)中樞再生。
• 時(shí)間窗口：腦損傷后2-7天移植神經(jīng)保護效果最佳。

功能增強技術(shù)：通過(guò)基因編輯（如過(guò)表達CXCR4）或預激活處理，可提升MSCs歸巢效率40%

基于上述機制研究，臨床轉化需重點(diǎn)解決三大安全性問(wèn)題。

間充質(zhì)干細胞移植治療神經(jīng)系統疾病的安全性應注意哪些問(wèn)題？

1、劑量依賴(lài)性風(fēng)險與防控策略

MSCs移植在卒中模型中雖顯示神經(jīng)保護作用，但仍存在三類(lèi)風(fēng)險：

• 血管并發(fā)癥：動(dòng)脈內輸注超量（>1×10?）可致大腦中動(dòng)脈血流下降35%，引發(fā)微栓塞。靜脈途徑栓塞風(fēng)險最高，改用腹腔移植使發(fā)生率降低80%；
• 病理沉積：靜脈注射后48小時(shí)丘腦Aβ沉積增加50%，鈣化面積擴大3.2倍，直接導致42天后運動(dòng)功能下降40%；
• 劑量標準缺失：腦實(shí)質(zhì)內移植過(guò)量影響細胞存活率，血管內給藥劑需按疾病類(lèi)型個(gè)性化調整。

關(guān)鍵防控：嚴格將動(dòng)脈輸注劑量控制在≤1×10?（安全閾值），并優(yōu)選非血管途徑。

2、特殊風(fēng)險與免疫矛盾

• 急性卒中禁忌：大劑量移植導致器官灌注不足，異體細胞存在生物穩定性風(fēng)險。
• 免疫排斥悖論：未處理異體MSCs排斥率<5%，但經(jīng)體外許可化處理的WJMSC因免疫原性增強，排斥率驟升至70%。

結論：通過(guò)精準劑量控制（如卒中24小時(shí)窗）、規避血管途徑、禁用許可化處理，可顯著(zhù)降低風(fēng)險。

間充質(zhì)干細胞治療神經(jīng)系統疾病的臨床試驗

骨髓來(lái)源的細胞在安全性和初始療效方面顯示出良好的前景。一些I期和II期臨床試驗已經(jīng)開(kāi)始，使用來(lái)自MSCs的細胞群 (表3)。

早期結果顯示，靜脈注射MSCs不會(huì )產(chǎn)生顯著(zhù)的副作用，但可以改善功能測量，如Barthel指數 (BI)、美國國立衛生研究院卒中評分 (NIHSS) 和改良Rankin量表 (MRS) 。缺血性卒中患者靜脈自體MSCs移植的長(cháng)期隨訪(fǎng)研究表明，沒(méi)有觀(guān)察到顯著(zhù)的副作用，并且與對照組相比，隨訪(fǎng)MRS評分降低。

Lalu等人的薈萃分析。表明MSC療法似乎是安全的，但根據目前的臨床試驗，MSC與短暫性發(fā)熱之間存在顯著(zhù)關(guān)聯(lián)，因此需要進(jìn)一步進(jìn)行更大規模的對照臨床試驗，并嚴格報告不良事件，以進(jìn)一步確定MSC的安全性。

這些研究使用了在MSC移植前在培養中擴增的自體MSC。雖然沒(méi)有報告產(chǎn)品副作用，但細胞在自體血清中擴增，導致細胞擴增更快，并減少了對異質(zhì)污染的擔憂(yōu)。

結論和未來(lái)展望

本綜述提出了一種新方法，通過(guò)科學(xué)計量分析探索間充質(zhì)干細胞（MSCs）對神經(jīng)發(fā)生的治療作用，旨在發(fā)現新的研究熱點(diǎn)?；诳茖W(xué)計量研究的結果，進(jìn)行了深入而全面的綜述。

這是第一篇總結間充質(zhì)干細胞對中風(fēng)和阿爾茨海默癥（AD）治療作用的綜述，從而為其治療提供了一個(gè)新穎獨特的視角。

闡明MSCs在與精神和神經(jīng)系統疾?。òò橛猩窠?jīng)源性信號通路和與成人神經(jīng)發(fā)生有關(guān)的因素的惡化的中風(fēng)和阿爾茨海默癥）相關(guān)的NSCs增殖和分化中的調控作用的潛在機制至關(guān)重要。闡明不同神經(jīng)系統疾病中復雜信號通路的總體概況，有助于加深對MSCs功能重要性的理解。 

我們認為未來(lái)的研究方向主要體現在兩個(gè)方面：

1、機制驅動(dòng)研究：明確MSCs在特定疾病中的靶點(diǎn)（如旁分泌因子和外泌體），并開(kāi)發(fā)替代療法（如細胞外囊泡），以減少對完整細胞的依賴(lài)。

2、動(dòng)態(tài)調控技術(shù)：設計“智能響應”的MSCs，并通過(guò)光遺傳學(xué)或藥物誘導系統在特定時(shí)間或微環(huán)境中激活其功能。

主要參考資料：

[1]Wang Q, Jiang W, Feng Y, Li L, Chu L, Fang Y. Therapeutic role of mesenchymal stem cells in neurogenesis for management of neurological disorders: a scientometric study to an in-depth review.Front Neurol.2025Jun16;16:1588535.doi: 10.3389/fneur.2025.1588535. PMID: 40589994; PMCID: PMC12206825.

免責說(shuō)明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀(guān)點(diǎn)，不構成任何臨床診斷建議！杭吉干細胞所發(fā)布的信息不能替代醫生或藥劑師的專(zhuān)業(yè)建議。如有版權等疑問(wèn)，請隨時(shí)聯(lián)系我。