過(guò)敏性鼻炎是一種非常普遍的鼻粘膜慢性炎癥性疾病，對患者的健康和生活質(zhì)量造成重大負擔。目前的過(guò)敏性鼻炎療法無(wú)法恢復免疫穩態(tài)或受到特定過(guò)敏原的限制。迫切需要過(guò)敏性鼻炎的潛在治療策略。

間充質(zhì)干細胞 (MSC) 是源自中胚層的多能干細胞，可以很容易地從各種來(lái)源中分離出來(lái)。由于其多向潛能和免疫調節能力，間充質(zhì)干細胞為多種臨床病癥提供了一種很有前途的治療選擇，許多臨床試驗已經(jīng)開(kāi)始測試間充質(zhì)干細胞對多種疾病的治療效果。MSC具有強大的免疫調節作用和遷移至炎癥部位的能力。

最近，間充質(zhì)干細胞的療法已被證明可有效治療各種炎癥和自身免疫性疾病。此外，幾種AR動(dòng)物模型表明，MSCs可以有效改善AR的癥狀。更重要的是，間充質(zhì)干細胞對過(guò)敏性炎癥中的先天性和適應性免疫反應具有顯著(zhù)的免疫調節特性。在此，首都醫科大學(xué)附屬北京同仁醫院耳鼻喉頭頸外科報告了MSCs在過(guò)敏性氣道炎癥中的免疫調節作用。

過(guò)敏性鼻炎中的免疫反應

由吸入季節性或常年性過(guò)敏原引發(fā)的鼻粘膜過(guò)敏性免疫反應包括由IgE介導的肥大細胞立即釋放化學(xué)介質(zhì)，以及以招募其他效應細胞（包括嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和Th2細胞）為特征的晚期反應，這些細胞對AR的免疫病理學(xué)有很大貢獻。此外，上皮細胞、第2組先天淋巴細胞（ILC2s）、抗原呈遞細胞、B細胞和調節性T細胞都參與了過(guò)敏性免疫反應（圖1）。

鼻粘膜中的過(guò)敏性免疫反應是由吸入季節性或常年性過(guò)敏原引發(fā)的，其特征是IgE介導的反應和2型炎癥。上皮細胞和包括嗜酸性粒細胞、Th2細胞、ILC2、M2巨噬細胞、抗原呈遞DC和B淋巴細胞在內的各種炎癥細胞參與過(guò)敏性免疫反應。由于各種炎癥細胞、多種細胞因子、趨化因子和這些炎癥細胞產(chǎn)生的有毒顆粒蛋白的復雜相互作用，慢性炎癥在鼻粘膜中發(fā)展。

目前治療過(guò)敏性鼻炎的策略

目前AR的治療選擇包括患者教育、避免刺激物和過(guò)敏原、藥物治療和過(guò)敏原免疫治療 (AIT)。藥物療法，包括鼻用糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、白三烯受體拮抗劑 (LRA) 和肥大細胞膜穩定劑，靶向參與過(guò)敏性炎癥的免疫細胞和重要介質(zhì)以控制癥狀（圖1）。藥物療法的選擇取決于癥狀的嚴重程度、治療的有效性和安全性、當前的治療、對治療的歷史反應以及對睡眠和工作效率的影響。

間充質(zhì)干細胞在治療過(guò)敏性鼻炎中的作用

關(guān)于A(yíng)R的治療策略，現有的主要藥物療法只能治療癥狀和炎癥，但不能逆轉免疫失衡狀態(tài)。AIT是目前唯一旨在調節免疫系統的治療方法；但僅限于特定的過(guò)敏原，長(cháng)期治療有誘發(fā)全身過(guò)敏反應的風(fēng)險。因此，迫切需要潛在的治愈性療法。

干細胞療法的出現給治療AR帶來(lái)了新的機遇和挑戰。研究調查了MSCs在治療各種過(guò)敏性疾病中的效率。2009年，一項研究表明脂肪來(lái)源的MSCs可以在小鼠模型中治療AR，從那時(shí)起，越來(lái)越多的研究證明了MSCs在A(yíng)R動(dòng)物模型中的治療效果。

在A(yíng)R小鼠和大鼠模型中，MSCs有效減少了打噴嚏和揉鼻子的次數，并通過(guò)減少炎癥細胞的浸潤減輕了鼻粘膜的局部炎癥；減少I(mǎi)gE、組胺、白三烯和2型細胞因子的釋放；和降低血清IL-4和IL-6水平。來(lái)自各種資源（包括iPSC、BM、脂肪組織、人類(lèi)UC、扁桃體和人類(lèi)脫落的乳牙）的MSC的作用已經(jīng)得到評估。

在MSC治療的AR動(dòng)物模型中，MSC治療的效果持續時(shí)間為5至30天。MSC治療AR的長(cháng)期療效需要進(jìn)一步評估。盡管尚未完全證明MSCs在A(yíng)R患者中的治療效果，但已經(jīng)注冊了多項臨床試驗以確認MSCs的效果（表2）。

表2. 基于間充質(zhì)干細胞治療過(guò)敏性鼻炎和哮喘的臨床試驗。所有信息均來(lái)自http://clinicaltrials.gov/。

NCT號	階段	狀況	分配; 掩蔽	干預措施；劑量	注冊人數	地位	國家
NCT05151133	一期	過(guò)敏性鼻炎	非隨機化；單身（結果評估員）	單次注射hUC-MSC；低劑量（0.5×106 個(gè)細胞/kg），或中劑量（1.0×106 個(gè)細胞/kg），或高劑量（2.0×106 個(gè)細胞/kg）	18	招聘中	中國
NCT05167552	一期和二期	過(guò)敏性鼻炎、慢性鼻竇炎	非隨機化；打開(kāi)標簽	接受OM-MSCs或標準治療的AR患者，以及接受OM-MSCs和標準治療的CRS患者；北美	60	尚未招聘	白俄羅斯
NCT03137199	一期	哮喘	非隨機化；打開(kāi)標簽	單次靜脈注射hBM-MSCs；2×107個(gè)細胞，或1×108 個(gè)細胞	3個(gè)	終止	美國
NCT05147688	一期	肺部疾病、哮喘、慢性阻塞性肺病	不適用；打開(kāi)標簽	hUC-MSCs單次靜脈輸注；1億個(gè)細胞	20	招聘中	英國
NCT02192736	一期和二期	哮喘	不適用；打開(kāi)標簽	鼻內施用來(lái)自hUC-MSC的營(yíng)養因子，每周一次，持續4周；北美	20	未知	巴拿馬
NCT05035862	一期	哮喘	不適用；打開(kāi)標簽	單次靜脈輸注干擾素-γ引發(fā)的BM-MSCs；2 ×106個(gè)細胞/kg，或5×106個(gè)細胞/kg	12	招聘中	美國

間充質(zhì)干細胞治療的免疫調節機制

在經(jīng)MSC處理的AR小鼠中，MSC可增強Treg的作用，恢復Th1/Th2 細胞的免疫平衡，并調節2型免疫反應的關(guān)鍵細胞和分子。MSC免疫調節作用的潛在機制與細胞間接觸以及細胞外囊泡 (EV) 和可溶性因子有關(guān)（圖2）。

MSCs可以增強Treg細胞的作用，恢復Th1/Th2細胞的免疫平衡，促進(jìn)M1巨噬細胞向M2巨噬細胞的轉變，恢復上皮屏障的完整性，調節2型免疫反應的關(guān)鍵細胞和分子。MSCs免疫調節作用的潛在機制與細胞間接觸、細胞外囊泡和可溶性因子有關(guān)。

細胞間接觸的免疫調節：活化的MSCs遷移并與各種免疫細胞相互作用以調節其功能，研究表明細胞與細胞的接觸在MSCs的免疫調節作用中起著(zhù)重要作用。

EV介導的免疫調節：外泌體是由直徑從30到200nm不等的細胞產(chǎn)生的EV。由于外泌體攜帶核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和代謝物，它們是健康和疾病中短距離和長(cháng)距離細胞間通訊的重要介質(zhì)。MSC可以釋放外泌體/EV，越來(lái)越多的人認為它們是負責MSC治療功能的關(guān)鍵旁分泌因子，并已在免疫調節中用作無(wú)細胞療法。與其親本細胞相比，MSC-EVs保留了其免疫抑制作用，可能具有更高的安全性，并且可以在不喪失功能的情況下儲存。

基于外泌體在藥物遞送中的性能，外泌體被設計用于遞送多種治療有效載荷，例如小分子和核酸藥物，以實(shí)現靶向藥物遞送，這在基于 MSC的鼻內遞送治療AR中具有前景。

可溶性因子介導的免疫調節：各種研究已經(jīng)證明了MSCs產(chǎn)生的可溶性因子在免疫調節中的重要作用。

越來(lái)越多的證據表明，MSC分泌的可溶性因子可以調節T細胞介導的免疫反應。Tregs通過(guò)產(chǎn)生IL-10和TGF-β在維持對過(guò)敏原的免疫耐受中發(fā)揮關(guān)鍵作用。已發(fā)現2型免疫反應和Treg之間的失衡在過(guò)敏性疾病的免疫病理學(xué)中是有效的。

結論與展望

盡管有適當的指南指導的藥物治療，10%–20%的過(guò)敏性鼻炎患者對治療沒(méi)有反應并且對他們的癥狀仍然不滿(mǎn)意。與現有僅緩解過(guò)敏癥狀的藥物療法相比，MSCs對先天性和適應性免疫反應具有顯著(zhù)的免疫調節特性，可增強Tregs的作用，恢復Th1/Th2細胞的免疫平衡，對抗2型免疫反應。

因此，間充質(zhì)肝細胞治療不僅可以緩解過(guò)敏性鼻炎的癥狀，還可以恢復免疫系統的穩態(tài)，是一種很有前途的治療過(guò)敏性鼻炎的策略。

參考資料：王明，趙 南， 王春， 金正斌， 張麗。 間充質(zhì)干細胞的免疫調節特性：過(guò)敏性鼻炎的潛在治療策略。過(guò)敏。 2023 年；00 : 1-16。doi: 10.1111/all.15729

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