神經(jīng)干細胞 (NSC) 療法是一種很有前途的創(chuàng )傷性腦損傷 (TBI) 治療方法。此外，間充質(zhì)干細胞 (MSC) 因其在神經(jīng)再生和神經(jīng)營(yíng)養作用中的作用，已被用于治療TBI。

在本研究中，在10名嚴重TBI患者中研究了自體間充質(zhì)干細胞衍生的神經(jīng)干細胞樣細胞移植的安全性、可行性和生物學(xué)效應。所有患者均接受了靜脈或鞘內注射人類(lèi)NSC樣細胞，并通過(guò)身體和神經(jīng)系統檢查、常規實(shí)驗室檢查和神經(jīng)放射學(xué)檢查進(jìn)行評估。

結果表明，大多數患者在隨訪(fǎng)期間神經(jīng)功能均有不同程度的改善。移植后未觀(guān)察到任何患者死亡或嚴重不良事件。與治療前相比，移植后檢測到的血清神經(jīng)生長(cháng)因子和腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子水平較高?？傮w而言，目前的結果表明，移植自體神經(jīng)干細胞是可行的，并且對于治療非急性重度TBI似乎是安全的。

介紹

創(chuàng )傷性腦損傷 (TBI) 是導致死亡和殘疾的主要原因，尤其是對于發(fā)達國家的年輕人。在美國，每年頭部受傷的發(fā)生率約為十萬(wàn)人300人，死亡率為十萬(wàn)人/25人。盡管創(chuàng )傷管理系統和手術(shù)技術(shù)已經(jīng)得到改進(jìn)，但嚴重 TBI 的總體死亡率仍然約為25%。

在所有類(lèi)型的傷害中，腦損傷很可能導致死亡或永久性殘疾。TBI幸存者可能會(huì )面臨長(cháng)期影響，也會(huì )影響患者的家庭和社區。雖然康復治療對于最大限度地實(shí)現TBI后的功能恢復很重要，但神經(jīng)系統損傷治療后有效的臨床恢復方法有限。因此，任何可能改善恢復過(guò)程的治療方法都可能有幫助。

近年來(lái)，有多項研究調查了干細胞的潛在神經(jīng)保護作用及其在TBI動(dòng)物模型中刺激內源性再生的能力。雖然這種療法的功能機制尚未確定，但先前的研究表明，干細胞治療可改善實(shí)驗動(dòng)物TBI后的功能恢復。此外，干細胞移植已成功用于治療肌萎縮側索硬化癥、多發(fā)性硬化癥和腦癱患者的臨床試驗。

因此，神經(jīng)干細胞移植可能是恢復人類(lèi)TBI后腦功能的一種有吸引力的方法。然而，到目前為止，很少有臨床研究評估TBI患者的干細胞移植。

神經(jīng)干細胞移植治療10例嚴重腦外傷患者的安全性評估

本研究對10名重度TBI患者進(jìn)行了一項探索性試驗，使用來(lái)自自體骨髓間充質(zhì)干細胞 (MSC) 的神經(jīng)干細胞 (NSC) 樣細胞。

本研究的目的是進(jìn)行一項I期研究，以評估靜脈或鞘內自體MSC衍生的NSC樣細胞移植對重度TBI患者的安全性、可行性和生物學(xué)效應。此外，該研究報告了我們在此類(lèi)試驗設計方面的經(jīng)驗，包括患者招募、治療前后監測以及當前臨床試驗中不良事件的識別。

方法

研究設計和患者招募：本研究報告了2012年1月至2013年6月期間荊門(mén)市第一人民醫院（中國荊門(mén)）對10名患者進(jìn)行的觀(guān)察結果，這些患者參與了一項旨在評估自體人類(lèi)MSC衍生的NSC樣細胞輸注的安全性和可行性的方案。

結果

患者基線(xiàn)特征：10名患者的主要特征列于表1中?？傊?，納入患者3名女性和7名男性，平均年齡38.10±12.73歲（范圍：21–55歲）?；颊咴趪乐豑BI（GCS評分：6–8）后20–60天接受靜脈（7名患者）或鞘內（3名患者）NSC樣細胞輸注。所有患者均按照嚴重TBI管理的標準化指南進(jìn)行治療。共有5名患者在TBI急性期接受了開(kāi)顱減壓術(shù)。

安全性：連續的臨床、實(shí)驗室和放射學(xué)評估表明，在移植過(guò)程中或隨訪(fǎng)期間（180天），沒(méi)有出現死亡或嚴重不良事件。NSC樣細胞治療后未立即發(fā)現明顯的血液動(dòng)力學(xué)或呼吸系統變化。移植后沒(méi)有發(fā)現任何患者出現新的神經(jīng)功能障礙。 磁共振成像隨訪(fǎng)評估未發(fā)現任何新的病變或腫瘤發(fā)展。此外，在隨訪(fǎng)期間，沒(méi)有患者新診斷出心律失?；虬d癇發(fā)作。這些結果證實(shí)了手術(shù)的良好耐受性。

神經(jīng)系統評估：對患者進(jìn)行標準臨床檢查以及NIHSS、GCS和GOS評分評估。表1顯示了移植NSC樣細胞之前和之后的所有值的匯總。沒(méi)有觀(guān)察到任何患者在引入NSC樣細胞后出現神經(jīng)功能惡化的跡象。

事實(shí)上，在隨訪(fǎng)期間，與移植前的值相比，7名患者的神經(jīng)功能均有不同程度的改善。如圖所示表1，7名患者的隨訪(fǎng)期間NIHSS評分改善（范圍：-10至-22分），GCS評分也相應提高（范圍：2至8分）?？赡艿睦馐腔颊?，其GCS和NIHSS評分在輸注后1天明顯改善。然而，這些結果需要謹慎解讀，因為本試驗未使用對照組。

神經(jīng)營(yíng)養因子的血清水平：表II顯示了患者在治療開(kāi)始時(shí)、移植后3天和7天的NGF和BDNF血清水平。 不同患者在移植后3天或7天檢測到的NGF水平相當。治療開(kāi)始時(shí)與移植后7天的事后比較顯示，NGF水平顯著(zhù)增加（P<0.01）。 與移植前的數值相比，細胞移植后3天和7天的BDNF血清水平也顯著(zhù)增加。

因素	基線(xiàn)值	移植后第 3 天	移植后第 7 天
血清 NGF (pg/ml)	18.32±2.59	21.46±3.18	29.23±7.95億
血清 BDNF（μg/ml）	26.16±8.28	32.50±8.70年	41.85±13.8億

討論

本次I期臨床試驗通過(guò)靜脈或鞘內注射自體MSC衍生的NSC樣細胞，旨在測試干細胞治療創(chuàng )傷性腦損傷的安全性和可行性。結果顯示，該程序耐受性良好，并且由于NSC樣細胞存在于血管或蛛網(wǎng)膜下腔，因此沒(méi)有出現重大不良事件。

隨訪(fǎng)結束時(shí)，7名患者的神經(jīng)功能評分（NIHSS和GCS）均有所改善?；颊?在NSC治療后1天內GCS和NIHSS評分明顯改善，表明神經(jīng)功能明顯恢復。

先前的研究表明，移植的NSC可以改善TBI動(dòng)物模型的神經(jīng)功能缺損并促進(jìn)神經(jīng)功能恢復。已提出了幾種潛在的作用機制來(lái)解釋干細胞輸注后的這些功能益處。例如，有研究表明，移植的NSC可能通過(guò)免疫調節作用、神經(jīng)營(yíng)養因子的產(chǎn)生、特定神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和/或潛在的細胞替代來(lái)修復和恢復神經(jīng)回路。TBI后，神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞會(huì )因壞死和凋亡而死亡。來(lái)自動(dòng)物模型的證據表明，NSC治療后缺血邊界區域的細胞凋亡減少，這與神經(jīng)功能恢復改善有關(guān)。

此外，干細胞移植可能會(huì )增強內源性再生和可塑性反應，如血管生成、神經(jīng)生成和突觸生成。先前的實(shí)驗研究報告稱(chēng)， NSC會(huì )分泌和上調某些營(yíng)養因子，包括NGF、BDNF、bFGF、膠質(zhì)細胞衍生因子和血管內皮生長(cháng)因子，這些因子均與神經(jīng)修復和軸突再生有關(guān)。

總結

總之，本研究通過(guò)靜脈或鞘內注射人類(lèi)神經(jīng)干細胞樣細胞成功治療了10名重度TBI患者。目前的結果表明，所有患者均能耐受該手術(shù)，且無(wú)重大并發(fā)癥，并且自體間充質(zhì)干細胞衍生的神經(jīng)干細胞樣的細胞移植是可行的，并且似乎可以安全地治療非急性重度TBI。

此外，在神經(jīng)干細胞移植后檢測到更高的血清神經(jīng)營(yíng)養因子水平，這可能是功能恢復改善的機制途徑。需要進(jìn)一步的隨機臨床試驗來(lái)確定該手術(shù)的有效性和長(cháng)期安全性。

參考資料：Wang Z, Luo Y, Chen L, Liang W. Safety of neural stem cell transplantation in patients with severe traumatic brain injury. Experimental and Therapeutic Medicine. 2017 Jun;13(6):3613-3618. DOI: 10.3892/etm.2017.4423. PMID: 28588689; PMCID: PMC5450816.

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