1型糖尿病 (T1DM) 是一種自身免疫性疾病，它攻擊胰腺β細胞，導致與胰島炎相關(guān)的胰島β細胞遭到破壞。胰島β細胞移植已被證明是T1DM的治療措施。然而，全球糖尿病患者人數呈對數增長(cháng)、供體供應有限以及終生免疫抑制的需求限制了β細胞移植的廣泛應用。已經(jīng)采取了許多治療方法來(lái)尋找β細胞的替代品，其中干細胞移植是最有希望的替代品之一。

2022年，中南大學(xué)湘雅三醫院在《frontiersin》醫學(xué)雜志子刊《Frontiers in Endocrinology》上發(fā)布了一篇《干細胞移植治療1型糖尿?。簭囊葝u素替代到β細胞替代》的綜述，該綜述表示在最近的研究中，干細胞通過(guò)重建免疫耐受性和保留胰島β細胞功能已證明具有治療1型糖尿病的潛在功效。cGMP級干細胞產(chǎn)品已用于人體臨床試驗，表明干細胞移植對1型糖尿病有益，無(wú)明顯不良反應。

為了通過(guò)干細胞移植更好地緩解T1DM，在這項工作中，研究人員解釋了干細胞移植的進(jìn)展，例如間充質(zhì)干細胞 (MSCs)、人胚胎干細胞 (hESCs) 和骨髓造血干細胞 (BM-HSCs) ) 恢復免疫耐受性和保留T1DM的胰島β細胞功能。這篇綜述文章提供了干細胞治療在T1DM治療中臨床應用的證據。

干細胞移植治療1型糖尿?。簭囊葝u素替代到β細胞替代

近年來(lái)，骨髓造血干細胞 (BM-HSCs) 恢復免疫耐受性和保留T1DM的胰島β細胞功能。這篇綜述文章提供了干細胞治療在T1DM治療中臨床應用的證據。近年來(lái)，骨髓造血干細胞 (BM-HSCs) 恢復免疫耐受性和保留T1DM的胰島β細胞功能。這篇綜述文章提供了干細胞治療1型糖尿病中臨床應用的證據。

1型糖尿病胰島素替代和β細胞替代的難點(diǎn)

目前，T1DM的治療和預防選擇有限，主要是通過(guò)胰島素替代療法。T1DM無(wú)法治愈；患者必須終生依靠外源性胰島素注射來(lái)維持血糖控制。Lente和NPH胰島素是過(guò)去治療T1DM唯一有效的方法。

胰島素替代優(yōu)點(diǎn)：一些隨機對照試驗證明，人工胰腺系統可以通過(guò)基于傳感器葡萄糖水平的劑量算法自動(dòng)輸送外源性胰島素來(lái)有效調節血糖指數?？梢愿玫乜刂?型糖尿病患者的血糖和血糖大幅波動(dòng)。

胰島素替代缺點(diǎn)：胰島素替代療法只能補充缺失的胰島素，不能從根本上恢復胰腺的功能。很難預防一系列并發(fā)癥的發(fā)生，包括微血管、大血管和神經(jīng)病變并發(fā)癥。

β細胞替代也已被證明是T1DM的一種治療措施，這可以通過(guò)選擇性候選者的胰腺或胰島移植來(lái)實(shí)現。胰腺移植具有重建生理調節胰島素產(chǎn)生的潛力，明顯降低了低血糖無(wú)意識的風(fēng)險，并最終降低了嚴重低血糖并發(fā)癥導致的長(cháng)期死亡風(fēng)險。自2000年以來(lái)，通過(guò)肝內離體胰島移植替代β細胞已被證明是有效的，表明胰島移植也是治療 T1DM 的重要選擇。

與人工胰腺系統相比，胰島移植和胰腺移植是緩解T1DM患者長(cháng)期未意識到脆性T1DM等低血糖事件癥狀的較好選擇。T1DM患者可通過(guò)改善血糖水平控制和恢復對低血糖的意識來(lái)緩解臨床癥狀，從而預防與糖尿病相關(guān)的多種危及生命的并發(fā)癥，如糖尿病足、微血管和大血管疾病、腎衰竭、神經(jīng)損傷和失明。在胰腺或胰島移植過(guò)程中，自身免疫和同種免疫系統仍然是增加移植風(fēng)險的主要威脅。

接受細胞替代療法治療的患者需要免疫抑制藥物作為終生治療，并且在許多情況下，這些藥物會(huì )導致毒性和副作用，使得這種治療策略的采用僅限于最嚴重的疾病病例，從而抑制了廣泛采用T1DM中的胰腺或胰島移植治療。

雖然人工胰腺系統和胰島移植可以使T1DM患者的血糖控制正?；透纳?，但由于人工胰腺系統和胰腺移植的不足，其應用仍然受到限制。為了解決這個(gè)問(wèn)題，干細胞移植是一種很有前途的T1DM患者的新策略。

干細胞治療1型糖尿病有很多優(yōu)勢

首先，與胰島相比，干細胞如骨髓源性干細胞（MSCs）可以很容易地從骨髓、臍帶血、脂肪組織等中獲得。和胰腺；

其次，多能干細胞可以分化為β細胞，增加胰島素的分泌；

第三，干細胞可以通過(guò)抑制T細胞增殖和減少炎癥反應來(lái)調節免疫組效應，可以保護β細胞免受自身免疫攻擊；最后，干細胞可以通過(guò)旁分泌作用分泌細胞因子，增強細胞的抗氧化和增殖能力，有助于提高β細胞的存活率。

有哪些干細胞用來(lái)移植治療1型糖尿病

干細胞是能夠自我更新的未分化細胞，幾乎可以產(chǎn)生任何組織或器官。干細胞可根據其來(lái)源分為四大類(lèi)：成體干細胞 (ASC)、胎兒干細胞 (FSC)、胚胎干細胞 (ESC) 和誘導多能干細胞 (iPSC)。

iPSC和ESC是多能干細胞 (PSC)，而ASC是單能或寡能干細胞。PSCs，例如人類(lèi)誘導的PSCs (iPSCs) 和人類(lèi)胚胎干細胞 (ESCs)，在非常早期的發(fā)育階段提供了可重復的人類(lèi)細胞來(lái)源，并有可能在成人體內形成任何細胞類(lèi)型。iPSCs、人臍血衍生的多能干細胞 (CB-SCs)、造血干細胞 (HSCs) 和MSCs被用于通過(guò)胰島保護和再生來(lái)保存β細胞，干細胞的另一個(gè)強大功能是能力通過(guò)重塑免疫反應以及通過(guò)抑制自身反應性T細胞功能來(lái)重建對β細胞的外周耐受性 。

一般來(lái)說(shuō)，干細胞可以通過(guò)分化成β細胞樣器官的能力來(lái)增加胰島的質(zhì)量，并通過(guò)TGF-β和炎癥通路抑制T細胞和Th1細胞的免疫反應來(lái)重建免疫耐受性。由于T1DM是一種通過(guò)激活免疫細胞攻擊和破壞胰腺β細胞的自身免疫性疾病，因此在使用干細胞療法治療T1DM時(shí)應考慮干細胞的免疫調節特性及其分化為產(chǎn)生胰島素的細胞的潛在能力。

間充質(zhì)干細胞移植治療1型糖尿病的作用機制

間充質(zhì)干細胞是用于T1DM細胞療法的最佳候選細胞之一。MSCs是成纖維細胞樣、多能基質(zhì)、非造血細胞，可以很容易地從各種組織中獲取，包括脂肪組織、骨髓和臍帶血。

間充質(zhì)干細胞的免疫調節能力

間充質(zhì)干細胞可以通過(guò)調節免疫系統來(lái)保護β細胞，增加胰島素分泌，降低T1DM患者的血糖。MSCs在消除自身免疫性疾病中的應用已在動(dòng)物模型中得到充分證明，MSCs對免疫細胞具有廣泛的調節作用。

間充質(zhì)干細胞的胰島保護與再生能力

間充質(zhì)干細胞可以通過(guò)分化為β細胞樣細胞來(lái)增加胰島的質(zhì)量和β細胞的存活率。MSCs迅速經(jīng)歷中胚層譜系分化為β細胞樣細胞，并在體外成功嘗試將MSCs轉分化為產(chǎn)生胰島素的細胞，其中胰腺和十二指腸同源框 1 (PDX-1) 是存在于間充質(zhì)干細胞轉分化為產(chǎn)生胰島素的細胞。

間充質(zhì)干細胞移植治療1型糖尿病的臨床試驗

間充質(zhì)干細胞已用于人體臨床試驗，表明干細胞移植對1型糖尿病具有有益作用。在一項開(kāi)放標簽、非隨機、平行武裝的前瞻性研究中。

Lu等人。招募了53名參與者，包括33名成人發(fā)?。ā?8歲）和20名青少年發(fā)病的T1DM（ChiCTR2100045434）。結果顯示，在12個(gè)月的隨訪(fǎng)中，新診斷的T1DM患者靜脈注射同種異體UC-MSCs 是安全的，與診斷后第一年的單獨標準治療相比，這可能導致更好的胰島β細胞保護。蔡等人證明移植UC-MSCs是安全的，并且與已確診的T1DM患者代謝指標的適度改善相關(guān)（NCT01374854）。

造血干細胞移植治療1型糖尿病的臨床試驗

達迪奧等人。在三項獨立臨床試驗中招募了65名新診斷的T1DM患者，其中移植HSC的患者在治療后 6 個(gè)月的C肽水平與基線(xiàn)相比有所提高，并且在剩余的隨訪(fǎng)期內免疫系統總體穩定。顧等人進(jìn)行了一項平行分配、II 期前瞻性、非隨機試驗，其中20名患者僅接受胰島素注射治療，20名患者接受自體造血干細胞治療 (AHSCT)。結果表明，AHSCT通過(guò)增加C肽濃度和誘導胰島素獨立性對新發(fā)T1DM患者有益，并且與傳統強化胰島素治療相比，AHSCT的安全性和良好耐受性也得到了證明。

胚胎干細胞和誘導多能干細胞移植治療1型糖尿病

ESCs和iPSCs是通過(guò)分化使胰島β細胞和免疫細胞再生的PSC，有助于增加β細胞的質(zhì)量。

胚胎干細胞和誘導多能干細胞胰島保護和再生能力

T1DM中胚胎干細胞或iPSCs的移植可再生胰島β細胞，并通過(guò)分化為產(chǎn)生胰島素的細胞（IPCs）、胰腺祖細胞、胰島類(lèi)器官和種間胰腺嵌合體增加β細胞質(zhì)量，有利于T1DM的治療。

胚胎干細胞和誘導多能干細胞的免疫調節能力

哈克等人表征了自身抗原特異性天然存在的Treg樣iPSC-Tregs，并證明卵清蛋白（OVA）特異性iPSC-Tregs的過(guò)繼轉移極大地抑制了小鼠模型中的自身免疫，從而防止β細胞被破壞。

此外，干細胞已用于人體臨床試驗，表明干細胞移植對T1DM具有有益作用，無(wú)明顯不良反應（表1）。最近，一種用于治療T1DM的同種異體、基因編輯、免疫規避、干細胞衍生療法在加拿大獲得臨床試驗申請 (CTA) 批準（CRISPR Therapeutics 和 ViaCyte, Inc. 開(kāi)始第一個(gè)基因的臨床試驗-編輯的用于治療T1DM的細胞替代療法，于2021年11月16日檢索）。這種CRISPR療法提供了新的β細胞替代療法，以解決未滿(mǎn)足的 T1DM需求。所有這些努力旨在更好地促進(jìn)干細胞的有效性，這被證明是治療T1DM的一種更可行的選擇，從而減輕患者的痛苦。

結束語(yǔ)

在最近的研究中，干細胞療法已證明其自身是一種快速擴展且可能無(wú)限的β細胞來(lái)源，可通過(guò)重建免疫耐受性和分化為胰島β細胞簇來(lái)治愈T1DM。由于免疫抑制影響干細胞移植的效果，移植前干細胞干預有助于保護β細胞并重塑免疫反應。

然而，一些挑戰，例如用于保護β細胞功能的自體和同種異體干細胞的倫理問(wèn)題，仍然需要解決。雖然對干細胞來(lái)源的β細胞替代的研究逐年增加，但未來(lái)我們必須在干細胞移植的干預上做出更多努力，這有助于通過(guò)β細胞替代實(shí)現T1DM的緩解。

說(shuō)明：推文用于傳播科普知識，分享行業(yè)動(dòng)態(tài)，不構成任何醫療和投資建議，如有疑問(wèn)，請隨時(shí)聯(lián)系我。

參考資料：Front. Endocrinol., 18 March 2022，Sec. Cellular Endocrinology
https://doi.org/10.3389/fendo.2022.859638