近日，美國梅奧診所在國際權威期刊雜志《腎臟國際報告》上發(fā)表了一項關(guān)于“動(dòng)脈內自體間充質(zhì)干細胞治療糖尿病腎病”臨床研究的文章^[1]。

動(dòng)脈內輸注間充質(zhì)干細胞治療糖尿病腎病，腎功能衰退顯著(zhù)減緩

該研究首次在進(jìn)展性糖尿病腎?。―KD）患者中開(kāi)展自體脂肪來(lái)源間充質(zhì)干細胞（MSC）經(jīng)腎動(dòng)脈輸注的臨床試驗，旨在評估其安全性、耐受性以及對腎功能的潛在益處。研究發(fā)現，該療法對患者耐受性良好，并可能有效減緩腎功能惡化的速度。

糖尿病腎病的病理特征與現有治療方法

糖尿病腎病 (DKD) 的核心病理機制涉及慢性無(wú)菌性炎癥引發(fā)的血管損傷，伴隨氧化應激增強、晚期糖基化終末產(chǎn)物 (AGE) 積累、脂肪變性、胰島素抵抗、腎臟缺氧、細胞衰老增加以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統 (RAS) 異常激活。

目前，鈉/葡萄糖協(xié)同轉運蛋白抑制劑 (SGLT2i)、胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑 (GLP-1RA)、非甾體鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑 (MRA) 和內皮素A受體拮抗劑等藥物已被證明能降低DKD患者的心血管風(fēng)險并延緩腎功能下降。

未解難題與治療方向

然而，炎癥作為驅動(dòng)DKD進(jìn)展的一個(gè)關(guān)鍵病理因素，尚未被現有療法完全解決。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)和優(yōu)化能夠同時(shí)干預多重病理通路的多靶點(diǎn)治療方法，以更有效地遏制DKD的復雜發(fā)病機制和進(jìn)行性惡化。

間充質(zhì)干細胞治療糖尿病腎病的潛力與展望

間充質(zhì)干細胞/基質(zhì)細胞 (MSC) 源自多種組織（如骨髓、脂肪、臍帶），能通過(guò)分泌生物活性物質(zhì)（生長(cháng)因子、細胞因子、細胞外囊泡）及細胞間接觸促進(jìn)組織修復。在DKD動(dòng)物模型中，MSC治療顯示出減輕腎小球硬化、微量白蛋白尿、炎癥、氧化應激和纖維化的效果。

隨著(zhù)2024年12月美國FDA批準首個(gè)MSC產(chǎn)品 (Ryoncil) 用于兒童類(lèi)固醇難治性急性移植物抗宿主病，以及全球其他地區的類(lèi)似批準，MSC的治療潛力得到重要驗證，這強調了推進(jìn)其在DKD領(lǐng)域研究的必要性。

基于前期在動(dòng)脈粥樣硬化性腎血管疾病中的研究經(jīng)驗，提出通過(guò)腎動(dòng)脈輸注自體脂肪來(lái)源MSC治療 DKD 在可行性和安全性上是值得探索的新策略。

方法：詳細方法見(jiàn)補充方法和補充參考文獻。

這項單中心、開(kāi)放標簽、劑量遞增的試驗在美國明尼蘇達州羅切斯特的梅奧診所進(jìn)行，旨在評估自體脂肪來(lái)源間充質(zhì)干細胞（MSC）動(dòng)脈內給藥在進(jìn)展性糖尿病腎?。―KD）患者中的安全性（第一階段）、耐受性和劑量反應。納入標準詳見(jiàn)補充表S1。

進(jìn)展性糖尿病腎病定義為需藥物治療的糖尿病，并滿(mǎn)足以下任一條件：

• a) 估算腎小球濾過(guò)率（eGFR）為25-55ml/min/1.73m2，且在18個(gè)月內下降≥5ml/min，或在3年內下降≥10 ml/min；
• b) Tangri腎衰竭風(fēng)險評分處于中高風(fēng)險水平。

受試者首先進(jìn)行脂肪組織采集，隨后對MSC進(jìn)行分離、體外擴增并冷凍保存（見(jiàn)圖1）。MSC給藥方案包括兩次動(dòng)脈內輸注（2.5×10? 個(gè)細胞/公斤），分別在基線(xiàn)和三個(gè)月時(shí)注入同一側腎臟。安全性和臨床結局評估持續15個(gè)月。

臨床試驗流程包括通過(guò)在腹部臍周區域開(kāi)一個(gè)1-2英寸的切口，皮下提取脂肪組織。脂肪組織消化后分離、提取并擴增 MSC，隨后進(jìn)行嚴格檢測，最后冷凍保存直至使用。MSC經(jīng)腎動(dòng)脈（同一腎臟）注射，間隔約3-4個(gè)月。

動(dòng)脈內輸注間充質(zhì)干細胞治療糖尿病腎病的結果

篩選和入組：2019-2020年，經(jīng)過(guò)詳細評估后，僅邀請兩名受試者進(jìn)行正式篩選并入組（補充圖S1）。一名受試者因拒絕接受動(dòng)脈MSC輸注而退出。第二名受試者因COVID-19疫情爆發(fā)期間的醫療服務(wù)中斷，在第0天和第4個(gè)月接受了MSC輸注（延遲了一個(gè)月）。鑒于公共衛生部門(mén)對非必要旅行的限制，進(jìn)一步入組工作暫停，試驗隨訪(fǎng)也縮短。后續腎病護理在當地進(jìn)行。

基線(xiàn)特征：受試者（70歲以上白人男性）患有歸因于糖尿病腎?。―KD）的慢性腎臟病 (CKD)，并有15年糖尿病病史，通過(guò)胰島素、二甲雙胍和GLP-1RA治療，病情控制良好（糖化血紅蛋白A1c，6.9%）。高血壓治療采用二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑和噻嗪類(lèi)利尿劑。蛋白尿<100毫克/24小時(shí)?；€(xiàn)和圍手術(shù)期臨床實(shí)驗室值及安全性評估詳見(jiàn)補充表S2。

安全性和耐受性

未發(fā)生輸注相關(guān)、MSC相關(guān)的嚴重不良事件 (AE) 或手術(shù)并發(fā)癥。在輸注 MSC（包括少量碘化造影劑用于有限的血管顯影）后，血清肌酐水平短暫升高（補充圖S2）。值得注意的是，第一天血清肌酐水平的變化可能受到近期靜脈注射造影劑的影響，該造影劑是在MSC輸注前24-48小時(shí)進(jìn)行的一項計劃外的臨床CT心臟成像檢查中發(fā)現的。治療后，紅細胞沉降率和C反應蛋白未觀(guān)察到顯著(zhù)變化。然而，白細胞、血小板和乳酸脫氫酶水平呈下降趨勢。

腎功能變化

在MSC治療前階段，估算的年化eGFR絕對變化為-7.02（標準誤差；SE3.15）mL/min/1.73m2/年；而在MSC治療后階段，該估算值為-1.84（SE 0.53）mL/min/1.73m2/年。圖2展示了eGFR值疊加在MSC治療前后（大約5年）兩個(gè)階段的年化eGFR絕對變化估算，肌酐變化軌跡見(jiàn)補充圖S3。

討論動(dòng)脈內輸注間充質(zhì)干細胞治療糖尿病腎病的有效性

本研究展示了若干新穎且具有臨床意義的發(fā)現。這是首項在糖尿病腎?。―KD）患者中采用自體MSC經(jīng)腎動(dòng)脈給藥的臨床研究。即使來(lái)源于老年DKD患者，也能夠成功制備具備治療潛力的MSC。動(dòng)脈內給藥的耐受性良好。值得注意的是，MSC治療顯著(zhù)減緩了腎功能的下降速度（eGFR年下降率從-7.0改善至-1.8mL/min/1.73m2/年）。

近期，美國FDA已認可eGFR下降速率作為評估腎病治療藥物加速審批的替代終點(diǎn)指標，并據此批準了在REGEN-006（PROACT1）III期臨床試驗中應用的專(zhuān)有自體細胞療法Rilparencel?？傮w而言，這些結果支持進(jìn)一步探索MSC療法作為延緩DKD進(jìn)展的潛在治療策略。

自體間充質(zhì)干細胞治療糖尿病腎病的安全性：2016年，Packham等人進(jìn)行了一項多中心、隨機、雙盲、劑量遞增、安慰劑對照試驗，在DKD患者（n=30）中評估了靜脈注射的異體間充質(zhì)前體細胞的安全性，結果未發(fā)現輸注相關(guān)或治療相關(guān)的嚴重不良事件（SAE）。

2023年，Perico等人報道了一項歐洲多中心試驗的結果，使用骨髓來(lái)源、抗CD362篩選的異體MSC（ORBCEL-M）治療進(jìn)展性DKD成人患者。接受ORBCEL-M治療的受試者（n=12，按3:1比例隨機分組）在安全性方面表現良好，且較安慰劑組（n=4）腎功能下降速度更慢。與上述研究結果一致，我們的研究也展示出良好的安全性。然而，術(shù)后肌酐水平的升高提示，在今后的研究中應考慮替代的血管造影策略（如使用二氧化碳成像），以避免即便是微量碘造影劑的暴露。

自體間充質(zhì)干細胞治療糖尿病腎病的給藥途徑：局部或動(dòng)脈內輸注MSC可能通過(guò)避免肺部首過(guò)效應、減少肺部細胞滯留，從而提高細胞植入效率。盡管如此，靜脈輸注后的肺巨噬細胞介導的清除作用仍可能通過(guò)持續釋放促修復信號而產(chǎn)生治療效應。雖然靜脈輸注在創(chuàng )傷性和經(jīng)濟性上具有優(yōu)勢，但動(dòng)脈內腎臟輸注具有更高的治療潛力。

Abumoawad等人曾在腎血管疾病患者中進(jìn)行兩次動(dòng)脈內MSC輸注，結果顯示腎功能和腎氧合均有改善。

最近，Carstens等人在18例原因不明CKD（美洲腎?。┗颊咧虚_(kāi)展研究，評估自體脂肪來(lái)源血管基質(zhì)細胞動(dòng)脈內給藥的安全性，結果表明在eGFR≥30 mL/min/1.73m2的患者中，腎功能有改善趨勢。在本研究中，受試者eGFR也高于30 mL/min/1.73m2，因此可能從MSC治療中獲得長(cháng)期腎臟獲益。

MSC聯(lián)合降糖治療以實(shí)現最佳腎修復效果：在進(jìn)展性DKD中，應綜合考慮同時(shí)使用的藥物治療，包括ACEi/ARB、二甲雙胍、SGLT2抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑以及非類(lèi)固醇MRA等。在本研究中，受試者最初表現為腎功能穩定，但后續出現數次急性腎損傷，導致eGFR繼續下降，盡管下降速度已減緩。

在長(cháng)期隨訪(fǎng)中，大約在第1.5至2.5年期間啟動(dòng)了SGLT2抑制劑治療。需要指出的是，該患者在MSC治療前即已長(cháng)期使用GLP-1RA和二甲雙胍，仍出現了進(jìn)展性DKD。這提示MSC療法若與現代降糖藥物聯(lián)合使用，或能進(jìn)一步提升療效并降低DKD治療相關(guān)的經(jīng)濟負擔。

結論

在一名老年進(jìn)展性DKD患者中，經(jīng)動(dòng)脈內輸注的自體MSC療法耐受性良好。在與現代DKD治療手段聯(lián)合使用的背景下，MSC治療顯著(zhù)減緩了DKD的進(jìn)展速度。本研究是首項在DKD患者中實(shí)施MSC動(dòng)脈內給藥的臨床探索，為后續再生醫學(xué)及細胞治療策略在防止腎衰竭中的應用奠定了基礎。

參考資料：[1]:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2468024925004863#bib10

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