在人類(lèi)不斷尋求生命靈藥的過(guò)程中，科學(xué)不斷將矛頭指向干細胞。越來(lái)越多的研究表明，保持干細胞的健康能促進(jìn)健康長(cháng)壽，而新的研究結果表明，保持干細胞的清潔和整齊是不可或缺的一步。

干細胞必須清除垃圾才能抵御衰老

美國加州大學(xué)圣地亞哥分校醫學(xué)院的研究人員在2023年3月21日發(fā)表在《細胞干細胞》（Cell Stem Cell）雜志上的一項研究中發(fā)現，造血干細胞使用一種意想不到的方法來(lái)處理折疊錯誤的蛋白質(zhì)，而這種途徑的活性會(huì )隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而退化。作者說(shuō)，增強這種專(zhuān)門(mén)的垃圾處理系統有助于預防與年齡有關(guān)的疾病。

這項研究的重點(diǎn)是造血干細胞（HSCs）。造血干細胞是骨髓中的細胞，在人的一生中都在制造新的血液和免疫細胞。造血干細胞的功能一旦減弱或喪失，就會(huì )導致血液和免疫疾病，如貧血、凝血和癌癥。

“該研究的資深作者、加州大學(xué)圣地亞哥分校醫學(xué)院副教授羅伯特-西格納（Robert Signer）博士說(shuō)：“干細胞的作用是長(cháng)期的。”它們對長(cháng)壽的需求要求它們與體內所有短命細胞的連接方式不同”。

保持干細胞健康的關(guān)鍵是維持蛋白質(zhì)平衡。先前的研究表明，干細胞（包括造血干細胞）合成蛋白質(zhì)的速度比其他細胞類(lèi)型慢得多，優(yōu)先考慮的是質(zhì)量而不是數量。這有助于它們在合成過(guò)程中少犯錯誤，因為錯誤折疊的蛋白質(zhì)如果堆積起來(lái)，會(huì )對細胞產(chǎn)生毒性。

盡管如此，一些錯誤或蛋白質(zhì)損傷還是不可避免的，因此研究人員著(zhù)手了解干細胞如何確保這些蛋白質(zhì)被正確丟棄。

在大多數細胞中，受損或折疊錯誤的蛋白質(zhì)會(huì )被單獨標記處理。然后，一種名為蛋白酶體的移動(dòng)蛋白質(zhì)破壞器會(huì )發(fā)現這些標記蛋白質(zhì)，并將其分解成原始氨基酸成分。但在新研究中，研究人員發(fā)現造血干細胞中的蛋白酶體活性特別低。這讓研究小組百思不得其解：如果擺脫受損蛋白質(zhì)對干細胞如此重要，為什么蛋白酶體的活性會(huì )降低呢？

通過(guò)一系列后續實(shí)驗，研究小組發(fā)現造血干細胞使用的是一種完全不同的系統。在這個(gè)系統中，受損和折疊錯誤的蛋白質(zhì)被收集起來(lái)，并被運送到名為 “凝集體”的集群中。一旦被聚集到一個(gè)地方，它們就會(huì )被溶酶體（一種含有消化酶的細胞器）集體破壞，這個(gè)過(guò)程被稱(chēng)為 “聚集吞噬”。

“西格納說(shuō)：”這里非常不尋常的是，這種途徑被認為只會(huì )作為極端應激反應觸發(fā)，但它實(shí)際上是干細胞使用的正常生理途徑。”這強調了干細胞預防壓力是多么關(guān)鍵，這樣它們才能保持健康和長(cháng)壽。

那么，為什么要采用這種不同的系統呢？蛋白酶體方法的一個(gè)主要優(yōu)勢是，它能立即分解蛋白質(zhì)，產(chǎn)生氨基酸，細胞可以重新利用這些氨基酸來(lái)構建新的蛋白質(zhì)。但干細胞對構建新蛋白質(zhì)不太感興趣。因此，作者認為，干細胞將受損蛋白質(zhì)集中儲存在一個(gè)地方，可能是在創(chuàng )建自己的資源庫，可在以后真正需要時(shí)使用，如受傷后或再生時(shí)。

“西格納說(shuō)：”人體確實(shí)不能冒失去干細胞的風(fēng)險，因此，有了這些原材料儲備，就能讓它們在雨天得到更多保護。“干細胞是馬拉松選手，但當情況需要時(shí)，它們也需要成為世界級的短跑選手。

當研究人員從基因上禁用聚合吞噬途徑時(shí)，干細胞開(kāi)始積累聚集蛋白，這損害了它們的體能、壽命和再生活性。

研究小組隨后發(fā)現，雖然幾乎所有年輕干細胞都有侵襲體，但在衰老的某個(gè)階段，侵襲體幾乎完全消失。作者認為，干細胞在衰老過(guò)程中無(wú)法有效地破壞折疊錯誤的蛋白質(zhì)，這可能是導致干細胞功能衰退和由此引發(fā)老年相關(guān)疾病的關(guān)鍵因素。

“西格納說(shuō)：”我們希望，如果我們能提高干細胞維持聚合吞噬途徑的能力，我們就能在衰老過(guò)程中更好地保護干細胞的健康，減輕血液和免疫疾病。

作者懷疑，其他類(lèi)型的干細胞和神經(jīng)元等長(cháng)壽細胞也有嚴格調節蛋白質(zhì)平衡的類(lèi)似要求，這表明促進(jìn)這一途徑的療法可能有益于多種器官和病癥。

這項研究的共同作者包括加州大學(xué)圣地亞哥分校的 Bernadette A. Chua、Connor J. Lennan、Mary Jean Sunshine、Daniela Dreifke 和 Eric J. Bennett，以及拉霍亞免疫學(xué)研究所的 Ashu Chawla。

這項研究的部分資金來(lái)自美國國立衛生研究院（R01DK116951、R01DK124775、U01CA267031、P30CA023100）、白血病和淋巴瘤協(xié)會(huì )的血癌發(fā)現資助項目（8025-20）、美國癌癥協(xié)會(huì )（CSCC-RSG-23-994830-01-CSCC）、馬克癌癥研究基金會(huì )（Mark Foundation for Cancer Research）和保羅-艾倫前沿小組（Paul G. Allen Frontiers Group）。

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