近日，賽傲生物與同濟大學(xué)附屬上海東方醫院合作的國家干細胞臨床研究備案項目《人羊膜上皮干細胞（hAESCs）立體定向移植治療帕金森病》正式啟動(dòng)。該項目PI由東方醫院功能神經(jīng)科主任醫師吳景文教授擔任，上海賽傲生物技術(shù)有限公司提供技術(shù)支持。

臨床前研究數據證實(shí)，人羊膜上皮干細胞具有多巴胺能神經(jīng)功能以及其促進(jìn)內源性神經(jīng)組織修復的功能，可以顯著(zhù)增高紋狀體區多巴胺及其代謝產(chǎn)物含量。在此基礎上，本項臨床研究通過(guò)立體定向技術(shù)精準腦室內移植人羊膜上皮干細胞，探索人羊膜上皮干細胞治療帕金森病的潛能，在國際上尚屬首次。

人羊膜干細胞治療腦損傷：中風(fēng)或腦中風(fēng)是一種使人衰弱的疾病，其特征是出血性損傷和腦缺血癥狀。由于中風(fēng)和腦中風(fēng)尚無(wú)有效的治療方法，因此長(cháng)期以來(lái)一直在探索基于干細胞的治療方法。

最近的研究表明，hAESCs通過(guò)在體外中風(fēng)模型中表達褪黑激素受體MT1表現出神經(jīng)分化和神經(jīng)保護作用，并且全身施用hAESCs可減少中風(fēng)后患者的腦部炎癥、梗塞發(fā)展和功能缺陷。大量研究表明hAMSCs及hAMSCs條件培養基(hAMSCs-CM)在腦缺血期具有神經(jīng)保護作用。

03人羊膜干細胞與肺部疾病

研究表明，當將hAMSCs注射到白煙吸入誘導的小鼠體內時(shí)，hAMSCs可減輕肺損傷、肺纖維化、CT評分和炎癥，并且hAMSCs的霧化提供了將細胞遞送至氣道以治療肺損傷的有效方法。

特別是，支氣管肺發(fā)育不良（BPD）是一種慢性肺部疾病，主要影響需要呼吸機支持的早產(chǎn)兒。Malhotra等人進(jìn)行了一項為期兩年的嬰兒入組研究。報道稱(chēng)，低劑量同種異體hAESC對患有BPD的脆弱早產(chǎn)兒是安全的。

肺纖維化是某些肺部疾病的終末期變化，是指受損肺組織修復異常導致肺部瘢痕形成。Moodley等人通過(guò)將hAESC注射到博來(lái)霉素誘導的患有肺纖維化的SCID小鼠中。發(fā)現肺膠原含量顯著(zhù)降低，表明hAESCs治療對肺纖維化有很大改善。

04人羊膜干細胞與肝臟疾病

急性肝損傷（ALI）是指各種原因引起的肝功能異常。研究表明，hAMSC 預處理通過(guò)抑制庫普弗細胞 (KC) 相關(guān)的先天免疫炎癥和KC 自噬，部分保護對乙酰氨基酚誘導的ALI，并且hAESC和hAESC-CM 顯著(zhù)減少高脂肪飲食中的肝臟炎癥和纖維化。

肝纖維化是肝硬化的前兆，是一種復雜的炎癥和纖維化病癥，由慢性肝損傷和細胞外基質(zhì)（ECM）合成與降解失衡引起，主要由活化的肝星狀細胞（HSCs）介導。據觀(guān)察，hAMSCs和hAMSC-CM可抑制 HSCs 的活化，進(jìn)而改善肝纖維化，同時(shí)減少纖維化標志物α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）、血小板衍生生長(cháng)因子（PDGF）和膠原I以及KC細胞的浸潤。hAMSC-CM能夠上調ECM降解相關(guān)基因（MMP-2、MMP-9、MMP-13和TIMP-1）和增殖相關(guān)基因cyclin-B的表達，從而抑制造血干細胞的增殖。這些發(fā)現為hAMSCs在肝纖維化中的保護作用提供了合理解釋。

肝硬化是成人第六大死亡原因，主要是由于肝細胞不斷損傷和肝臟傷口持續不受控制的愈合所致。hAMSCs的移植顯著(zhù)減少了CCl4誘導的肝硬化的纖維化形成和進(jìn)展，并通過(guò)減少肝硬化大鼠的肝臟炎癥和氧化應激來(lái)改善肝功能。此外，據報道，hAESCs能夠在小鼠肝硬化模型中分化為功能性肝細胞。

05人羊膜干細胞與腎臟疾病

在慢性腎衰竭（CKF）小鼠體內注射hAMSCs可顯著(zhù)降低血清肌酐和尿素水平，并改善腎臟纖維化。

任等人等人發(fā)現hAESCs通過(guò)減少凋亡細胞數量、防止腎小管周?chē)氀軄G失、調節腎臟局部免疫反應來(lái)改善急性腎損傷（AKI）小鼠的死亡率和腎功能，其機制可能與減輕腎缺血再灌注損傷有關(guān)。hAESC衍生的外泌體。

劉等人證明hAESC介導的c-Rel表達減少，進(jìn)而減少I(mǎi)L-2表達和釋放是通過(guò)刺激AKI患者來(lái)源的CD4+T細胞中的miR-101表達來(lái)實(shí)現的。

06人羊膜來(lái)源干細胞與皮膚病

hAMSC和hAESC通過(guò)分泌血管生成因子（IGF-1、EGF和IL-8）并增強上皮再形成和細胞結構，對糖尿病傷口具有相當大的治療潛力。我們的結果表明，hAMSCs和hAMSCs-CM通過(guò)激活 PI3K/Akt信號通路抑制細胞凋亡并促進(jìn)皮膚細胞增殖，有效治療熱應激引起的皮膚損傷。hAMSC和hAESC還可以治療其他皮膚病，如疤痕疙瘩、皮膚老化和牛皮癬。

07人羊膜干細胞與糖尿病

糖尿?。―M）是一種慢性疾病，會(huì )導致多種全身并發(fā)癥。最常見(jiàn)的糖尿病形式是1型糖尿病和2型糖尿病，前者是由于胰島β細胞破壞導致胰島素絕對缺乏，后者是由于胰島素抵抗可能導致高血糖。

Luo等人觀(guān)察到，移植hAESCs可明顯減輕1型糖尿病小鼠的高血糖癥狀，增加血漿胰島素含量，并部分修復胰島結構，與單獨移植hAESCs組相比，hAESCs與透明質(zhì)酸聯(lián)合移植表現出顯著(zhù)的治療效果，表明透明質(zhì)酸是hAESCs分化為功能性胰島素分泌細胞的有效輔助誘導劑。

08人羊膜干細胞與癌癥

盡管癌癥的治療取得了很大進(jìn)展，但其發(fā)病率和死亡率仍然處于較高水平。據報道，hAMSCs能夠歸巢于腫瘤部位，通過(guò)促進(jìn)細胞凋亡和抑制細胞增殖來(lái)抑制人肝癌細胞的生長(cháng)。我們證明hAMSCs抗肝細胞癌的機制主要涉及其旁分泌作用，其中hAMSC衍生的DKK-3、DKK-1和IGFBP-3通過(guò)抑制Wnt顯著(zhù)抑制細胞增殖并促進(jìn)Hepg2細胞凋亡。

09人羊膜來(lái)源干細胞與骨骼疾病

骨關(guān)節炎 (OA) 是一種滑膜關(guān)節疾病，其特征是慢性、低度炎癥，導致軟骨破壞。 hAMSCs通過(guò)其抗氧化和抗炎作用，顯著(zhù)改善膠原誘導的關(guān)節炎大鼠關(guān)節炎的嚴重程度并減少組織病理學(xué)變化。與人類(lèi)脂肪干細胞相比，hAMSCs通過(guò)提高OA軟骨細胞活力、增加軟骨糖胺聚糖含量和降低 OA 滑膜巨噬細胞M1:M2 比率而具有更強的軟骨保護作用。

10人羊膜來(lái)源干細胞與心血管疾病

據報道，hAMSCs通過(guò)抑制小鼠模型中NF-κB通路的免疫反應，顯著(zhù)縮小動(dòng)脈粥樣硬化病變的大小，并改善左心室功能，增加毛細血管密度和血管生成細胞因子血管生成素 (Ang)-1的水平和血管內皮生長(cháng)因子（VEGF-A）在心肌梗塞中的作用, 以及缺血心臟組織中心肌纖維化面積的減少。

研究表明，hAMCs通過(guò)分泌小細胞外囊泡在大鼠心肌梗塞中表現出抗凋亡和促血管生成功能，并且能夠分化為心肌細胞樣細胞，減少梗塞面積，改善體內心臟功能。

人羊膜間充質(zhì)干細胞和人羊膜上皮干細胞的臨床試驗

在20世紀80年代和90年代，hAESC被移植到志愿者和患有溶酶體貯積病或鞘磷脂酶缺乏癥的患者體內。所有臨床試驗均表明hAESCs移植后未出現急性免疫排斥反應和腫瘤形成。此外，與真皮成纖維細胞相比，hAESC在整體組蛋白乙?；蚓€(xiàn)粒體點(diǎn)突變積累方面沒(méi)有差異，并且整體DNA甲基化降低，這表明hAESC具有遺傳穩定性，是細胞基礎治療最安全的干細胞來(lái)源之一。

臨床上。近年來(lái)，已經(jīng)進(jìn)行了多項臨床試驗來(lái)評估hADSC在多種疾病中的安全性和有效性。 

2018年，Lim等人進(jìn)行了一項首次人體臨床試驗，評估hAESCs在BPD嬰兒中的安全性，其中將同種異體hAESCs（1×106/kg）靜脈輸注給6名早產(chǎn)兒，結果顯示沒(méi)有不良事件包括免疫排斥反應，表明同種異體hAESC對患有BPD的嬰兒是安全的。兩年后，他們報告稱(chēng)，在hAESCs臨床試驗的2年觀(guān)察期間，1名嬰兒因無(wú)關(guān)原因在新生兒期死亡，5名幸存嬰兒均存活，未出現包括腫瘤形成在內的長(cháng)期不良事件。

目前，I期細胞劑量遞增研究已應用于評估24名重度BPD高危早產(chǎn)兒靜脈輸注hAESCs的安全性和有效性。此外，還分別在代償性肝硬化患者和中風(fēng)患者中評估了靜脈注射同種異體hAESC的安全性。

此外，Otagiri等人評估了hAMSC在治療難治性克羅恩病患者中的安全性和有效性。當然，這些開(kāi)放標簽研究將為2期和3期臨床試驗提供可靠的數據，以實(shí)現開(kāi)發(fā)hAESC作為不同疾病患者的治療選擇的最終目標。

2024年5月，臨床試驗數據庫（ ClinicalTrials.gov ）列出了一項“羊膜間充質(zhì)干細胞”的臨床試驗，因此，迄今為止，共提出了12項同種異體hADSC應用的臨床試驗（表2）包括狼瘡性腎炎、痙攣性腦癱、骨折不愈合、角膜上皮營(yíng)養不良、支氣管瘺、原發(fā)性卵巢功能不全、急性移植物抗宿主病、阿謝爾曼綜合征、宮腔粘連、白血病和帕金森?。▓D4）。

顯然，一旦細胞的安全性和有效性得到證實(shí)，這些臨床試驗的結果將為hADSCs的臨床應用提供證據。

人羊膜來(lái)源干細胞治療疾病的可能機制

通過(guò)回顧人羊膜來(lái)源干細胞治療上述10種主要系統性疾病中，我們發(fā)現除了向受損細胞轉分化、抑制細胞凋亡和促進(jìn)再生外，hADSCs的旁分泌效應相關(guān)的免疫抑制和免疫刺激特性發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用在治療各種疾病中，hADSC能夠分泌多種生長(cháng)因子，包括血管調節細胞因子、抗菌肽和抗炎劑，表現出其血管生成、細胞保護、免疫抑制、抗炎、抗疤痕、和抗菌特性。

實(shí)際上，hADSC的旁分泌作用已被認為是基于細胞的治療的主要潛在機制，其中hADSC可能的治療機制總結于表3中。

結論與展望

人羊膜來(lái)源干細胞（hADSCs）包括hAMSCs和hAESCs，與其他干細胞相比，具有來(lái)源豐富、無(wú)倫理道德?tīng)幾h、無(wú)致瘤性、低/無(wú)免疫原性等優(yōu)勢。此外，hADSC的多能特性和旁分泌作用顯著(zhù)增強了其在實(shí)驗研究和臨床實(shí)踐中的應用。所有這些特性使它們成為細胞治療和再生醫學(xué)有前途的干細胞來(lái)源。

在過(guò)去的幾十年里，越來(lái)越多的證據證明了hADSC療法在體外和體內的功效。最近，世界各地正在進(jìn)行大量臨床試驗，以評估hADSC在不同疾病中的安全性和有效性。顯然，一旦細胞的安全性和有效性得到證實(shí)，這些臨床試驗的結果將為hADSCs的臨床應用提供證據。毫無(wú)疑問(wèn)，包括基于hADSC在內的干細胞療法將有望用于治療多種疾病。

hADSCs除旁分泌作用外，經(jīng)化學(xué)誘導、生物處理、基因轉染或與其他細胞共培養后，在體外具有很強的轉分化能力，可分化為心肌細胞、肝細胞、表皮細胞、角膜上皮樣細胞、神經(jīng)細胞和功能性胰島素分泌細胞。

表明未來(lái)在移植前體外誘導hADSCs向所需表型分化將是治療心臟病、肝損傷、糖尿病等的有效方法。此外，還應開(kāi)展更廣泛的hAMSC和hAESC治療不同疾病的臨床試驗，以成功實(shí)現其臨床應用。

主要參考資料：Liu Q-W, Huang Q-M, Wu H-Y, Zuo G-S-L, Gu H-C, Deng K-Y, Xin H-B. Characteristics and Therapeutic Potential of Human Amnion-Derived Stem Cells. International Journal of Molecular Sciences. 2021; 22(2):970. https://doi.org/10.3390/ijms22020970

免責說(shuō)明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀(guān)點(diǎn)，不構成任何臨床診斷建議！杭吉干細胞所發(fā)布的信息不能替代醫生或藥劑師的專(zhuān)業(yè)建議。如有版權等疑問(wèn)，請隨時(shí)聯(lián)系我。