當神經(jīng)性疼痛如影隨形，每一分每一秒都可能成為患者難以忍受的煎熬。據統計，全球約有10%的人口飽受這種病痛折磨，從針刺般的刺痛，到灼燒般的劇痛，再到難以名狀的麻木感，嚴重影響著(zhù)患者的生活質(zhì)量，甚至讓許多人陷入絕望的深淵。傳統治療手段往往只能緩解一時(shí)癥狀，難以從根源上解決問(wèn)題。

近年來(lái)，細胞治療策略在疼痛領(lǐng)域的應用取得了令人鼓舞的成果，包括臨床前研究和臨床試驗。間充質(zhì)干細胞（MSCs）是來(lái)源于中胚層的多能祖細胞，具有自我更新和分化成多種細胞類(lèi)型的能力，在神經(jīng)再生醫學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的研究和應用。

神經(jīng)性疼痛的終結者？間充質(zhì)干細胞治療的科學(xué)邏輯與臨床困局

近日，南昌大學(xué)江西醫學(xué)院第二附屬醫院康復醫學(xué)科在國際期刊雜志《干細胞研究與治療》上刊發(fā)了一篇“基于間充質(zhì)干細胞的神經(jīng)性疼痛細胞治療進(jìn)展與挑戰”的文章[1]。

該文章討論了目前神經(jīng)病理性疼痛的治療策略，探討了間充質(zhì)干細胞在神經(jīng)病理性疼痛治療中的功能作用和機制。我們還分析了間充質(zhì)干細胞在神經(jīng)病理性疼痛臨床試驗中應用的當前問(wèn)題和挑戰。但它從實(shí)驗室走向臨床，還有哪些進(jìn)展值得關(guān)注？又面臨著(zhù)怎樣的挑戰？讓我們一同深入探尋。

神經(jīng)性疼痛及其治療現狀

神經(jīng)系統直接或間接損傷可導致機體感覺(jué)、運動(dòng)功能等功能障礙，并誘發(fā)疼痛。疼痛是機體對外在損傷或內內在疾病的反應，對個(gè)體的風(fēng)險感知和風(fēng)險規避至關(guān)重要。疼痛按時(shí)間可分為急性痛和慢性痛（定義為疼痛持續或消退超過(guò)3個(gè)月），而神經(jīng)病理性疼痛（NPP）屬于慢性疼痛的類(lèi)型，由軀體感覺(jué)神經(jīng)系統病變或疾病引起，占20%–25%，在一般人群中的患病率可高達7%–8%，對生活質(zhì)量有顯著(zhù)影響。

神經(jīng)病理性疼痛的分類(lèi)：2019年國際疼痛研究協(xié)會(huì )（IASP）將NPP分為慢性周?chē)蕴弁葱蕴弁矗–hronic Peripheral NPP）和慢性中樞性疼痛性疼痛（Chronic Central NPP）。前者由周?chē)|體感覺(jué)神經(jīng)系統病變或疾病引起，常見(jiàn)類(lèi)型有三叉神經(jīng)痛、周?chē)窠?jīng)損傷等；后者由中樞神經(jīng)系統損傷或疾病引發(fā)，如脊髓損傷、腦損傷、腦卒中、多發(fā)性硬化癥相關(guān)的疼痛等。

神經(jīng)病理性疼痛的來(lái)源與臨床表現：

• 來(lái)源：創(chuàng )傷、壓力、免疫、腫瘤侵襲和炎癥等多種因素造成神經(jīng)損傷，進(jìn)而誘發(fā)NPP。
• 臨床表現：正性現象（各種疼痛癥狀、感覺(jué)異常和/或感覺(jué)障礙）與負性現象（疼痛區域神經(jīng)感覺(jué)功能障礙及其他方面功能障礙，如運動(dòng)、認知等，取決于病變部位）相結合。因個(gè)體差異、年齡、性別、受損神經(jīng)及疼痛敏感性不同，臨床表現差異大，給臨床判斷、診斷和治療帶來(lái)挑戰。

神經(jīng)病理性疼痛的診斷：

篩查工具主要是問(wèn)卷，如NPP問(wèn)卷、PainDetect、ID- Pain和DN4，根據患者對疼痛質(zhì)量的口頭描述分類(lèi)。診斷疑似NPP需特殊檢查確定疼痛是否源于神經(jīng)系統，疼痛分布要與軀體感覺(jué)神經(jīng)系統潛在損傷或疾病對應，電生理技術(shù)和神經(jīng)活檢樣本可評估神經(jīng)功能衰退和病變程度，但非侵入性診斷技術(shù)有待探索。

NPP的治療方式：

• 藥物治療：一線(xiàn)藥物有加巴噴丁、雙環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、選擇性甘草堿 – 去甲腎上腺素重吸收抑制劑；二線(xiàn)有利多卡因、辣椒素和曲馬多；三線(xiàn)是強效阿片類(lèi)藥物和肉毒桿菌毒素A。這些藥物鎮痛效果不理想，有中樞副作用、抗膽堿能和鎮靜副作用，還會(huì )導致用藥依賴(lài)、療效降低。
• 其他治療策略：包括合理聯(lián)合治療、藥物重復使用、非藥物方法（如神經(jīng)刺激技術(shù)）、物理治療、神經(jīng)阻滯和個(gè)性化治療管理等，但緩解疼痛效果仍不理想，無(wú)法實(shí)現長(cháng)期治療，亟需探索新的治療方法。

間充質(zhì)干細胞治療鎮痛的優(yōu)勢及機制概述

間充質(zhì)干細胞具有多向分化、促進(jìn)干細胞植入、低免疫原性和免疫調節等功能，是治療疼痛的有效替代方法。其鎮痛優(yōu)勢和機制體現在促進(jìn)軸突再生和髓鞘形成、分泌神經(jīng)營(yíng)養因子、促進(jìn)血管生成、免疫調節和抗炎等方面。?

間充質(zhì)干細胞促進(jìn)軸突再生和髓鞘再形成

• 神經(jīng)損傷修復關(guān)鍵：軸突再生與再髓鞘化是神經(jīng)損傷修復的關(guān)鍵，能建立新神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )，降低神經(jīng)沖動(dòng)傳導與突觸可塑性，利于緩解疼痛，促進(jìn)損傷部位軸突再生是治療神經(jīng)損傷及止痛的關(guān)鍵。
• MSCs的作用：不同研究表明MSCs能促進(jìn)神經(jīng)損傷后的軸突再生，可替代受損組織細胞，發(fā)揮神經(jīng)橋接功能，促進(jìn)軸突再生與髓鞘化，增加有髓纖維數目、髓鞘厚度、軸突數量及生長(cháng)因子表達，促進(jìn)運動(dòng)功能恢復。?

間充質(zhì)干細胞分化及對鎮痛的作用

• 分化為GABA能神經(jīng)元細胞：MSCs可分化成足夠數量的GABA能神經(jīng)元細胞發(fā)揮鎮痛作用，cAMP反應元件結合蛋白1（EREB1）在人間充質(zhì)干細胞（hMSCs）中過(guò)表達，誘導分化為GABA能神經(jīng)元細胞，增強GABA能神經(jīng)分化，鞘內移植轉染CREB1的hMSCs可提高神經(jīng)元存活率和神經(jīng)分化，增加熱痛潛伏期，減輕NPP。?
• 脊髓和臍帶MSCs移植：脊髓MSCs和臍帶MSCs移植到脊髓損傷大鼠體內，可保護神經(jīng)元存活，促進(jìn)功能恢復，減輕痛覺(jué)過(guò)敏，臍帶MSCs治療效果更佳。?

總結：這些研究表明MSCs可以分化神經(jīng)元，保護神經(jīng)元存活，促進(jìn)軸突再生和髓鞘形成，達到鎮痛作用，通過(guò)促進(jìn)軸突再生、保護神經(jīng)元存活來(lái)取代軸突溶解脫髓鞘和神經(jīng)元分化是緩解NPP的關(guān)鍵（圖1）。

圖1：MSCs移植產(chǎn)生鎮痛功能效應MSCs移植入機體可通過(guò)分泌神經(jīng)營(yíng)養因子（如NGF、GDNF、NT3/4等）、促進(jìn)血管生成、促進(jìn)軸突再生和髓鞘形成、抑制炎癥細胞活化及促炎細胞因子的釋放等產(chǎn)生鎮痛功能效應。

間充質(zhì)干細胞產(chǎn)生神經(jīng)營(yíng)養因子

• 神經(jīng)營(yíng)養因子作用：神經(jīng)營(yíng)養因子（NT）調節神經(jīng)元存活、生長(cháng)和程序性細胞死亡，體外促進(jìn)神經(jīng)元存活生長(cháng)，體內神經(jīng)元發(fā)育依賴(lài)其供應。外周神經(jīng)損傷后，神經(jīng)系統通過(guò)自分泌或旁分泌提供神經(jīng)營(yíng)養因子應對神經(jīng)再生，其對受損感覺(jué)神經(jīng)元有神經(jīng)保護作用，部分神經(jīng)因子通過(guò)相關(guān)受體信號傳導參與NPP潛在機制。
• MSCs的作用：MSCs移植旁分泌VEGF、CNTF、NGF和BDNF等多種神經(jīng)營(yíng)養因子，為神經(jīng)損傷再生提供營(yíng)養環(huán)境。不同來(lái)源MSCs可產(chǎn)生多種神經(jīng)營(yíng)養因子，促進(jìn)神經(jīng)再生、防止神經(jīng)元死亡、緩解疼痛進(jìn)展。MSCs聯(lián)合普瑞巴林可改善坐骨神經(jīng)結構與功能，緩解NPP。此外，MSC來(lái)源外泌體富含營(yíng)養因子，可產(chǎn)生鎮痛藥理作用。
• 下調疼痛相關(guān)因子：P2X嘌呤受體、TRPV1等蛋白受體參與NPP發(fā)生發(fā)展，MSCs移植可下調其表達緩解NPP。

間充質(zhì)干細胞促進(jìn)血管生成

• 血管生成的重要性：血管系統對神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)發(fā)生及維持神經(jīng)系統功能穩定至關(guān)重要，血管損傷不利于組織修復，NPP過(guò)程中缺血性損傷常見(jiàn)，血管生成對神經(jīng)元存活和NPP意義重大，促進(jìn)血管生成可緩解NPP。
• MSCs的作用：MSCs移植可促進(jìn)損傷部位血管生成，加速軸突再生，改善行為功能。MSCs及其分泌型外泌體可調節內皮細胞活性，促進(jìn)內皮細胞增殖、遷移和血管生成，增加新生內皮細胞及神經(jīng)元數量，改善功能恢復，緩解疼痛。雖MSCs促進(jìn)血管生成緩解疼痛的直接證據不足，但它參與了血管生成和神經(jīng)再生。

間充質(zhì)干細胞的免疫調節和抗炎作用

• 炎癥與疼痛的關(guān)系：炎癥過(guò)程中免疫細胞激活和炎癥介質(zhì)釋放可誘發(fā)疼痛，免疫細胞激活介導的神經(jīng)炎癥反應與神經(jīng)損傷后的功能恢復和疼痛密切相關(guān)，抑制炎癥反應可緩解NPP。
• MSCs的免疫調節作用：MSCs抑制先天免疫細胞和適應性免疫細胞的免疫應答，營(yíng)造耐受性微環(huán)境，其免疫調節通過(guò)細胞接觸和/或分泌多種因子實(shí)現，與免疫細胞建立雙向調控機制。MSCs可降低炎癥細胞因子表達發(fā)揮抗炎作用，緩解疼痛，高劑量骨髓MSCs移植抗炎鎮痛作用更強。
• 對小膠質(zhì)細胞的調節：小膠質(zhì)細胞在神經(jīng)系統免疫微環(huán)境和功能中起關(guān)鍵作用，MSCs可調節小膠質(zhì)細胞極化和神經(jīng)炎癥反應產(chǎn)生抗傷害作用，減輕神經(jīng)炎癥，緩解NPP。
• 工程改造增強功能：一些研究對MSCs進(jìn)行工程改造，如表達SIRT1、用轉化生長(cháng)因子-β1治療、轉染成纖維細胞生長(cháng)因子1、前腦啡肽基因工程改造等，增強其免疫和抗炎功能，產(chǎn)生更好的鎮痛治療效果。
• 外泌體的免疫調節作用：MSCs產(chǎn)生的外泌體可發(fā)揮免疫調節作用，緩解NPP和其他炎癥性疾病。

間充質(zhì)干細胞移植在疼痛治療中的臨床試驗和挑戰

MSCs在臨床試驗中的應用已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，以探索治療不同疾病的安全性、可行性和治療效果，例如糖尿病、心力衰竭、急性非動(dòng)脈炎性視神經(jīng)病變和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎等。這些臨床試驗證實(shí)了MSCs作為細胞治療應用的前景。

鑒于MSCs在基礎疼痛研究中發(fā)揮鎮痛作用，同樣，MSCs在疼痛臨床試驗中也取得了令人鼓舞的結果。一些研究人員最初從基礎研究過(guò)渡到臨床試驗。

間充質(zhì)干細胞治療骨關(guān)節炎疼痛治療的臨床試驗

2019年，上海交通大學(xué)醫學(xué)院仁濟醫院進(jìn)行了一項II期臨床試驗：將自體脂肪來(lái)源的MSCs注射到12例膝骨關(guān)節炎患者關(guān)節腔內，與12例注射生理鹽水的對照組對比。6個(gè)月隨訪(fǎng)發(fā)現，MSCs移植組膝關(guān)節疼痛VAS評分顯著(zhù)降低，患者日常生活活動(dòng)、運動(dòng)和生活質(zhì)量評分顯著(zhù)提高，且6個(gè)月內無(wú)不良事件。

2023年，美國運動(dòng)雜志發(fā)表了一篇間充質(zhì)干細胞治療膝關(guān)節骨關(guān)節炎的III期多中心臨床試驗：對161例膝關(guān)節炎患者關(guān)節腔內注射自體脂肪來(lái)源的MSCs，隨訪(fǎng)6個(gè)月。結果顯示患者疼痛明顯緩解，功能改善，未觀(guān)察到嚴重治療相關(guān)不良事件，MRI顯示6個(gè)月時(shí)兩組軟骨缺損無(wú)明顯差異。

另一項研究：對53例骨關(guān)節炎患者關(guān)節腔內移植自體人脂肪間充質(zhì)祖細胞/干細胞，隨訪(fǎng)12個(gè)月。結果表明患者的WOMAC、ASA、SF-36評分均明顯改善，更多患者WOMAC改善率達50%及70%，患者耐受性良好，膝關(guān)節功能、疼痛、生活質(zhì)量、軟骨再生等均明顯改善。

總結：關(guān)節內注射MSCs可為骨關(guān)節炎患者緩解疼痛、改善功能，但需更大樣本量、更長(cháng)隨訪(fǎng)時(shí)間等確定其疾病改善效果。

間充質(zhì)干細胞治療脊髓損傷及并發(fā)NPP治療的臨床試驗

2021年，西班牙巴塞羅那自治大學(xué)進(jìn)行了一項1/2a期臨床試驗：將Wharton jelly MSCs移植到10例慢性完全性脊髓損傷患者體內，6個(gè)月評估發(fā)現，損傷水平以下皮膚區域針刺感明顯改善，部分個(gè)體膀胱功能指標有變化，但運動(dòng)功能等其他指標無(wú)變化，表明鞘內移植人臍帶來(lái)源的WJ-MSCs安全，可改善損傷部位附近節段感覺(jué)變化。

2018年，西班牙馬德里自治大學(xué)進(jìn)行了一項II期臨床試驗：向11名患者硬膜內注射MSCs，10個(gè)月隨訪(fǎng)分析安全性。結果顯示MSCs治療耐受性良好，無(wú)相關(guān)不良事件，患者在敏感性、運動(dòng)能力、痙攣、NPP、性功能或括約肌功能障礙等方面有不同程度臨床改善，部分患者神經(jīng)生理學(xué)指標改善，提示MSCs療法安全有效。

另一項臨床試驗：10例不完全性SCI患者接受自體骨髓MSCs移植，隨訪(fǎng)12個(gè)月。結果顯示患者敏感性和運動(dòng)功能改善，4例NPP患者中2例疼痛消失，1例減輕，多數患者出現亞病變肌電圖，提示肌肉神經(jīng)支配活躍，MSCs移植后患者血清中多種神經(jīng)營(yíng)養因子平均值略有升高但無(wú)統計學(xué)差異，表明MSCs移植耐受性良好，可逐步顯著(zhù)改善不完全脊髓損傷患者生活質(zhì)量。

又一項Ⅱ期臨床試驗：將MSCs移植到6例脊髓空洞癥截癱患者體內，6個(gè)月隨訪(fǎng)。結果顯示部分患者肛門(mén)直腸壓力測量值、神經(jīng)生理學(xué)研究、誘發(fā)電位改善，部分患者敏感性和神經(jīng)源性腸功能障礙改善，3名NPP患者治療后疼痛減輕或消失，僅發(fā)生2起與細胞療法無(wú)關(guān)的不良事件（表1）。

間充質(zhì)干細胞移植在治療神經(jīng)疼痛中的挑戰

雖然這些臨床數據表明間充質(zhì)干細胞移植對緩解疼痛具有功能性作用。但是，這些研究獲得的數據和結果仍然缺乏足夠的直接證據和更好更可靠的數據來(lái)充分支持MSCs在疼痛治療中的廣泛發(fā)展和應用。這也與間充質(zhì)干細胞移植治療目前面臨的一些問(wèn)題和挑戰有關(guān)。

細胞來(lái)源問(wèn)題

• 來(lái)源局限與挑戰：臨床試驗中MSCs多來(lái)自自體脂肪和骨髓，體外擴增和純化系統不完善，培養過(guò)程的基因不穩定性可能引發(fā)副作用與潛在風(fēng)險。

• 解決方向：可通過(guò)優(yōu)化MSCs分離、增殖、體內制備，以及合理選擇使用劑量并針對個(gè)體調整來(lái)應對。

治療方案標準化缺失

• 多種因素影響療效：使用不同劑量的MSCs、選擇不同移植時(shí)間及方法（靜脈、鞘內或局部移植），會(huì )導致治療結果差異。如靜脈移植可能因難以在受傷部位定植，降低移植細胞數量與存活率，影響治療效果與安全性。
• 缺乏指導標準：目前尚無(wú)標準指導和實(shí)施這些治療方案，阻礙臨床試驗廣泛開(kāi)展。

基礎研究待加強

• 機制探索需求：盡管MSCs臨床止痛成果令人鼓舞，但需更多臨床試驗直接證明其安全性、可行性與有效性。同時(shí)，需要更多基礎研究和動(dòng)物模型，深入探索MSCs體內止痛的具體機制。

• 模型與評價(jià)體系完善：人與動(dòng)物生理及發(fā)育存在差異，動(dòng)物模型結果不能直接用于臨床，且目前對MSCs生物學(xué)特性及鎮痛有利因素認識不足，需完善NPP動(dòng)物模型的標準和評價(jià)體系。

聯(lián)合治療研究空白：需了解MSCs與常用鎮痛藥（阿片類(lèi)與非阿片類(lèi)）在止痛各方面的差異及相互作用，包括聯(lián)合使用的治療效果，探索在鎮痛藥基礎上聯(lián)合MSCs增強療效、降低劑量與副作用的潛力。

寫(xiě)在最后：江西醫學(xué)院二附院在《干細胞研究與治療》上發(fā)表的成果，無(wú)疑是干細胞治療神經(jīng)痛領(lǐng)域的一座里程碑。它不僅為無(wú)數深受神經(jīng)痛折磨的患者點(diǎn)亮了希望之光，更激勵著(zhù)全球科研工作者在這一前沿領(lǐng)域不斷探索前行。

相信在不久的將來(lái)，隨著(zhù)研究的深入和技術(shù)的完善，干細胞治療將徹底攻克神經(jīng)痛這一醫學(xué)難題，為人類(lèi)健康事業(yè)書(shū)寫(xiě)嶄新的篇章，讓更多人擺脫病痛的陰霾，擁抱健康美好的生活。

參考資料：[1]:Zhang W-J, Pi X-W, Hu D-X, Liu X-P and Wu M-M (2025) Advances and challenges in cell therapy for neuropathic pain based on mesenchymal stem cells. Front. Cell Dev. Biol. 13:1536566. doi: 10.3389/fcell.2025.1536566

免責說(shuō)明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀(guān)點(diǎn)，不構成任何臨床診斷建議！杭吉干細胞所發(fā)布的信息不能替代醫生或藥劑師的專(zhuān)業(yè)建議。如有版權等疑問(wèn)，請隨時(shí)聯(lián)系我。