基于細胞的療法，尤其是利用干細胞的療法，正在改變神經(jīng)系統疾病治療的格局。這些療法為患有衰弱性神經(jīng)系統疾病的患者帶來(lái)了希望，彌補了傳統療法與神經(jīng)損傷修復或緩解之間的差距。盡管許多基于干細胞的療法仍處于人體臨床試驗的初期階段，但臨床前研究表明，神經(jīng)系統疾病的治療方法正在發(fā)生范式轉變。

神經(jīng)修復新紀元：干細胞的多靶點(diǎn)機制與六大神經(jīng)系統疾病的臨床轉化進(jìn)展

近期，期刊雜志“Journal of Alzheimer’s Disease”發(fā)表了一篇“Stem Cell Interventions in Neurology: From Bench to Bedside”（干細胞干預治療神經(jīng)病學(xué)疾?。簭膶?shí)驗室到臨床）的研究綜述。

該綜述首先探討了干細胞的分子和功能特性以及干細胞自我更新、分化和旁分泌作用的內在特性，其次重點(diǎn)強調了神經(jīng)干細胞和間充質(zhì)干細胞在治療中風(fēng)、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮側索硬化癥、創(chuàng )傷性腦損傷、帕金森病和阿爾茨海默病等神經(jīng)系統疾病中的基本原理，并重點(diǎn)介紹了最有可能從這些突破性療法中獲益的特定疾病。

干細胞生物學(xué)的基本概念

干細胞的核心特性與分類(lèi)：干細胞是具有自我更新和多向分化潛能的特殊細胞，通過(guò)對稱(chēng)分裂維持自身群體，或通過(guò)不對稱(chēng)分裂生成功能特化細胞。

按發(fā)育階段可分為胚胎干細胞（全能性，分化為所有細胞類(lèi)型）和成體干細胞（多能或專(zhuān)能，參與組織修復）；

按分化潛能分為全能、多能（如iPSC分化為三胚層）及專(zhuān)能干細胞（如神經(jīng)干細胞定向分化為神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞）。其命運受微環(huán)境（niche）精確調控，平衡靜息與激活狀態(tài)。

本綜述重點(diǎn)介紹了神經(jīng)干細胞 (NSC) 的作用，這是一種特殊類(lèi)型的干細胞，可以分化成成熟的神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞——這些是成人大腦中的主要細胞類(lèi)型。本文還討論了頗具爭議的間充質(zhì)干細胞 (MSC) 轉分化概念。

干細胞微環(huán)境是指干細胞所在的組織微環(huán)境，對調節其功能和分裂潛力至關(guān)重要。在神經(jīng)系統疾病領(lǐng)域，相關(guān)的成體干細胞包括間充質(zhì)干細胞 (MSC) 和神經(jīng)干細胞 (NSC)（見(jiàn)圖1）。

A）細胞在培養皿中以“球體”形式生長(cháng)，放大1000倍。B）神經(jīng)干細胞在“啟動(dòng)”后即可移植，放大400倍。C）神經(jīng)干細胞分化為神經(jīng)元（綠色）和星形膠質(zhì)細胞（紅色），放大600倍。

干細胞技術(shù)的突破與倫理挑戰：另一個(gè)值得關(guān)注的領(lǐng)域是在特定實(shí)驗條件下生成的實(shí)驗室改造干細胞。誘導性多能干細胞 (iPSC) 就是一個(gè)例子，它通過(guò)對成體體細胞進(jìn)行基因重編程，使其重新獲得多能性胚胎干細胞 (ESC) 的諸多特性。利用iPSC有助于解決與獲取胚胎細胞相關(guān)的倫理問(wèn)題，盡管某些潛在并發(fā)癥（例如畸胎瘤形成）仍然存在。

此外，人們對另一種實(shí)驗室改造干細胞（稱(chēng)為轉基因干細胞）的興趣日益濃厚。這些細胞經(jīng)過(guò)基因改造，可過(guò)度表達特定的生長(cháng)因子，從而促進(jìn)目標組織內其他細胞類(lèi)型的生長(cháng)。在治療應用中，NSC也可以來(lái)自各種來(lái)源，包括ESC或iPSC，然后被導入NSC。

什么是神經(jīng)發(fā)生

神經(jīng)發(fā)生的基本概念與分布：神經(jīng)發(fā)生是指新神經(jīng)元的生成，主要發(fā)生在發(fā)育過(guò)程中，但在整個(gè)成年期都保持在較低水平。神經(jīng)干細胞 (NSC) 在早期發(fā)育過(guò)程中最初位于神經(jīng)管周?chē)?，之后主要位于側腦室和第三腦室的腦室下區以及海馬的顆粒下層（圖2A-C）。中樞神經(jīng)系統的其他區域，例如脊髓，也含有具有NSC能力的細胞（圖2D）。

綠色熒光蛋白標記的側腦室 (A)、第三腦室 (B)、海馬齒狀回 (C) 和脊髓 (D) 中的神經(jīng)干細胞。

在發(fā)育過(guò)程中，大量的NSC會(huì )產(chǎn)生，并隨著(zhù)大腦的生長(cháng)遷移到各自的目的地。雖然成人大腦中的神經(jīng)發(fā)生程度較低，但新生成的神經(jīng)元主要整合到現有的神經(jīng)回路中。分化后，NSC能夠建立新的突觸連接，從而促進(jìn)稱(chēng)為可塑性的過(guò)程。實(shí)驗模型表明，成人大腦損傷后可以激活神經(jīng)發(fā)生。

NSC分化潛能與旁分泌效應：在神經(jīng)系統疾病中，NSC和MSC均已顯示出在患者身上應用的潛在益處。NSC能夠分化為施萬(wàn)細胞、負責髓鞘形成的少突膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元。

此外，除了植入能力之外，干細胞還可以通過(guò)釋放各種生長(cháng)因子和細胞因子（如腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子、神經(jīng)生長(cháng)因子等）對靶組織產(chǎn)生遠程影響。這種現象被稱(chēng)為旁分泌效應。旁分泌效應在組織修復中起著(zhù)至關(guān)重要的作用，并通過(guò)移植細胞分泌的外泌體介導。

它們包括刺激內源性干細胞的增殖，并通過(guò)減少促炎細胞因子和粘附分子的產(chǎn)生來(lái)調節炎癥反應。據觀(guān)察，NSC移植可以通過(guò)旁分泌效應增強血腦屏障功能。

治療用NSC的來(lái)源與重編程技術(shù)：治療性NSC來(lái)源包括胚胎干細胞（ESC）及誘導多能干細胞（iPSC）。iPSC通過(guò)重編程體細胞獲得多能性，定向分化為NSC后可避免免疫排斥，且規避ESC的倫理爭議。直接轉分化技術(shù)（如成纖維細胞→NSC）跳過(guò)多能階段，降低致瘤風(fēng)險，但效率與純度仍需優(yōu)化。兩類(lèi)方法均需嚴格質(zhì)控以確保細胞安全性與功能穩定性。

間充質(zhì)干細胞和轉分化：除神經(jīng)干細胞 (NSC) 外，間充質(zhì)干細胞 (MSC) 因其能夠分化為各種駐留細胞并參與免疫調節，常用于神經(jīng)系統疾病的動(dòng)物模型。人們普遍認為，腦血管周?chē)闹芗毎屯饽ぜ毎哂懈杉毎匦?，可以分化為腦內其他特化細胞，包括樹(shù)突狀細胞。

MSCs轉分化的爭議與驗證標準：MSCs向神經(jīng)元轉分化的能力存在顯著(zhù)爭議。支持者通過(guò)形態(tài)學(xué)改變、神經(jīng)元標志物（如HUC/D、突觸蛋白）表達及電生理活性驗證其分化；質(zhì)疑者則認為此類(lèi)細胞可能僅呈現“神經(jīng)元樣”表型，缺乏功能性突觸傳遞。爭議核心在于實(shí)驗方法（如誘導方案、表觀(guān)遺傳調控）與功能評估標準的差異，尤其是能否滿(mǎn)足嚴格的轉分化判定條件（如電生理活性、長(cháng)期功能整合）。

01、干細胞療法治療中風(fēng)的應用

中風(fēng)概況與治療困境：中風(fēng)是全球第三大死亡原因，分為缺血性（80%）和出血性?xún)纱箢?lèi)型，均導致腦組織不可逆損傷?，F有療法如溶栓藥物、血管內介入等受限于狹窄的“時(shí)間窗”，主要集中于二級預防和康復，無(wú)法實(shí)現腦組織實(shí)質(zhì)性再生。盡管部分風(fēng)險因素可控，但神經(jīng)功能恢復仍面臨重大挑戰，亟需突破性治療策略。

內源性修復機制的啟示：研究發(fā)現，中風(fēng)后內源性神經(jīng)祖細胞（NSC）在腦室下區短暫增殖，兩周內數量增加約30%，并向損傷區遷移，提示其參與自然修復。這一過(guò)程雖在三至五周后衰退，卻為再生醫學(xué)指明方向：通過(guò)增強或模擬內源性NSC反應，可能促進(jìn)神經(jīng)元再生與功能重建。

在探索中風(fēng)潛在療法的過(guò)程中，干細胞療法已獲得廣泛關(guān)注。大量動(dòng)物研究（主要在大鼠和小鼠中進(jìn)行）探討了間充質(zhì)干細胞 (MSC)、脂肪干細胞 (ADSC)、神經(jīng)干細胞 (NSC) 和誘導多能干細胞 (iPSC) 的應用。全面回顧這些動(dòng)物研究發(fā)現，除少數例外，MSC或NSC在大腦中動(dòng)脈閉塞 (MCAO)（一種常見(jiàn)的中風(fēng)模型）后，能夠不同程度地改善神經(jīng)功能。

干細胞療法（尤其是MSCs和NSCs）對中風(fēng)的潛在益處可歸因于以下幾種途徑：

• 抗炎作用：干細胞釋放可溶性因子抑制免疫反應，從而形成有利于神經(jīng)修復的抗炎環(huán)境。這些因子下調促炎細胞因子（如TNF-α和IL-6）的表達，同時(shí)上調抗炎細胞因子（如IL-10）。
• 營(yíng)養支持：干細胞分泌組富含神經(jīng)營(yíng)養因子。這些分子在支持神經(jīng)元存活、增強神經(jīng)突生長(cháng)和促進(jìn)突觸可塑性方面發(fā)揮著(zhù)至關(guān)重要的作用。這種支持性環(huán)境有助于促進(jìn)中風(fēng)后的內源性再生和功能恢復。
• 血管生成：中風(fēng)后恢復不可或缺的一部分是重建血液供應。干細胞會(huì )分泌血管內皮生長(cháng)因子 (VEGF) 等促進(jìn)血管生成的因子。改善的血管生成可為受損區域提供營(yíng)養和氧氣，并為遷移細胞到達損傷部位提供途徑。
• 星形膠質(zhì)細胞增生調控：干細胞療法，尤其是神經(jīng)干細胞（NSC），已成功用于調控星形膠質(zhì)細胞增生（即損傷后星形膠質(zhì)細胞的增殖）。受控的星形膠質(zhì)細胞增生可以防止神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕的形成，而瘢痕是神經(jīng)再生的障礙。同時(shí)，星形膠質(zhì)細胞會(huì )分泌支持神經(jīng)生長(cháng)的因子，并重建突觸連接。
• 免疫調節：干細胞療法除了局部抗炎作用外，還能調節全身免疫反應。例如，間充質(zhì)干細胞（MSC）已被證實(shí)能與各種免疫細胞（包括T細胞、B細胞和樹(shù)突狀細胞）相互作用，從而營(yíng)造有利于神經(jīng)修復的整體免疫抑制環(huán)境。

了解這些細胞機制至關(guān)重要，因為它為優(yōu)化干細胞并可能將其與藥物結合以增強治療效果提供了途徑。

國內外干細胞治療中風(fēng)的臨床研究進(jìn)展：

SB623細胞（日本/美國）：已在日本獲批用于創(chuàng )傷性腦損傷后運動(dòng)障礙，針對中風(fēng)的III期臨床試驗顯示患者運動(dòng)功能顯著(zhù)改善，FDA正在審查其適應癥擴展申請。

國內4款MSCs治療缺血性中風(fēng)的IND獲批，臨床研究證實(shí)其可增強大腦半球間連通性，促進(jìn)運動(dòng)恢復。

2024年，在一項單點(diǎn)I期研究中，解放軍總醫院附屬八一腦科醫院等研究人員評估了NSI-566移植治療慢性運動(dòng)性中風(fēng)引起的偏癱的可行性和安全性，并確定了未來(lái)試驗的最大耐受劑量。

結果表明：9例慢性中風(fēng)患者接受NSI-566腦內移植后，偏癱癥狀明顯改善，影像學(xué)顯示損傷區有新神經(jīng)組織生成，24個(gè)月隨訪(fǎng)無(wú)嚴重不良反應。

02、干細胞治療多發(fā)性硬化癥的應用

多發(fā)性硬化癥（MS）的疾病特征與治療現狀：多發(fā)性硬化癥是一種慢性中樞神經(jīng)系統炎癥性疾病，以免疫介導的髓鞘破壞和軸突損傷為特征，臨床表現為復發(fā)緩解或進(jìn)行性殘疾。

其發(fā)病機制與異?；罨腡細胞浸潤、脫髓鞘及繼發(fā)性神經(jīng)退行性病變相關(guān)，但確切病因尚未明確?，F有療法主要通過(guò)抑制炎癥反應延緩復發(fā)，但對神經(jīng)修復作用有限，尤其是原發(fā)性進(jìn)展型MS缺乏有效干預手段。

近年來(lái)，干細胞療法因兼具免疫調節和神經(jīng)保護潛能備受關(guān)注，如間充質(zhì)干細胞（MSCs）的抗炎特性可能重塑失衡的免疫微環(huán)境，為逆轉神經(jīng)損傷提供新方向。

在多發(fā)性硬化癥（MS）實(shí)驗模型中，例如實(shí)驗性過(guò)敏性腦脊髓炎 (EAE) 模型，腦室內輸注MSCs已被證實(shí)可顯著(zhù)增加存活軸突的數量，與對照動(dòng)物相比。NSCs和MSCs均已在EAE模型中被研究作為MS的潛在治療方法。

干細胞治療多發(fā)性硬化癥的臨床研究進(jìn)展

間充質(zhì)干細胞治療多發(fā)性硬化癥的隨機對照試驗與療效趨勢：2014年，Llufriu團隊開(kāi)展的隨機雙盲II期研究評估了間充質(zhì)干細胞（MSCs）治療復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（MS）的潛力。9例患者中，MSCs組（n=5）在6個(gè)月及研究終點(diǎn)時(shí)釓增強MRI病灶數量呈下降趨勢，提示潛在抗炎活性，但未達統計學(xué)顯著(zhù)性。安全性良好，無(wú)嚴重不良事件，且Th1細胞頻率未顯著(zhù)變化，提示MSCs可能通過(guò)非直接免疫抑制途徑發(fā)揮作用。

多種間充質(zhì)干細胞制劑的安全性驗證與初步療效信號：2014年，Lublin等使用胎盤(pán)來(lái)源PDA-001治療MS患者，未觀(guān)察到病灶?lèi)夯?；Connick等靜脈輸注自體骨髓MSCs在10例繼發(fā)進(jìn)展型MS中耐受性良好，并顯示視覺(jué)通路保護跡象。

2023年，一項涉及MSCs鞘內給藥的2期臨床試驗中，有18名非復發(fā)進(jìn)展型MS患者參與，未記錄到MS相關(guān)的死亡或不良事件。兩名患者在一次鞘內治療期間出現了腰腿疼痛癥狀，符合蛛網(wǎng)膜炎的診斷。

治療后28周，19%的接受治療的參與者的25英尺定時(shí)步行速度相對于基線(xiàn)提高了預先設定的25%，并且在各項次要療效結果中也觀(guān)察到了一致的療效信號。治療后，腦脊液中的神經(jīng)保護因子增加，而炎癥指標降低，這與干細胞治療多發(fā)性硬化癥（MS）的擬議作用機制相一致。

這些臨床試驗代表著(zhù)評估干細胞療法在多發(fā)性硬化癥（MS）治療中的安全性和潛在療效的重要一步。然而，仍需進(jìn)一步研究才能充分了解這些療法的益處和長(cháng)期效果。這些發(fā)現凸顯了細胞療法治療多發(fā)性硬化癥（MS）的臨床益處總體趨勢。

03、干細胞治療肌萎縮側索硬化癥的應用

ALS的疾病特征與病理機制：肌萎縮側索硬化癥（ALS）是一種以運動(dòng)神經(jīng)元進(jìn)行性丟失為核心的神經(jīng)退行性疾病，90%為散發(fā)性，10%與遺傳相關(guān)?；颊咭蛏?、下運動(dòng)神經(jīng)元退化出現肌肉無(wú)力、痙攣、腱反射亢進(jìn)及束顫，逐漸喪失自主運動(dòng)能力，晚期因呼吸衰竭致死。病理表現為脊髓和大腦運動(dòng)神經(jīng)元選擇性死亡，但致病機制復雜，涉及膠質(zhì)細胞介導的毒性微環(huán)境及基因突變（如SOD1）等因素，目前尚無(wú)有效阻斷疾病進(jìn)展的治療手段。

干細胞療法治療肌萎縮側索硬化癥的核心目標與研究進(jìn)展：干細胞治療旨在替換死亡的運動(dòng)神經(jīng)元或增強其存活能力。實(shí)驗表明，人類(lèi)胚胎干細胞（ESC）分化的脊髓運動(dòng)神經(jīng)元在攜帶SOD1突變的膠質(zhì)細胞環(huán)境中易受毒性損傷，提示非神經(jīng)元細胞（如星形膠質(zhì)細胞）通過(guò)釋放炎癥因子或代謝異常加劇神經(jīng)元死亡。動(dòng)物模型中，移植神經(jīng)干細胞（NSC）衍生的運動(dòng)神經(jīng)元至ALS大鼠脊髓，可短暫保護局部α運動(dòng)神經(jīng)元并改善功能，但對遠端神經(jīng)元無(wú)顯著(zhù)效果，突顯微環(huán)境調控的重要性。

國外干細胞治療肌萎縮側索硬化癥的臨床研究

2025年4月17日，美國華盛頓州Brainstorm Cell Therapeutics公司對外宣布正在努力獲得所需的監管批準，以便在美國啟動(dòng)3b期臨床試驗，測試其間充質(zhì)干細胞療法NurOwn（debamestrocel）對病情輕度的肌萎縮側索硬化癥(ALS) 患者的作用。

早期的一項3期研究（NCT03280056）在患有快速進(jìn)展型ALS的成年人中測試了該療法與安慰劑的療效。但該試驗未能達到其主要目標，即證明NurOwn能夠減緩ALS進(jìn)展（根據ALS功能評定量表修訂版（ALFRS-R）進(jìn)行評估）。

國內干細胞治療肌萎縮側索硬化癥的臨床研究進(jìn)展

2025年02月19日，上海賽爾欣生物醫療科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“賽爾欣生物”）迎來(lái)了重大喜訊：其自主研發(fā)的NP001（Treg）項目正式獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）關(guān)于新藥臨床試驗申請（IND）的受理（Application Type/Number: IND 031401.0）。

NP001項目意義非凡，不僅是全球首款采用鞘內注射的Treg細胞產(chǎn)品，更是全球首個(gè)針對肌萎縮側索硬化癥（漸凍癥，ALS）完成中、美IND申報的細胞治療產(chǎn)品。目前Treg細胞治療全球范圍內還沒(méi)有上市產(chǎn)品，這標志著(zhù)中國細胞療法已邁入國際研發(fā)前列。

2025年1月，上海東方醫院開(kāi)展iPSC來(lái)源運動(dòng)神經(jīng)元前體細胞治療ALS的I期試驗，探索多劑量移植的安全性與神經(jīng)功能保護效果。

這些發(fā)現共同凸顯了細胞療法在A(yíng)LS治療中的潛力，并鼓勵該領(lǐng)域的持續研究。未來(lái)仍需更多研究來(lái)理解其潛在機制并優(yōu)化治療方法。

04、干細胞治療帕金森病的應用

帕金森?。≒D）的病理特征與治療困境：帕金森病 (PD) 是一種主要影響錐體外系運動(dòng)系統的退行性疾病。其特征包括震顫、僵硬和運動(dòng)遲緩（動(dòng)作遲緩）。PD還會(huì )導致一系列非運動(dòng)癥狀，包括自主神經(jīng)功能障礙、認知障礙和精神問(wèn)題。

PD的神經(jīng)病理學(xué)變化包括腦干和其他受影響細胞核中多巴胺能神經(jīng)元的丟失，以及突觸核蛋白在某些細胞的細胞質(zhì)內積聚，形成包涵體，即路易體（圖3）。

A）正常黑質(zhì)，多巴胺能神經(jīng)元密度正常（箭頭）。放大400倍。B）黑質(zhì)組織切片的α-突觸核蛋白免疫染色顯示受影響神經(jīng)元中的路易氏體。請注意，與A相比，B中的黑質(zhì)神經(jīng)元數量減少。這些神經(jīng)元的丟失是帕金森病患者運動(dòng)癥狀的主要原因。

過(guò)去五十年來(lái)，多巴胺能療法被廣泛用于治療帕金森病。這些療法已顯示出顯著(zhù)的療效，尤其是在疾病早期。然而，由于多巴胺受體（包括紋狀體外的受體）刺激改變相關(guān)的副作用，其長(cháng)期應用受到限制。因此，過(guò)去三十年來(lái)，人們進(jìn)行了大量的研究，探索細胞移植技術(shù)作為緩解多巴胺能細胞缺失所致癥狀的潛在治療方法。

胎兒細胞移植的探索與局限性：早期研究證實(shí)，將人類(lèi)胎兒中腦多巴胺能神經(jīng)元移植至患者紋狀體可長(cháng)期改善運動(dòng)功能并減少藥物依賴(lài)，為細胞療法奠定概念驗證基礎。然而，胎兒組織來(lái)源受限、倫理爭議及異質(zhì)性等問(wèn)題阻礙其廣泛應用，促使科研轉向更可控的細胞來(lái)源，如多能干細胞（胚胎干細胞或誘導多能干細胞）定向分化的中腦多巴胺能祖細胞。

干細胞療法的突破與前景：通過(guò)優(yōu)化分化技術(shù)，多能干細胞可高效生成功能成熟的多巴胺能神經(jīng)元，其純度與穩定性顯著(zhù)優(yōu)于傳統胎兒細胞。結合，臨床前研究表明，干細胞療法已展現出替代或超越傳統治療的潛力，為帕金森病提供從癥狀控制轉向神經(jīng)再生的革命性策略。

干細胞治療帕金森病的研究進(jìn)展

國際研究進(jìn)展與關(guān)鍵突破：國際干細胞治療帕金森病的研究已進(jìn)入臨床驗證階段，多項試驗證實(shí)了其安全性與潛在療效。

日本京都大學(xué)團隊利用誘導多能干細胞（iPSC）分化的多巴胺能前體細胞進(jìn)行移植治療，7名患者在24個(gè)月隨訪(fǎng)中未出現嚴重副作用，且運動(dòng)功能評分（MDS-UPDRS）顯著(zhù)改善，氟-18-DOPA顯像顯示多巴胺合成能力提升44.7%。

美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心則采用胚胎干細胞（hES）衍生的多巴胺能神經(jīng)元（Bemdaneprocel）治療帕金森病，在12例晚期患者中觀(guān)察到殼核多巴胺攝取增加，高劑量組運動(dòng)癥狀評分平均改善23分，且未引發(fā)移植物相關(guān)運動(dòng)障礙，III期試驗已獲FDA批準啟動(dòng)。

此外，美國B(niǎo)lueRock Therapeutics的即用型細胞產(chǎn)品展現了穩定療效，患者每日“正常狀態(tài)”時(shí)間延長(cháng)2.7小時(shí)，為大規模應用奠定基礎。

國內創(chuàng )新與臨床轉化進(jìn)展：我國在干細胞治療帕金森病領(lǐng)域實(shí)現多項自主突破。

上海瑞金醫院完成首例自體iPSC來(lái)源多巴胺能神經(jīng)前體細胞移植手術(shù)，患者沈女士術(shù)后運動(dòng)功能顯著(zhù)恢復，UX-DA001注射液成為全球首款中美雙獲批的iPSC細胞藥物。

上海市東方醫院聯(lián)合士澤生物開(kāi)展的自體iPSC療法臨床試驗顯示，受試者12個(gè)月后運動(dòng)評分降低超20分，功能逆轉效果顯著(zhù)。

此外，北京協(xié)和醫院創(chuàng )新開(kāi)發(fā)經(jīng)鼻無(wú)創(chuàng )移植技術(shù)治療帕金森病，利用嗅覺(jué)神經(jīng)通路繞過(guò)血腦屏障，簡(jiǎn)化了細胞遞送流程。盡管面臨標準化生產(chǎn)與長(cháng)期安全性驗證等挑戰，國內研究已從跟跑轉向并跑，為全球帕金森病治療提供了“中國方案”。

05、創(chuàng )傷性腦損傷的干細胞療法

干細胞療法的潛力與臨床前研究挑戰：干細胞療法為創(chuàng )傷性腦損傷（TBI）后的神經(jīng)再生與功能恢復提供了新希望，其機制包括移植細胞直接分化為神經(jīng)細胞、分泌神經(jīng)營(yíng)養因子及調節炎癥微環(huán)境。例如，靜脈注射間充質(zhì)干細胞（MSCs）可顯著(zhù)改善TBI大鼠的運動(dòng)與神經(jīng)功能。

然而，臨床前研究與臨床實(shí)踐間的差異需謹慎考量：動(dòng)物模型（如嚙齒類(lèi)受控皮質(zhì)撞擊或液壓沖擊）常模擬重度TBI，而人類(lèi)TBI嚴重程度分類(lèi)（如格拉斯哥昏迷量表）難以直接轉化至動(dòng)物，導致結果外推存在局限性，需平衡解讀實(shí)驗數據。

作用機制與內源性修復的協(xié)同效應：干細胞不僅通過(guò)替代損傷神經(jīng)元發(fā)揮作用，還能激活內源性修復。神經(jīng)干細胞（NSCs）可遷移至損傷部位分化為神經(jīng)元與膠質(zhì)細胞，但其再生能力受限于TBI后的炎癥環(huán)境。

研究顯示，移植的人類(lèi)NSCs可調控小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞向神經(jīng)保護性M2表型極化，抑制過(guò)度炎癥反應，同時(shí)減少軸突損傷標志物（如淀粉樣β蛋白前體）積累，并協(xié)同膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營(yíng)養因子促進(jìn)神經(jīng)突生長(cháng)。此外，干細胞分泌的細胞因子可提供營(yíng)養支持，維持損傷區微環(huán)境穩態(tài)。

干細胞治療創(chuàng )傷性腦損傷的臨床研究進(jìn)展

2017年，Cox等人開(kāi)展的一項針對TBI患者的I期臨床試驗結果已證明干細胞移植作為一種潛在治療方法的安全性和可行性。具體而言，Cox等人的研究表明，靜脈注射自體骨髓間充質(zhì)干細胞 (MSC) 不僅未出現嚴重不良事件，還發(fā)現保留重要腦區與炎癥細胞因子的下調相關(guān)。這些發(fā)現表明，MSC療法可能具有雙重益處，對TBI的結構和功能產(chǎn)生影響。

2013年，Wang等人在一項II期臨床試驗中探索了經(jīng)腰椎穿刺從臍帶移植MSC的潛在益處。結果顯著(zhù)，顯示干預六個(gè)月后 TBI 患者的運動(dòng)和感覺(jué)功能以及平衡能力有所改善。與此形成鮮明對比的是，未接受治療的對照組并未出現此類(lèi)改善，這進(jìn)一步鞏固了MSC移植在促進(jìn)TBI患者運動(dòng)和感覺(jué)恢復方面的潛在作用。

雖然這些初步發(fā)現令人鼓舞，但也凸顯了開(kāi)展更廣泛研究的必要性。更大規模的臨床試驗對于進(jìn)一步驗證這些初步結果并完善治療方案至關(guān)重要。此外，長(cháng)期隨訪(fǎng)對于評估觀(guān)察到的改善的持久效果并了解其對患者預后的更廣泛影響仍然至關(guān)重要。

06、干細胞療法與阿爾茨海默病

阿爾茨海默?。ˋD）的病理機制與治療瓶頸：阿爾茨海默癥 (AD) 是影響老年人最常見(jiàn)的癡呆癥。AD的神經(jīng)病理學(xué)特征包括淀粉樣β蛋白 (Aβ) 以斑塊形式積聚，以及神經(jīng)原纖維纏結中異常的tau蛋白（圖4）。

圖中顯示了淀粉樣蛋白和微管相關(guān)蛋白tau的異常積聚，如垂直和水平箭頭所示。這種積聚與神經(jīng)元和突觸的顯著(zhù)減少有關(guān)。放大400倍。

除了這些特征性病理特征外，神經(jīng)炎癥反應部分由激活的小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞驅動(dòng)，導致神經(jīng)元損傷。神經(jīng)血管單元的破壞，包括血腦屏障的破壞，長(cháng)期以來(lái)被認為是AD病理學(xué)的關(guān)鍵因素，會(huì )影響大腦中的營(yíng)養輸送和廢物清除。這些病理變化導致突觸和神經(jīng)元逐漸丟失，從而造成認知和行為障礙。

氧化應激進(jìn)一步加劇神經(jīng)元損傷與干細胞衰老，導致再生能力衰退?，F有FDA批準的藥物（如aducanumab、lecanemab）雖可減少Aβ沉積，但臨床療效微弱且伴隨腦水腫等風(fēng)險，亟需靶向疾病進(jìn)展的突破性療法。

由于這些原因，干細胞移植已成為一種減緩AD認知能力下降的潛在治療方法。有趣的是，在A(yíng)D動(dòng)物模型中的研究表明，基于干細胞的療法通過(guò)神經(jīng)保護對抗氧化應激和營(yíng)養支持等機制發(fā)揮作用，而不是直接替換神經(jīng)元。

干細胞治療阿爾茨海默病的臨床研究進(jìn)展

Kim等人（2021）基于動(dòng)物模型中移植間充質(zhì)干細胞（MSC）可降低淀粉樣蛋白水平并改善功能的初步研究，開(kāi)展I期臨床試驗探索MSC用于阿爾茨海默癥（AD）治療。

研究招募9名輕至中度AD患者，提前四周手術(shù)植入Ommaya儲液器以便干細胞注射，患者分為低劑量（1.0×10?個(gè)細胞/2mL）3人和高劑量（3.0×10?個(gè)細胞/2mL）6人兩組，連續注射三次、間隔4周。

安全性監測顯示，注射人臍帶血來(lái)源MSC（hUCB-MSC）后最常見(jiàn)不良反應為發(fā)熱（所有患者均出現），伴隨頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，36小時(shí)內消退；36個(gè)月延長(cháng)觀(guān)察期內，五名參與者無(wú)其他嚴重不良事件。研究認為，通過(guò)Ommaya儲液器腦室內注射hUCB-MSC可行、相對安全且耐受性良好。

Brody等人（2023）開(kāi)展以同種異體間充質(zhì)干細胞產(chǎn)品“Lomecel-B”為核心的I期臨床試驗，探究其對輕度AD患者的安全性及對臨床和生物標志物指標的影響。

該雙盲、隨機試驗招募輕度AD患者，參與者分別接受低劑量、高劑量Lomecel-B或安慰劑單次輸注，主要終點(diǎn)聚焦安全性且結果滿(mǎn)意。次要和探索性結果顯示，基于液體生物標志物、神經(jīng)影像數據和神經(jīng)認知評估，Lomecel-B治療組療效較安慰劑組顯著(zhù)改善。需注意的是，該研究為公司贊助，其結果需獨立驗證。

綜上所述，在阿爾茨海默癥 (AD) 患者中使用間充質(zhì)干細胞 (MSC) 和神經(jīng)干細胞 (NSC) 進(jìn)行的 I 期臨床試驗已證明這些細胞療法相對安全。正在進(jìn)行的研究旨在闡明這些機制并改進(jìn)AD的干細胞移植策略，從而為未來(lái)改善療效和開(kāi)發(fā)潛在的疾病改良方法帶來(lái)希望。

總結與展望

治療潛力與核心優(yōu)勢：干細胞療法為永久性神經(jīng)損傷疾?。ㄈ缰酗L(fēng)、帕金森病、ALS）提供了革命性治療方向，其核心優(yōu)勢在于多靶點(diǎn)干預：通過(guò)分泌神經(jīng)營(yíng)養因子修復損傷、替代丟失神經(jīng)元或膠質(zhì)細胞、重塑炎癥微環(huán)境并保護血腦屏障完整性。相較于傳統藥物僅能緩解癥狀，干細胞可激活內源性修復機制，實(shí)現神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )的再生與功能重建，為脊髓損傷、多發(fā)性硬化等復雜疾病帶來(lái)逆轉病程的可能。

臨床轉化挑戰與成本考量：盡管前景廣闊，干細胞治療仍面臨多重挑戰：移植細胞在病變區域的存活率與功能整合效率偏低，長(cháng)期安全性（如致瘤風(fēng)險）需更大樣本驗證；高昂的初始成本（如個(gè)性化iPSC制備）可能限制普及，但其持久療效或可降低長(cháng)期醫療支出。隨著(zhù)自動(dòng)化培養、基因編輯及通用型細胞技術(shù)的突破，未來(lái)治療成本有望大幅優(yōu)化，推動(dòng)從“天價(jià)療法”向普惠醫療轉化。

未解之謎與未來(lái)方向：核心科學(xué)問(wèn)題聚焦于細胞與宿主的交互機制：這些細胞如何整合到現有的神經(jīng)回路中？其長(cháng)期效應和潛在風(fēng)險是什么？我們如何進(jìn)一步增強其療效？解答這些問(wèn)題對于優(yōu)化療法至關(guān)重要，全球各地的實(shí)驗室正在進(jìn)行的研究正在積極尋求答案。

同時(shí)，聯(lián)合療法（如干細胞+生物支架+光遺傳調控）和新型遞送技術(shù)（經(jīng)鼻無(wú)創(chuàng )移植）的探索，將進(jìn)一步提升療效與安全性，最終實(shí)現從“實(shí)驗性干預”到“臨床標準化方案”的跨越。

主要參考資料：

[1]：Pappolla MA, Wu P, Fang X, et al. Stem Cell Interventions in Neurology: From Bench to Bedside. Journal of Alzheimer’s Disease. 2024;101(s1):S395-S416. doi:10.3233/JAD-230897

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