卵巢早衰 (POF) 影響了大約1%-3%的40歲以下女性。雌激素水平降低、閉經(jīng)、促性腺激素水平升高和成熟卵泡缺失是主要特征。

卵巢早衰的一些原因包括自身免疫性疾病、遺傳疾病和環(huán)境因素。在大多數情況下，POF的病因是特發(fā)性的。早年卵巢功能下降會(huì )對女性的健康造成過(guò)多的嚴重影響，并可能導致心理后果。

POF的臨床表現非常多樣，可能導致嚴重的健康問(wèn)題，包括不孕癥、骨質(zhì)疏松癥和心臟病。

通過(guò)使用外源性促性腺激素誘導排卵，許多技術(shù)已被用于治療POF。一些病例的結果令人鼓舞，但大多數接受此類(lèi)技術(shù)治療的患者并未產(chǎn)生積極影響。女性POF的治療應及早開(kāi)始，以防止在以后的生活中造成嚴重后果。女性治療POF的唯一可靠方法是捐卵以建立妊娠，但這種方法在發(fā)育中的胚胎中存在母體基因節制缺點(diǎn)的人不太接受。此外，由于宗教和文化差異，這種方法對于許多夫婦來(lái)說(shuō)并不是很容易接受。許多促排卵嘗試均以失敗告終，這是對患者造成嚴重心理后果的一個(gè)重要原因。

通過(guò)開(kāi)發(fā)新的治療技術(shù)來(lái)治療卵巢早衰，是廣大科研工作者一直在奮進(jìn)的目標。間充質(zhì)干細胞 (MSC) 已展現出治療各種疾病的巨大能力。它是一種獨特的、即將到來(lái)的干細胞的療法，并且由于干細胞可以再生并具有自我修復的潛力，因此在臨床實(shí)踐中越來(lái)越多地取得進(jìn)展；它們現在被用于治療卵巢功能衰竭和不孕癥。

本綜述包括有關(guān)POF的病因、其有效治療方法以及移植人臍帶間充質(zhì)干細胞 (hUCMSCs) 作為POF治療選擇的影響的信息。對干細胞療法進(jìn)行的大量研究證明，它是治療不育癥的有效方法。

導致卵巢早衰的病因

初級卵泡發(fā)育成次級卵泡，然后進(jìn)一步進(jìn)入竇狀卵泡是稱(chēng)為卵泡發(fā)生的正常過(guò)程。這個(gè)過(guò)程之后是排卵。如果這一自然過(guò)程受到任何干擾，就會(huì )導致卵巢早衰。占POF近75%的大多數病例是特發(fā)性的。表格1中包括其他原因的列表。

POF的成因	例子
遺傳的	特納綜合征、 FOXL2和FOXO3A突變、FSHR突變
自身免疫和卵巢功能	自身免疫性甲狀腺炎、艾迪生病、糖尿病、重癥肌無(wú)力和自身免疫性多腺體綜合征
放療和化療	環(huán)磷酰胺和氮芥
感染	腮腺炎睪丸炎
酵素	芳香化酶缺乏癥和 17α-羥化酶缺乏癥
環(huán)境毒素	吸煙和電離輻射

目前治療卵巢早衰的策略有哪些

治療卵巢早衰的第一步是通過(guò)雌激素和黃體酮的替代療法來(lái)緩解雌激素缺乏的癥狀和降低心血管疾病的風(fēng)險并維持骨密度。

必須針對甲狀腺功能減退癥、腎上腺缺陷和自身免疫性疾病適當設計患者的適當既往病史。家族史應包括有關(guān)POF、任何遺傳缺陷和所有階段的卵巢功能不全的信息。應在實(shí)驗室檢查中重復FSH測試來(lái)確認。不幸的是，平均FSH水平并不表示卵巢功能增強，因為這些女性的生育能力仍然受損。已經(jīng)進(jìn)行了許多治療POF的嘗試，但所有這些方法都沒(méi)有完全成功。干細胞移植是所有方法中最有效的治療方法。表中列出了各種治療策略的表2。

治療策略
激素替代療法 (HRT)	血清雌二醇、雌激素替代療法、黃體酮替代療法、雄激素替代療法、經(jīng)皮雌激素替代療法、哌嗪雌酮硫酸鹽、達普司通、炔諾酮、微粉化黃體酮和甲羥孕酮
褪黑激素療法
脫氫表雄酮療法
免疫調節	單克隆抗體、皮質(zhì)類(lèi)固醇等免疫抑制劑和胚胎外干細胞
干細胞療法	間充質(zhì)干細胞、卵巢干細胞、誘導多能干細胞

臍帶間充質(zhì)干細胞治療卵巢早衰不孕癥的臨床應用

近年來(lái)，隨著(zhù)全球醫學(xué)者對干細胞的研究的逐漸深入，以這一方式干預修復卵巢早衰的臨床科研也取得了豐富成果。一項干細胞治療年輕女性卵巢早衰的結果顯示：干細胞讓卵巢早衰女性恢復生育能力，且推遲了患者的更年期。

干細胞療法治療卵巢早衰

在適當的情況下，干細胞是獨特的多能細胞，具有分裂和轉化為任何細胞組織的能力。干細胞具有自我再生和自我修復的特性，這就是它們適用于這種治療的原因。它們可以分化成三個(gè)胚層，導致退化的卵巢恢復。最近對動(dòng)物模型的研究證明，干細胞療法是治療卵巢早衰的有效方法，因為它可以在其他方法中恢復卵巢的結構和功能。對于POF的治療，各種干細胞類(lèi)型包括以下。

胚胎外干細胞：來(lái)自羊水的干細胞是多能的，來(lái)源于胚胎外層。它們從間充質(zhì)干細胞中增殖更快。從羊膜腔液中移植干細胞可抑制卵泡的退化并維持其功能。

間充質(zhì)干細胞：許多研究人員已經(jīng)證明，間充質(zhì)干細胞 (MSCs) 移植是治療POF最有效的細胞方法。這些干細胞可以刺激許多機制，例如營(yíng)養、旁分泌和分化。這有助于恢復組織損傷。骨髓間充質(zhì)干細胞 (BM-MSC) 具有巨大的增殖和分化潛力。因此，它們被稱(chēng)為歷史上公認的MSC的“黃金標準”。最近的研究表明，間充質(zhì)干細胞也可以來(lái)自身體的各種來(lái)源，例如臍帶、骨髓、羊水、胎盤(pán)、皮膚和脂肪組織。臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細胞 (UC-MSC) 具有產(chǎn)前和產(chǎn)后干細胞特征的特殊組合。本研究主要關(guān)注這一主題。

人臍帶間充質(zhì)干細胞治療卵巢早衰

hUCMSC療法是治療卵巢早衰的新興方法。與其他來(lái)源的間充質(zhì)干細胞不同，它具有相對簡(jiǎn)單、無(wú)痛的提取方法；多能性；和無(wú)限的自我修復特性。臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細胞可以遷移到受損組織或炎癥區域，并發(fā)育成三個(gè)獨立的胚層，幫助組織愈合。這些細胞表現出三種顯著(zhù)的作用：組織修復、免疫反應調節和抗癌能力。通過(guò)流式細胞術(shù)分析發(fā)現，臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細胞表達基質(zhì)受體（CD44和CD105）和整合素標志物（CD29和CD51），但不表達造血標志物（CD34和CD45）。

人臍帶間充質(zhì)干細胞（hUCMSC）的重要性

人間充質(zhì)干細胞 (MSC) 的巨大治療潛力最近使其成為一種有前途的治療方法。由于沒(méi)有針對它們的免疫反應，與各種補充來(lái)源相比，hUCMSC的顯著(zhù)優(yōu)勢是廢棄臍帶的無(wú)痛收集過(guò)程和較少的倫理問(wèn)題。當與受傷的人類(lèi)子宮內膜基質(zhì)細胞 (ESC) 一起培養時(shí)，hUCMSC會(huì )顯著(zhù)降低細胞凋亡率并增加ESC增殖。還觀(guān)察到間充質(zhì)干細胞遷移到受損組織并通過(guò)修飾免疫系統和分泌生長(cháng)因子來(lái)恢復它們。由hUCMSCs通過(guò)旁分泌途徑產(chǎn)生的細胞因子不是直接發(fā)育成生殖細胞，而是在卵巢早衰 (POF) 大鼠模型中改善卵巢功能的主要原因。

干細胞可以來(lái)自各種來(lái)源，例如胚胎、胎兒和骨髓。胚胎干細胞 (ESC) 因其更新速度快而成為干細胞治療的理想候選者，但由于它們可能導致畸胎瘤，因此臨床應用受到很大限制。骨髓干細胞等成體干細胞已成功用于自體目的，但有時(shí)會(huì )因年齡和數量的變化而受到限制。與這些相比，UC-MSCs已被證明更好，因為它們具有與ESCs相似的基因譜，并且再生速度比BM-MSCs更快。

曾經(jīng)被認為是醫療廢物的臍帶現在被認為是一種有前途的MSC來(lái)源，因為它們具有非侵入性收集程序，而且不會(huì )受到倫理問(wèn)題的困擾。由于其免疫調節特性，UC-MSC也引起了廣泛關(guān)注。根據多項研究，臍帶產(chǎn)生的MSC比成年的MSC更原始、更具增殖性和免疫抑制性。UC-MSC具有分化成卵母細胞樣細胞 (OLC) 的先天能力，具有透明帶樣層，因此通過(guò)各種研究表明它是治療不孕癥的有效方法。

人臍帶間充質(zhì)干細胞治療卵巢早衰的臨床案例

2020年，中國科學(xué)院動(dòng)物研究所干細胞與生殖生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室在《Cell Prolif》雜志上發(fā)表了關(guān)于人臍帶間充質(zhì)干細胞治療卵巢早衰的臨床案例分析的文章。該臨床試驗表明，臍帶間充質(zhì)干細胞移植可改善卵泡生長(cháng)，尤其是在移植前閉經(jīng)時(shí)間較短的患者中。該療法有效地挽救了卵巢功能，沒(méi)有出現嚴重的不良事件。

背景：卵巢早衰（POI）是一種嚴重影響女性生育能力的難治性疾病。越來(lái)越多的證據表明間充質(zhì)干細胞 (MSC) 是再生醫學(xué)中有前途的資源。在這項研究中，我們用臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細胞 (UCMSCs) 治療了POI患者，然后通過(guò)隨訪(fǎng)調查了卵巢功能的恢復和臨床結果。

材料和方法：61名診斷為POI的患者參與了這項研究。按照GMP標準分離培養UCMSCs，然后在陰道超聲引導下原位注射移植至患者卵巢。我們監測了副作用、生命體征和臨床變化，并在隨訪(fǎng)期間收集了血液學(xué)和影像學(xué)參數。

結果：所有患者均表現出正常的臨床行為，沒(méi)有嚴重的副作用或與治療相關(guān)的并發(fā)癥。臍帶間充質(zhì)干細胞移植挽救了POI患者的卵巢功能，如卵泡發(fā)育增加和卵子收集改善所示。閉經(jīng)時(shí)間較短（<1年）的 POI患者在干細胞治療后似乎更容易獲得成熟卵泡，而卵巢狀況較好的患者（術(shù)前竇卵泡）更有可能通過(guò)UCMSC注射獲得更好的結果。POI患者UCMSC移植后臨床成功分娩4例，均發(fā)育正常。

臨床案例結論：臨床試驗結果表明，臍帶間充質(zhì)干細胞移植可能是卵巢早衰的治療方法。

結論

對面臨卵巢早衰引起的挑戰的患者的身心健康有顯著(zhù)影響?；加蠵OF的女性通常使用激素替代療法來(lái)減輕雌激素不足的癥狀，但它并不是特別成功。

因此，需要更好的治療選擇來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。通過(guò)各種研究類(lèi)型進(jìn)行了許多嘗試，以找到治療POF的最有效方法。與進(jìn)行的其他多項治療試驗相比，干細胞療法被視為治療POF的最有效方法。

來(lái)自廢棄臍帶的間充質(zhì)干細胞可用于治療POF和不孕癥，因為它們具有自我修復和再生的能力，以及增強卵巢功能的能力，增加卵泡數量，提高性激素水平，降低顆粒細胞凋亡率。這表明，與某些來(lái)源相比，源自臍帶的間充質(zhì)干細胞具有巨大的潛力。盡管UC-MSCs仍未完全融入臨床實(shí)踐，但最近研究的證據表明，它們可能被證明對治療多種疾病非常有效。

這篇評論文章強調了人臍帶間充質(zhì)干細胞在干細胞治療中的重要性，作為幾位研究人員的首選治療方法。

參考資料：

Garg K, Zilate S. Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Infertility Due to Premature Ovarian Failure. Cureus. 2022 Oct 20;14(10):e30529. doi: 10.7759/cureus.30529. PMID: 36415442; PMCID: PMC9674197.

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